吳玉芳 張春容

(1 重慶醫(yī)科大學(xué)第五臨床學(xué)院，重慶市 402160，電子郵箱：wyfang606@163.com；2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，重慶市 402160)

在我國，冠心病的患病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[1]，成為威脅居民健康的重大疾病之一。尋找冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，有利于開展冠心病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。既往研究認(rèn)為冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素有年齡、性別、吸煙、血脂、血壓、血糖等[2-3]。近年來，部分研究表明堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)與冠心病發(fā)病具有一定的關(guān)系，是冠心病發(fā)病的可疑危險(xiǎn)因素[4]。因此，本文探討ALP與冠心病及冠狀動(dòng)脈病變范圍的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年6月至2019年3月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并行冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography,CAG)檢查的294例患者的臨床資料。其中，男性171例，女性123例，年齡34～88(66.11±11.39)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：因典型心絞痛、心電圖ST-T動(dòng)態(tài)改變等臨床高度懷疑冠心病需完善CAG檢查；完善血脂、ALP檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急慢性肝膽疾病、代謝性疾病、骨骼疾病、應(yīng)激狀態(tài)(嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷)、腫瘤性疾病、其他類型心臟病(先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、心臟瓣膜病)、陳舊性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后者；臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果或CAG資料不全者。本研究已通過醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且入選者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集研究對(duì)象的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史，其中吸煙的定義參照1997年世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，即一生中連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上。

1.3 血生化指標(biāo)的檢測(cè) 所有研究對(duì)象均于入院后立即采集空腹靜脈血2 mL，使用日本日立7600-210全自動(dòng)生化分析儀，采用酶法檢測(cè)ALP、總膽固醇、三酰甘油、 LDL-C。

1.4 冠心病及其病變范圍的診斷 所有研究對(duì)象均行CAG檢查，由兩位取得心血管疾病介入診療醫(yī)師資質(zhì)的心血管內(nèi)科醫(yī)生采用目測(cè)法評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄程度，兩位醫(yī)生意見不一致時(shí)由第3名醫(yī)生做出分析。左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈其中一支及以上血管狹窄大于50%則診斷為冠心病(冠心病組)，并記錄具體病變范圍，否則定義為非冠心病(非冠心病組)。冠心病組根據(jù)CAG結(jié)果提示的冠狀動(dòng)脈病變范圍分為單支病變組、多支病變組兩個(gè)亞組，單支病變定義為左前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈中的一支血管狹窄≥50%，多支病變定義為兩支及以上血管狹窄≥50%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸方程分析相關(guān)指標(biāo)與冠心病的關(guān)系；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析ALP預(yù)測(cè)冠心病的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病組與非冠心病組的臨床資料比較 在294例臨床高度懷疑冠心病的患者中，共217例診斷為冠心病，其余77例為非冠心病(56例診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、21例診斷為心臟X綜合征)。冠心病組男性、吸煙、合并糖尿病的患者比例以及ALP、LDL-C水平均高于非冠心病組(均P<0.05)，而兩組年齡、合并高血壓的患者比例以及總膽固醇、三酰甘油水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 Logistic回歸分析 以冠心病為因變量，以2.1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，采用進(jìn)入法進(jìn)行二元Logistic回歸分析，變量賦值情況見表2。其中 以294例患者的ALP平均值(78.16 U/L)為分界，將ALP<78.16 U/L記為低ALP水平，ALP≥78.16 U/L記為高ALP水平；根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[5]，將LDL-C<2.6 mmol/L定義為LDL-C正常，LDL-C≥2.6 mmol/L為異常。結(jié)果顯示，在臨床高度懷疑為冠心病的患者中，ALP水平升高、合并糖尿病、吸煙、LDL-C水平異常是臨床高度懷疑冠心病患者診斷為冠心病的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值表

表3 臨床高度懷疑冠心病患者診斷為冠心病的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 ROC曲線分析 ALP預(yù)測(cè)冠心病的曲線下面積為0.659(P<0.001)，ALP取值為77.5 U/L時(shí)，預(yù)測(cè)冠心病的效能最高，其特異度為0.701，靈敏度為0.548，見圖1。

圖1 ALP預(yù)測(cè)冠心病的ROC曲線

2.4 ALP與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變范圍的關(guān)系 在217例冠心病患者中，單支病變組82例與多支病變組135例。多支病變組ALP、總膽固醇、LDL-C水平均高于單支病變組(均P<0.05)，但兩組患者的性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、三酰甘油水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

