闞少鑫，盧娜

（中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院江蘇省腫瘤發(fā)生與干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009）

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們?cè)诩?xì)胞轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期以及神經(jīng)分化過程中發(fā)揮著重要的作用[1]。CDK 按照功能可以分為2 種：一種控制細(xì)胞周期，一種調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄。CDK9 和其他CDK 不同的是，它只在轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)階段發(fā)揮作用，不參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。CDK9 與細(xì)胞周期蛋白（分別是T1、T2 和K）形成異源二聚體，即正性轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子b（positive transcription elongation factor b，P-TEFb）。P-TEFb 能夠磷酸化RNA 聚合酶Ⅱ（RNA polymerase II，Pol II）的碳末端結(jié)構(gòu)域上的2 位絲氨酸，激活Pol Ⅱ。

近來(lái)研究證實(shí)了CDK9 在許多病理過程中的重要性，如腫瘤、病毒復(fù)制、炎癥反應(yīng)及心血管疾病等。

CDK9 存在于所有的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，其能與對(duì)應(yīng)的細(xì)胞周期蛋白結(jié)合形成P-TEFb，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)。人類免疫缺陷病毒1（human immunodeficiency virus 1，HIV1）的轉(zhuǎn)錄主要由反式激活蛋白（transactivating protein，TAT）控制。TAT 直接與P-TEFb的亞基CycT1 結(jié)合，而P-TEFb 由CDK9 和CycT1組成。這些分子對(duì)Pol Ⅱ的碳端結(jié)構(gòu)域（carbonterminal domain，CTD）的磷酸化起著重要作用。

病理性心肌肥大是心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈血管生長(zhǎng)不平衡的結(jié)果。心肌細(xì)胞肥大可歸因于細(xì)胞內(nèi)整體RNA 含量升高所導(dǎo)致的蛋白質(zhì)合成增加，而負(fù)責(zé)編碼RNA 轉(zhuǎn)錄的Pol Ⅱ被認(rèn)為是心肌肥大的限制因素[3]。

越來(lái)越多的研究表明，CDK9 與血液腫瘤[4]、肝癌[5]、前列腺癌[6]、成神經(jīng)細(xì)胞瘤[7]等有關(guān)。因此，CDK9 被認(rèn)為是治療腫瘤的一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)。

本文綜述了CDK9 的功能及CDK9 抑制劑的研究進(jìn)展，旨在為CDK9 抑制劑類抗腫瘤藥物的研發(fā)提供參考。

1 CDK9 的生物學(xué)功能

CDK9 最初因其特征性的氨基酸基序（Pro-Ile-Thr-Ala-Leu-Arg-Glu）被命名為PITALRE，其功能首次在人類免疫缺陷病毒的研究中得到闡明[8]。CDK9 在細(xì)胞中包括CDK942與CDK955這2 種亞型。其中，在結(jié)構(gòu)上CDK955僅在N 端比CDK942多出117 個(gè)氨基酸，2 種亞型的磷酸化的方式可能相同，但是二者在細(xì)胞內(nèi)分布的位置、表達(dá)的模式、調(diào)節(jié)的方式，以及在組織中的表達(dá)都有差異[9]。據(jù)報(bào)道，CDK942主要在核質(zhì)中，而CDK955在核仁中。在未分化的單核細(xì)胞中，CDK942的表達(dá)水平高于CDK955，而在巨噬細(xì)胞分化時(shí)會(huì)誘導(dǎo)CDK955的表達(dá)[10]。在原始淋巴細(xì)胞中雖然CDK955與CDK942的基因編碼相同，但二者的啟動(dòng)子區(qū)域不同。所以2 種亞型的差異性表達(dá)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)以及細(xì)胞類型有關(guān)。二者在組織中分布也有差異，CDK942主要分布在睪丸和脾，而CDK955主要分布在肝組織、腦和肺[11]。

在細(xì)胞中這2 種亞型都可以與細(xì)胞周期蛋白（分別是T1、T2 和K）形成P-TEFb 復(fù)合物。但由于CDK9 的單體不夠穩(wěn)定，所以在與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合前，需要與伴侶蛋白（CDC37、HSP70 和HSP90）結(jié)合形成瞬時(shí)復(fù)合物。隨后，CDK9 從這個(gè)瞬時(shí)復(fù)合物釋放出來(lái)，再與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合。CDK9 與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合以后，CDK9T 環(huán)上的第186 位蘇氨酸殘基（T186）發(fā)生磷酸化，從而活化P-TEFb?；罨蟮腜-TEFb 可以磷酸化Pol Ⅱ CTD的2 位絲氨酸（Ser2），從而使得轉(zhuǎn)錄的延伸階段得以正常進(jìn)行（如圖1 所示）。

