陳謹(jǐn)，徐然，趙東，杜濤

（漢佛萊醫(yī)藥顧問有限公司，馬里蘭州 柏賽斯塔 20817）

在過去的30 年中，全球的經(jīng)濟(jì)、政治、自然環(huán)境都發(fā)生了巨大的變化，也對公共衛(wèi)生領(lǐng)域提出了前所未有的挑戰(zhàn)。1984 年當(dāng)美國國立過敏和傳染病研究所所長弗奇博士在世界地圖上標(biāo)示傳染性疾病的發(fā)生時，全球僅有艾滋?。ˋIDS）這一種新發(fā)傳染性疾病。直至2017 年，這張地圖已經(jīng)布滿大大小小的傳染性疾病的爆發(fā)點(diǎn)，其中包括中東呼吸綜合征（MERS）、高致病性禽流感（HPA2）、寨卡病毒?。╖VD）、埃博拉出血熱（Ebola hemorrhagic fever）、H7N9 禽流感、甲型H1N1 流感，以及嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）等等[1]。每一種疾病都來勢洶洶，人類又束手無策。另一方面，受全球氣候變暖影響，各類自然災(zāi)害給公共衛(wèi)生領(lǐng)域帶來諸多挑戰(zhàn)，生物、化學(xué)、放射性/核方面的恐怖襲擊威脅也成為公共衛(wèi)生考慮的重要議題。面對日益增加的各類公共衛(wèi)生威脅，美國政府非常重視對此類事件的防范和應(yīng)對。早在克林頓政府時期，美國就開始了立法程序，在法律和政策上為相關(guān)政府職能機(jī)構(gòu)提供法理和政策支持，同時也規(guī)范各職能部門在公共衛(wèi)生緊急事件中的角色和工作內(nèi)容，協(xié)同政府和社會各界的資源整合。

應(yīng)對公共衛(wèi)生威脅是一個集危機(jī)管理、緊急事件防范和應(yīng)對、資源整合、人員培訓(xùn)等諸多因素的系統(tǒng)工程，其中醫(yī)療應(yīng)對產(chǎn)品（medical countermeasure，MCM）的使用則處于這一工程的核心地位。美國FDA 是美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部（HHS）直屬機(jī)構(gòu)，在應(yīng)對公共衛(wèi)生緊急事件中，擔(dān)負(fù)著保障MCM 的安全性、有效性和可靠性的重要職能，保護(hù)美國公眾免受公共衛(wèi)生威脅。本文從MCM 的角度，簡介FDA 對公共衛(wèi)生緊急事件的防范和應(yīng)對措施，以期對我國相關(guān)產(chǎn)品的評審、監(jiān)管和使用有所借鑒。

MCM 是由FDA 監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品，包括生物制品、藥品和醫(yī)療器械，用于應(yīng)對恐怖襲擊引起的生物、化學(xué)、放射性/核威脅或自然發(fā)生的新發(fā)疾病引起的公共衛(wèi)生威脅，該類產(chǎn)品主要用于診斷、預(yù)防、保護(hù)或治療由上述威脅引起的疾病。

1 醫(yī)療應(yīng)對產(chǎn)品的相關(guān)立法

早在20 世紀(jì)90 年代，美國政府開始通過立法程序來發(fā)展和儲備應(yīng)對生物威脅的MCM。2001 年“9·11”恐怖襲擊之后，美國政府加快了應(yīng)對公共衛(wèi)生緊急事件的相關(guān)立法，這些立法的核心都與促進(jìn)MCM 的研發(fā)、評審、授權(quán)使用相關(guān)，以期可以防范、應(yīng)對公共衛(wèi)生緊急事件。表1 對這些相關(guān)法律進(jìn)行了簡單的梳理。

2 醫(yī)療應(yīng)對產(chǎn)品激勵政策

在上述一系列法律框架下，F(xiàn)DA 制定了相關(guān)的審評審批機(jī)制、內(nèi)部流程和技術(shù)指南，以促進(jìn)MCM 的研發(fā)，加快審批程序，以期相關(guān)產(chǎn)品在公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)下可以被迅速提供給公眾。FDA 支撐上述目標(biāo)的三大策略是：①給予MCM 以及相關(guān)技術(shù)最高程度的評審優(yōu)先權(quán)；②推動評審MCM 的監(jiān)管科學(xué)進(jìn)步；③為有效對公共衛(wèi)生需求作出反應(yīng)，進(jìn)一步完善技術(shù)指南并加強(qiáng)與開發(fā)者的溝通。