以冠心病病變范圍為因變量(單支病變=0，多支病變=1)，以表4中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。其中根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[5]，將總膽固醇<5.2 mmol/L定義為正常水平，總膽固醇≥5.2 mmol/L定義為水平升高(賦值：否=0，是=1)，其余變量賦值情況與表2一致。結(jié)果顯示，ALP、LDL-C水平是冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變范圍的影響因素(均P<0.05)，見表5。

表4 冠心病亞組臨床資料比較

表5 冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變范圍多因素Logistic回歸分析

3 討 論

關(guān)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，有脂肪浸潤學(xué)說、血栓形成與血小板聚集學(xué)說、內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說等，而最近有學(xué)者提出了血管鈣化學(xué)說[6]。此外，Panh等[7]、Sheen等[8]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)血管鈣化的發(fā)生早于脂質(zhì)沉積，并為脂質(zhì)沉積提供條件。

ALP是肝臟、腸道等產(chǎn)生的一種可以催化磷酸基團(tuán)反應(yīng)的酶，既往其主要用于肝膽疾病、代謝性疾病、骨骼疾病的診斷與鑒別診斷。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ALP水平升高可能促進(jìn)了血管鈣化，并與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)[9]。無機(jī)焦磷酸鹽是羥基磷灰石晶體生長的抑制劑，也是一種潛在的局部和循環(huán)血管鈣化抑制劑，ALP的催化活性使無機(jī)焦磷酸鹽失活，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的軟骨轉(zhuǎn)化和血管鈣化[10]。還有研究表明，高脂飲食后機(jī)體ALP水平升高，而ALP可能還同時(shí)參與脂質(zhì)吸收[11]；此外，血清ALP水平越高，血管內(nèi)皮功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)越高[12]。上述研究表明ALP可通過影響脂質(zhì)吸收、血管鈣化、血管內(nèi)皮功能紊亂等方式引起冠狀動(dòng)脈鈣化，從而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。此外，有條件敲除小鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，使用ALP抑制劑可以延長小鼠壽命[8]。而臨床研究亦表明，ALP還與冠心病患者預(yù)后有關(guān)，是預(yù)測(cè)冠心病患者預(yù)后的有效指標(biāo)[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，在臨床高度懷疑冠心病的患者中，冠心病組的ALP水平高于非冠心病組，且ALP水平升高是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，這與既往研究結(jié)果[4,16-17]相似。此外，ROC曲線分析顯示， ALP預(yù)測(cè)冠心病的曲線下面積為0.659(P<0.001)。這均提示，在臨床高度懷疑冠心病患者中，血清ALP水平可用于預(yù)測(cè)冠心病，其特異度較高，但靈敏度較低。為進(jìn)一步探索ALP與冠狀動(dòng)脈病變范圍的關(guān)系，對(duì)冠心病組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示冠心病患者中，多支病變組ALP水平高于單支病變組，血清ALP水平是冠狀動(dòng)脈病變范圍的影響因素(P<0.05)。這表明，ALP還可用于評(píng)估冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變累及范圍，ALP值越大，冠狀動(dòng)脈病變多支累及的可能性越大，這可能與ALP存在于人類心臟組織的小血管和微血管中有關(guān)[11]。

但本研究系回顧性研究，在進(jìn)行分組時(shí)將冠狀動(dòng)脈狹窄程度小于50%的研究對(duì)象歸為非冠心病組，討論冠心病組與非冠心病組之間的關(guān)系，對(duì)狹窄程度小于50%的這部分研究對(duì)象研究不足。同時(shí)，ALP預(yù)測(cè)冠心病的靈敏度較低，仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。此外，本研究?jī)H收集某一時(shí)刻患者的ALP值，缺乏長期動(dòng)態(tài)的觀察，未測(cè)定血清ALP的具體亞型，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上所述，在臨床高度懷疑冠心病患者中，ALP水平較高者患冠心病的可能性大，且ALP水平有助于評(píng)估冠心病患者的病變范圍。將來或可通過使用ALP抑制劑、激活無機(jī)焦磷酸鹽的代謝途徑來降低ALP水平、減少血管鈣化，從而降低冠心病的發(fā)病率。