2 CDK9 在腫瘤中的作用機(jī)制

腫瘤被認(rèn)為是一種增殖性疾病，腫瘤細(xì)胞的生存主要依賴于抗凋亡蛋白。研究表明，通過抑制CDK9 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程，可以減少抗凋亡蛋白的表達(dá)，進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

2.1 急性髓系白血病

CDK9 作為轉(zhuǎn)錄過程中的重要角色，可以調(diào)控下游Mcl-1、Bcl-2、XIAP 和Myc 等短壽命凋亡蛋白。通過抑制CDK9 的活性，能夠降低這些抗凋亡蛋白的水平，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，尤其是在人類髓系白血病中，以急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）最為敏感。在由核型定義的AML的不同的亞型的數(shù)據(jù)庫(kù)中，研究人員可以直接比較某個(gè)基因在白血病細(xì)胞和正常細(xì)胞中的表達(dá)水平。研究者通過該數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，在AML 樣本中CDK9的mRNA 表達(dá)水平增加，且在AML 的不同亞型之間表達(dá)也有所差異[12]。

AML 占成人急性白血病的80%，患者的主要治療方法是聯(lián)合治療，并且在33% ～ 57%的AML病例中可見多藥耐藥[13]，所以需要新的分子靶向療法來(lái)更廣泛地改善AML 的治療效果和預(yù)后。在許多血液腫瘤和實(shí)體惡性腫瘤中Myc 是過表達(dá)的，它受到多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)，并且調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程（包括增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程、分化和細(xì)胞凋亡）中的轉(zhuǎn)錄因子。因此，Myc 的失調(diào)可能導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖，基因組不穩(wěn)定以及逃避免疫監(jiān)視[14]。盡管Myc 在白血病中具有重要作用，但是通過藥理學(xué)途徑直接靶向Myc 較為困難。但通過間接途徑干擾Myc，可以起到抗AML 的療效。

當(dāng)前的復(fù)雜工程突發(fā)事件的研究仍處于數(shù)據(jù)融合階段?，F(xiàn)有研究主要關(guān)注復(fù)雜工程突發(fā)事件的信息融合問題，缺少面向應(yīng)急決策需求響應(yīng)的深層次整合應(yīng)用。同時(shí)，多數(shù)還停留在解決某一局部決策的層面上，缺乏站在復(fù)雜工程突發(fā)事件全生命周期視角的系統(tǒng)性分析。在大數(shù)據(jù)環(huán)境下，建立一套以復(fù)雜工程突發(fā)事件信息需求為基，以知識(shí)融合為力，以應(yīng)急決策為標(biāo)的知識(shí)融合框架，進(jìn)而快速響應(yīng)突發(fā)事件。

CDK9 介 導(dǎo)Mcl-1 和Myc 的 轉(zhuǎn) 錄，而Mcl-1以及Myc 對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活至關(guān)重要，抑制CDK9 可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。其中CDK9通路對(duì)Mcl-1 和Myc 的調(diào)節(jié)跟AML 發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有研究表明，在R/R AML 的病例中，有一半都有Mcl-1 的表達(dá)升高，并且預(yù)后不良[15]。在小鼠模型中，Mcl-1 的高表達(dá)與AML 的發(fā)生有關(guān)，同時(shí)Mcl-1 對(duì)人AML 細(xì)胞的存活和增殖也起著關(guān)鍵作用[16]。研究者發(fā)現(xiàn)混合譜系白血?。╩ixed lineage leukemia，MLL）基因常與11-19 白血病蛋白（eleven-nineteen leukemia，ENL）基因、激活增強(qiáng)子結(jié)合蛋白4（activating enhancer binding protein 4，AF4）基因、AF9基因和AF10基因等伙伴基因形成MLL融合基因[17]。研究表明，ENL 不僅是Pol Ⅱ的延伸因子，也是延伸階段促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的同源核蛋白[18]，因此MLL-ENL 融合蛋白可以影響轉(zhuǎn)錄延伸過程。

圖 1 CDK9 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程示意圖Figure 1 Schematic diagram of CDK9-mediated transcription process