2.1 提升評審優(yōu)先權(quán)

FDA 在醫(yī)療產(chǎn)品的評審中有4 種快速評審程序，分別是快速通道、優(yōu)先評審、加速批準(zhǔn)和突破性療法。MCM 在評審過程中可以使用這些快速評審程序。另外，針對MCM，F(xiàn)DA 也有一些特別條款。其中，值得注意的是根據(jù)2016 年《21 世紀(jì)治愈法案》，F(xiàn)DA 建立了一個新的優(yōu)先評審機(jī)制。這個被稱為“重大威脅MCM 優(yōu)先評審”的政策，允許FDA 將優(yōu)先評審券授予符合要求的應(yīng)對重大威脅的MCM[2]。一旦FDA 作出優(yōu)先評審的認(rèn)定，F(xiàn)DA 將在6 個月內(nèi)完成產(chǎn)品的上市申請評估，而通常的標(biāo)準(zhǔn)評審時間為10 個月。此外，該產(chǎn)品的申請人可以將這一優(yōu)先評審券使用于另一個未獲得優(yōu)先評審的待審產(chǎn)品。此優(yōu)先評審券可以通過市場進(jìn)行轉(zhuǎn)讓，目前優(yōu)先評審券市場價值在1 億美元左右。FDA 期望評審優(yōu)先權(quán)的提升、評審時間的縮短以及優(yōu)先評審券的增值，可以鼓勵更多此類產(chǎn)品的開發(fā)。

2.2 監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展

MCM 在開發(fā)過程中常伴隨出現(xiàn)一些獨(dú)特、復(fù)雜的監(jiān)管科學(xué)挑戰(zhàn)。例如生物、化學(xué)、放射性/核威脅這一類高危威脅并不會自然發(fā)生，應(yīng)對此類威脅的醫(yī)療產(chǎn)品因為種種原因無法進(jìn)行人體實驗，無法直接證明其有效性。鑒于這種不同于傳統(tǒng)醫(yī)療產(chǎn)品的情況，F(xiàn)DA 近年來一直在執(zhí)行MCM 倡導(dǎo)計劃（MCM Initiative Program，MCMi），目的在于通過發(fā)展新的工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法來評估MCM 的安全性、有效性、質(zhì)量和性能，幫助將尖端科技轉(zhuǎn)化為安全有效的MCM。在此計劃的框架內(nèi)，F(xiàn)DA 建立了廣泛穩(wěn)固的內(nèi)部和外部合作，主要的研究領(lǐng)域如下：①識別、發(fā)展和鑒定MCM，開發(fā)新型的工具來評估安全性和有效性；②驗證下一代基因測序體外診斷試劑盒；③開發(fā)參照品；④評估產(chǎn)品性能、設(shè)計和應(yīng)急醫(yī)療設(shè)備（包括個人防護(hù)設(shè)備）的重復(fù)使用；⑤增強(qiáng)應(yīng)急防范和響應(yīng)能力；⑥提高M(jìn)CM 生產(chǎn)能力。

2.3 技術(shù)指南的更新和科學(xué)透明的交流溝通

FDA 十分重視技術(shù)指南的更新和溝通的公開透明，為MCM 在內(nèi)的醫(yī)療產(chǎn)品提供合適的法規(guī)意見和支持。2018 財年，F(xiàn)DA 推出或更新了42 個涉及MCM 的指南文件。這些文件中不僅有直接指導(dǎo)MCM 開發(fā)的指南，也有促進(jìn)MCM 開發(fā)和可用性的指南。FDA 也建立了正式會議機(jī)制，MCM 申請人可以通過這項機(jī)制與FDA 進(jìn)行直接交流，咨詢監(jiān)管機(jī)構(gòu)在產(chǎn)品開發(fā)中的意見。根據(jù)FDA 的報告，2018 年度FDA 在三大中心與MCM 申請人召開了超過100次的會議。在指南和會議之外，F(xiàn)DA 也通過其他渠道和產(chǎn)品申請人進(jìn)行溝通，如咨詢委員會會議、在線教程等。FDA 的積極行動都將鼓勵MCM 的開發(fā)。

在一系列產(chǎn)品激勵政策的行動下，F(xiàn)DA 成績斐然，僅在2018 財年，F(xiàn)DA 一共批準(zhǔn)了28 個用于MCM，其中9 個藥品/生物制品，19 個醫(yī)療器械(包括體外診斷試劑盒)。