2.2 肝細(xì)胞癌

從全球的癌癥死亡率來(lái)看， 肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）排在第4 位。原發(fā)性肝癌類型中，最常見的是肝細(xì)胞癌，其主要的危險(xiǎn)因素是肝硬化，常由慢性病毒性肝炎、酒精濫用和非酒精性肝病引起。在晚期HCC 的患者中，盡管使用多激酶抑制劑進(jìn)行靶向治療，也只能將預(yù)期壽命從8 個(gè)月延長(zhǎng)到11 個(gè)月[19]。在HCC 發(fā)病的發(fā)病機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)Myc 癌蛋白是HCC 中的驅(qū)動(dòng)因素之一，Myc 的過表達(dá)可以誘導(dǎo)異常增殖。在小鼠肝癌模型中，抑制Myc 的表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)腫瘤的退化。Myc 在DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄延伸中起著重要作用，雖然具體機(jī)制尚不清楚。但是研究發(fā)現(xiàn)，肝癌中CDK9 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄延伸對(duì)維持Myc 的高表達(dá)有著密切聯(lián)系[5]。

2.3 前列腺癌

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性中最常見的癌癥，在疾病的初始階段具有雄激素依賴性，并響應(yīng)雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT），80% ～ 90%的患者出現(xiàn)明顯的臨床消退和緩解，但2 ～ 3 年后癌癥會(huì)再次復(fù)發(fā)，并發(fā)展成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），此階段ADT 療效較差。最終，癌細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)移到其他器官，如骨骼、肺、腦和肝臟。疾病進(jìn)入到晚期階段，患者的預(yù)后較差。雄激素受體（androgen receptor，AR）是PCa 存活和進(jìn)展的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在一般條件下，AR 被激活并在雄激素誘導(dǎo)后形成同源二聚體，AR 的同源二聚體會(huì)在靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件（anti-oxidant response element，ARE），從而介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。當(dāng)PCa 進(jìn)展為CRPC 后通過持續(xù)激活A(yù)R 才能在雄激素的去勢(shì)水平中存活。去勢(shì)抵抗機(jī)制可大致分為3 個(gè)途徑：雄激素依賴性、雄激素非依賴性和旁路。其中旁路途徑由抗凋亡蛋白如Bcl-2 和Mcl-1 的上調(diào)介導(dǎo)。CDK9 可以調(diào)控抗凋亡蛋白的表達(dá)，與許多轉(zhuǎn)錄因子相互作用并調(diào)節(jié)它們的活性，其中包括AR。在治療PCa 的過程中AR 是眾所周知的分子靶標(biāo)。CDK9 可以磷酸化AR結(jié)構(gòu)域上第81 位的絲氨酸（Ser81），激活下游通路。盡管CDK1 也可以磷酸化Ser81，但其在AR 轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)中的功能仍值得懷疑[20]。利用CDK9 介導(dǎo)的磷酸化作用調(diào)節(jié)AR 的催化特性。通過抑制CDK9 可以限制AR 的激活，并抑制疾病進(jìn)展至CRPC 期[21]。研究表明，在小鼠異種移植模型研究和Ⅰ期臨床試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)CDK9 抑制劑具有抗腫瘤活性[22]。

3 具有抗腫瘤活性的CDK9 小分子抑制劑

近年來(lái)，通過分子模型設(shè)計(jì)的CDK9 抑制劑在體外顯示出良好的抗腫瘤活性。CDK9 抑制劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)主要可以分為：黃酮類、吡唑并嘧啶類、嘌呤類和氨基噻唑類。

3.1 黃酮類

3.1.1 夫拉平度 天然黃酮類化合物夫拉平度（flavopiridol）是第1 個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CDK 抑制劑。該化合物的鹽酸鹽形式（alvocidib hydrochloride）目前處于Ⅱ期臨床研究。在2007 年，因治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）而獲得歐盟孤兒藥資格；2014 年，因治療AML 而在美國(guó)獲孤兒藥資格；2015 年，因相同的適應(yīng)證在歐盟獲孤兒藥資格。研究證明，夫拉平度可以通過抑制CDK9 的活性和減少Pol Ⅱ的磷酸化形式，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。與其他癌癥相比，AML 一直缺乏有效的治療藥物，并且藥物開發(fā)緩慢。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)以定時(shí)序貫療法與阿糖胞苷和米托蒽醌組合時(shí)，夫拉平度在AML 中表現(xiàn)出穩(wěn)定的療效。在405 例AML 患者中以定時(shí)序貫方案（夫拉平度與米托蒽醌合用，并持續(xù)輸注阿糖胞苷）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和難治性AML 的完全緩解率為36%，低風(fēng)險(xiǎn)的AML 中，完全緩解率為68%[23]。