以用于治療天花的藥品TPOXX 為例，世界衛(wèi)生組織（WHO）雖然在1980 年即宣布天花已經(jīng)絕跡，但是長久以來各國政府仍然擔(dān)心天花病毒被作為生物武器使用，而由于開發(fā)相關(guān)藥物的成本較高，潛在經(jīng)濟(jì)收益又非常有限，企業(yè)研發(fā)動力不足，美國政府通過一系列評審激勵鼓勵研究。2018 年SIGA Technologies Inc 的產(chǎn)品TPOXX 獲批上市。在整個評審過程中，該藥成功獲得了快速通道和優(yōu)先評審，整個新藥申請（NDA）的評審時間僅為7 個月左右，并且還獲得了重大威脅MCM 優(yōu)先評審券[3]。2018年11 月，SIGA 即以8 000 萬美元的價格將此評審券出售給禮來公司。此外，TPOXX還被授予孤兒藥認(rèn)證，因此在稅收和其他方面TPOXX 也可享受一些優(yōu)惠。

另外一個產(chǎn)品，針對埃博拉病毒的疫苗Ervebo在2019 年12 月獲批。該疫苗由美國默克公司研發(fā)，評審過程中不僅獲得了“熱帶病優(yōu)先評審券”，還獲得了突破性療法認(rèn)定。這些快速評審程序的使用，使得FDA 和默克在研發(fā)和評審過程緊密合作，整個評審時間不到6 個月[4]。

3 醫(yī)療應(yīng)對產(chǎn)品緊急授權(quán)使用

公共衛(wèi)生重大威脅出現(xiàn)時，F(xiàn)DA 也肩負(fù)著將MCM 快速推向公眾、發(fā)揮作用的職責(zé)。以下將從法律、法規(guī)和幾次重大疫情中FDA 緊急授權(quán)使用MCM 的案例這幾個方面進(jìn)行介紹。

3.1 法案解讀

3.1.1 《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第564 節(jié)

FD&C Act 第564 節(jié)由2004 年《生物盾牌計劃法案》修訂而成，并由2013 年《大流行和全方位災(zāi)害準(zhǔn)備再授權(quán)法案》、2016 年《21 世紀(jì)治愈法案》和2017 年《公共法115-92》進(jìn)一步修訂而成。

FD＆C Act 第564 節(jié)規(guī)定了EUA 的要求：①確認(rèn)存在緊急情況；②宣布進(jìn)入緊急狀態(tài)；③符合FDA 的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)[5]。確認(rèn)緊急狀態(tài)，實施EUA 必須基于如下幾種情況之一：①國土安全部部長分析認(rèn)定國內(nèi)出現(xiàn)國內(nèi)緊急狀態(tài)，或者出現(xiàn)緊急狀態(tài)的可能性很大，生物、化學(xué)、放射性/核襲擊風(fēng)險增加；②國防部（DoD）部長分析認(rèn)定出現(xiàn)軍事緊急狀態(tài)，或者出現(xiàn)緊急軍事狀態(tài)的可能性很大，生物、化學(xué)、放射性/核襲擊的風(fēng)險增加；③衛(wèi)生部長分析認(rèn)定國內(nèi)將處于或正處于根據(jù)美國《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（Public Health Service Act， PHS Act）第247d 條所包含的那些影響國家安全的公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)，包括受到特定1 種或多種生物、化學(xué)、放射性/核襲擊的風(fēng)險增加，或出現(xiàn)這些物質(zhì)引起的特定疾病和狀況。

如果緊急狀態(tài)已經(jīng)確認(rèn)存在，基于FD＆C Act第564 節(jié)，美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部部長可以聲明EUA的使用[4]。FDA被要求公布每一項EUA的通告。在決定宣布緊急狀態(tài)時，美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長審查提交的EUA 信息，并可咨詢EUA 工作組的聯(lián)邦官員[6]。一個緊急聲明可以支持多個EUA[7]。

當(dāng)美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部部長宣布緊急狀態(tài)的EUA 使用聲明后，F(xiàn)DA 專員與國立衛(wèi)生研究院（NIH）和疾病控制和預(yù)防中心（CDC）商討（根據(jù)緊急情況而決定是否可行），并根據(jù)會議法規(guī)和其他標(biāo)準(zhǔn)簽發(fā)EUA（見圖1）。

圖 1 緊急使用授權(quán)的操作程序Figure 1 Operation procedures of EUA

3.1.2 《醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)指南》

美國醫(yī)療產(chǎn)品EUA 由美國國會于2004 年建立，作為《生物盾牌計劃法案》的一部分，通過對FD＆C Act 進(jìn)行修訂，增加第564 節(jié)，宣布當(dāng)面對與美國公眾或軍隊受到攻擊的風(fēng)險加重有關(guān)的緊急狀態(tài)時，F(xiàn)DA 局長可以授權(quán)使用未經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品或已獲批醫(yī)藥產(chǎn)品用于未經(jīng)批準(zhǔn)的用途。

FDA 于2007 年7 月公布《醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)指南》（Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities），建立了EUA 的操作程序[8]。在應(yīng)對2009 年甲型H1N1 流感之前，F(xiàn)DA 只發(fā)布過2 個醫(yī)藥產(chǎn)品EUA，其一是用于預(yù)防吸入性炭疽熱的藥品，其二是2008 年發(fā)布的用于郵寄模式的抗生素緊急使用套裝。2016 年頒布的《21世紀(jì)治愈法案》和2013 年P(guān)AHPRA 修訂了FD＆C Act 第564 節(jié)，進(jìn)一步完善了EUA。

在FDA 的內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)，由局長辦公室和首席科學(xué)家作為主導(dǎo)，協(xié)調(diào)反恐和新發(fā)威脅辦公室、生物制品評審和研究中心（CBER）、藥品評審和研究中心（CDER）以及設(shè)備儀器與放射健康中心（CDRH）共同應(yīng)對緊急狀態(tài)。FDA 局長在與NIH 和CDC 討論后，由FDA 最終發(fā)布EUA。

EUA 不要求醫(yī)藥產(chǎn)品位于特定的研發(fā)階段。已上市的藥品未經(jīng)批準(zhǔn)相關(guān)適應(yīng)證，未上市藥品處于臨床試驗階段或完成臨床試驗后的NDA 階段均可申請EUA。潛在的EUA 產(chǎn)品包括藥品、生物制品（如疫苗、血液制品和生物療法）和器械（如體外診斷試劑）。

FDA 會根據(jù)多種因素來建立申請的審查優(yōu)先級，其中包括：臨床疾病或狀況的嚴(yán)重性和發(fā)生率；產(chǎn)品的公共衛(wèi)生需求以及其他潛在MCM 的安全性和有效性；急需治療的緊急情況；有關(guān)產(chǎn)品在預(yù)防、治療或診斷疾病方面安全有效信息的可用性和充分性；具有能夠確保國家的安全的潛在作用。

EUA 的申請人首先應(yīng)該通過pre-EUA 的途徑與FDA 進(jìn)行所需數(shù)據(jù)和信息的溝通，并通過EUA遞交的形式提交其正式請求，包括參考FDA 先前已審查過的Pre-EUA 申請，并要求通過相同程序簽發(fā)EUA。在衛(wèi)生部根據(jù)FD&C Act 第564 條發(fā)布EUA聲明之前，申請者不應(yīng)提交正式的EUA 正式請求。如果FDA 以防備為目的確需簽發(fā)EUA，也需由衛(wèi)生部評估并授權(quán)。FDA 通常在整個EUA 流程中都與衛(wèi)生部和其他相關(guān)政府部門密切協(xié)調(diào)，包括需要發(fā)布EUA 聲明以及與聯(lián)邦政府組織間就EUA 進(jìn)行任何協(xié)商[5]。通常情況下，正式簽發(fā)EUA 的申請會從Pre-EUA 的FDA 反饋中受益。

EUA 的申請人應(yīng)通過EUA 遞交的形式提交其正式請求，包括參考FDA 先前已審查過Pre-EUA申請，并要求通過相同程序簽發(fā)EUA。通常，EUA提交中的數(shù)據(jù)和其他信息在此之前應(yīng)該已經(jīng)由FDA通過Pre-EUA 審閱，并受益于FDA 與申請者在Pre-EUA 過程中的溝通和反饋。

如果情況允許，且通過Pre-EUA 的互動可以提供足夠的信息供FDA 事先審核，則FDA 會迅速發(fā)布EUA。通常，F(xiàn)DA將視具體情況，并根據(jù)產(chǎn)品介紹、產(chǎn)品之前的申請狀態(tài)、緊急或潛在緊急狀態(tài)的性質(zhì)、申請EUA 的機(jī)構(gòu)和組織以及當(dāng)前的工作量來確定審查和下一步行動的時間表。