另一項(xiàng)臨床研究顯示，夫拉平度能降低Mcl-1的表達(dá)。同時(shí)在對(duì)AML 患者使用夫拉平度結(jié)合阿糖胞苷或米托蒽醌的Ⅱ期隨機(jī)研究中，58%的AML患者獲得了完全應(yīng)答，但有8%的患者因不良反應(yīng)退出研究，13%患者死亡[24]。在CLL 的Ⅰ期研究中發(fā)現(xiàn)，42 例患者中，有19 例獲得部分應(yīng)答；中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為12 個(gè)月。12 例17p13 染色體缺失患者中有5 例獲得部分緩解，18 例11q22 染色體缺失患者中有13 例獲得部分緩解[25]。在臨床試驗(yàn)中發(fā)生了不良反應(yīng)，如血小板減少癥、栓塞、中性粒細(xì)胞減少癥等。

3.1.2 Voruciclib hydrochloride CDK9 抑制劑voruciclib hydrochloride 是一種小分子黃酮類衍生物，由Piramal Life Sciences 研發(fā)，目前處于Ⅰ期臨床研究階段。該化合物在結(jié)構(gòu)上類似于夫拉平度，但對(duì)CDK9 具有更好的選擇性，可以減少非預(yù)期的脫靶介導(dǎo)的副作用。彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是常見的非霍奇金淋巴瘤之一，通常對(duì)R-CHOP 方案（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔吡星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）有應(yīng)答[26]。然而，仍有約40%的患者繼續(xù)表現(xiàn)出對(duì)化療耐藥的DLBCL 或復(fù)發(fā)，并最終死于該疾病。Voruciclib hydrochloride 在 多 種DLBCL 模 型中可抑制Mcl-1 的表達(dá)，且與Bcl-2 特異性抑制劑venetoclax聯(lián)用可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡、抑制腫瘤生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同的抗腫瘤功效，包括高風(fēng)險(xiǎn)的激活B 細(xì)胞亞型（active B cell，ABC）[27]。

3.2 吡唑并嘧啶類

3.2.1 Dinaciclib Dinaciclib 是一種小分子CDK 抑制劑，其對(duì)CDK1、CDK2、CDK5 及CDK9 均有抑制活性[28]。Dinaciclib 由默沙東公司研發(fā)，目前處于Ⅲ期臨床研究，用于治療難治愈的CLL。2011年，F(xiàn)DA 授予dinaciclib 治療CLL 的孤兒藥資格。在骨髓瘤治療方面，dinaciclib 是單獨(dú)使用就可發(fā)揮療效的藥物之一，而同類其他許多藥物需聯(lián)用。與夫拉平度比，dinaciclib 具有更高的抗骨髓瘤活

性和治療指數(shù)，并被證明對(duì)CLL 具有良好的臨床療效[29]。一項(xiàng)由CLL 患者參加的臨床研究顯示，接受dinaciclib 治療的52 例患者其總體應(yīng)答率為54%；25 例17p13.1 染色體缺失的患者中，有19例獲得應(yīng)答；而21 例沒有這種異常的患者中有12例獲得應(yīng)答。難治性患者在接受dinaciclib 治療后并未出現(xiàn)常見的感染、疲勞和腹瀉。盡管17p13.1染色體缺失的患者比例高達(dá)45%，但應(yīng)答率仍有54%，并且中位無(wú)進(jìn)展生存期接近1 年。與夫拉平度相比，dinaciclib 可以長(zhǎng)期給藥，并對(duì)大多數(shù)難治性患者有效[30]。

3.2.2 BS194 BS194 對(duì)CDK2、CDK5 及CDK9 的抑制活性的IC50 值達(dá)納摩爾級(jí)別。藥動(dòng)學(xué)研究表明，本品可口服給藥，且能抑制CDK 底物的磷酸化和異種移植瘤的生長(zhǎng)，有望成為具有臨床療效的CDK抑制劑[31]。

3.3 嘌呤類

3.3.1 Seliciclib Seliciclib 是一種口服有效的CDK2、CDK7 和CDK9 抑制劑，該化合物由法國(guó)國(guó)家科學(xué)研 究 院、ManRos Therapeutics 與Cyclacel 共 同 研發(fā)，目前處于Ⅱ期臨床研究階段。Seliciclib 在鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC）的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中作為單一用藥顯示出臨床療效。在鼻咽癌的Ⅰ期臨床研究中，某些患者在治療后出現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞增殖和生存相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)。在Ⅰ期臨床研究中，有77 例不同實(shí)體瘤患者在多次治療方案失敗后接受seliciclib 治療。其中有10 名患者病情穩(wěn)定，至少持續(xù)4 個(gè)月。同時(shí)還有2 名晚期NSCLC 患者在4 種治療方案失敗后，病情保持穩(wěn)定，分別持續(xù)14 和18 個(gè)月[32]。

3.3.2 CR8 CR8 是seliciclib 的衍生物[33]，其在抑制CDK9、抑制Pol Ⅱ的磷酸化和誘導(dǎo)凋亡方面的活性均要強(qiáng)于seliciclib，但是CR8 的毒性和抗腫瘤活性還需要在動(dòng)物模型中進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3.4 氨基噻唑類

3.4.1 SNS-032 SNS-032 是一類具有氨基噻唑類結(jié)構(gòu)的化合物，可選擇性抑制CDK2、CDK7 和CDK9。研究顯示，其能在體外有效抑制CLL，其機(jī)制是抑制Pol Ⅱ的活性，進(jìn)而減少相應(yīng)RNA 的合成[34]。

3.4.2 THAL-SNS-032 THAL-SNS-032 是一種選擇性CDK9 降解劑，由SNS-032 與沙利度胺拼合形成。目前傳統(tǒng)的CDK 抑制劑是可逆的且需要連續(xù)地占據(jù)靶點(diǎn)，而由于ATP 結(jié)合口袋的同源性，開發(fā)高選擇性的CDK 抑制劑更具有挑戰(zhàn)性[35]。THAL-SNS-032以Cereblon 蛋白（CRBN）依賴性方式選擇性誘導(dǎo)CDK9 降解，實(shí)現(xiàn)不可逆性抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而發(fā)揮更有效的抗腫瘤作用。與傳統(tǒng)的CDK9 抑制劑相比，THAL-SNS-032 具有更穩(wěn)定和持久的藥效。

在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雖然THAL-SNS-032 與另2 種傳統(tǒng)CDK9 抑制劑NVP-2 和SNS-032 都可以迅速誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但洗脫去除藥物后，只有接受過THAL-SNS-032 處理的細(xì)胞仍處于增殖抑制狀態(tài)，這可能是CDK9 被降解的結(jié)果[36]。因此，THALSNS-032 比傳統(tǒng)的CDK9 抑制劑更具有治療優(yōu)勢(shì)。這種將底物降解的策略有助于開發(fā)出活性和選擇性良好的其他抑制劑（例如以組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶、組蛋白脫乙酰酶、脫氫酶和磷酸酶等為底物的抑制劑）。雖然降解具有更持久的藥理學(xué)作用，但是傳統(tǒng)抑制劑起效速度更具有優(yōu)勢(shì)，因此需要進(jìn)一步研究THAL-SNS-032 的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

CDK9 和細(xì)胞周期蛋白結(jié)合形成的復(fù)合物，對(duì)轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，一些研究已經(jīng)表明CDK9 在轉(zhuǎn)錄過程中起著重要調(diào)節(jié)作用。CDK9 對(duì)維持Mcl-1 等短壽命抗凋亡蛋白的表達(dá)起著重要作用，并且有一部分腫瘤細(xì)胞需要CDK9 才能存活。有研究證明，間接調(diào)節(jié)Mcl-1，可以使腫瘤對(duì)BclxL 的直接抑制劑敏感[37]。由于Mcl-1 對(duì)CDK9 功能的依賴，并且有報(bào)道證明CDK 抑制劑和Bcl-2 同源結(jié)構(gòu)域3（Bcl-2 homology domain 3，BH3）擬合物之間存在著協(xié)同作用[38]。這使得以CDK9 為靶點(diǎn)的藥物更具有研究?jī)r(jià)值。

目前為止，已經(jīng)有多個(gè)CDK 小分子抑制劑處于臨床研究階段，某些抑制劑通過與傳統(tǒng)化學(xué)療法聯(lián)用產(chǎn)生了較好的療效。但是CDK 家族成員眾多，它們之間的結(jié)構(gòu)相似性、在不同腫瘤之間的表達(dá)差異以及CDK9 與細(xì)胞周期蛋白所組成的復(fù)合物的具體功能等基礎(chǔ)研究尚未完全清楚，使得現(xiàn)有的CDK9 抑制劑存在選擇性差、脫靶等問題。因此，尋找具有高特異性的CDK9 抑制劑，并探索CDK9抑制劑與其他藥物聯(lián)用的可能性及相關(guān)策略，有望推動(dòng)CDK9 抑制劑在抗腫瘤治療方面的進(jìn)展。