FDA 局長（或其指定人員）將簽署授權(quán)MCM的正式信函，其中包括授權(quán)產(chǎn)品及其用途的說明、該產(chǎn)品的任何禁忌證、授權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)、授權(quán)范圍、豁免某些要求（如果適用）以及授權(quán)使用的任何條件。授權(quán)的EUA 將由簽署的授權(quán)書和任何隨附的授權(quán)材料（例如醫(yī)療保健專業(yè)人員的情況說明書、接收者的情況說明書、使用說明等）組成[9]。

FDA 通常期望EUA 產(chǎn)品按照cGMP 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行合規(guī)生產(chǎn)、存儲和分發(fā)；但是，在考慮到具體情況和任何其他提議的方法后，可以根據(jù)具體情況在EUA 中授予限制或豁免[5]。

在緊急情況下，F(xiàn)DA 可以在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)放棄部分分發(fā)要求。例如，針對大規(guī)模緊急響應(yīng)的操作，為了盡快分發(fā)MCM 以保護(hù)公眾健康，可能會要求大量人員在集中位置或非傳統(tǒng)衛(wèi)生保健設(shè)置的位置（通常稱為“分配點(diǎn)”）接收醫(yī)療產(chǎn)品。在這種情況下，要求每個人在接受EUA 授權(quán)的產(chǎn)品之前與持執(zhí)照的執(zhí)業(yè)者進(jìn)行配合可能不切實際。

FDA 可能會基于觸發(fā)EUA 的生物、化學(xué)、放射性/核威脅緊急情況而豁免其適用的風(fēng)險評估和緩解策略（REMS）要求。如果確定豁免，則該豁免可適用于所有REMS 要素。

當(dāng)EUA 聲明被終止后，基于該聲明發(fā)布的所有EUA 將不再有效。EUA 聲明于以下日期中的較早者終止：美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部認(rèn)為促成該聲明的情況已經(jīng)終止或是產(chǎn)品的批準(zhǔn)狀態(tài)改變，使產(chǎn)品的授權(quán)使用不再是未獲批狀態(tài)。

3.1.3 《試驗用藥品擴(kuò)大使用指南》

1987 年，美國FDA 建立研究用藥品擴(kuò)大使用的監(jiān)管途徑，允許重癥或晚期患者在臨床試驗之外有機(jī)會獲得研究性藥品以治療疾病。2009 年8 月，美國FDA 進(jìn)一步對法規(guī)進(jìn)行了修訂，明確了研究用藥擴(kuò)大使用的規(guī)范流程。2016 年6 月，美國FDA頒布了相關(guān)指南文件：《以治療為目的的試驗用藥品同情使用相關(guān)問題解答指南》（Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use: Questions and Answers Guidance for Industry）、《單個患者拓展使用申請》（Individual Patient Expanded Access Applications）和《有關(guān)試驗用藥品收費(fèi)的相關(guān)問題指南》（Charging for Investigational Drugs under an IND: Questions and Answers），指南中對研究用藥品擴(kuò)大使用進(jìn)行了詳細(xì)的解釋和說明。2016年12月，美國正式通過了《21 世紀(jì)治愈法案》，修訂了FD＆C Act，新增第561A 條“研究性藥品的拓展使用要求”條款。

根據(jù)美國2009 年發(fā)布的 《試驗用藥品擴(kuò)大使用指南》，F(xiàn)DA 擴(kuò)大使用程序（也稱特許使用）是經(jīng)醫(yī)生提出申請，由FDA 授權(quán)批準(zhǔn)后，可以在某些特定的病人的治療中使用。且法規(guī)指出，如果在提交書面申請前，需對患者進(jìn)行緊急治療，F(xiàn)DA 允許在未提交書面申請的情況下擴(kuò)大藥物使用。FDA 審評員可通過電話允許緊急情況下使用藥物。

當(dāng)滿足以下所有條件時，醫(yī)生可能決定通過個例患者緊急研究用新藥（EIND）申請（見表2）來請求使用某款研究用產(chǎn)品：①患者患有嚴(yán)重的疾病或狀況，或者其疾病或狀況立即威脅生命；②沒有替代療法或產(chǎn)品來診斷、監(jiān)測或治療該疾病或狀況；③無法將患者納入臨床試驗；④潛在的患者利益大于治療的潛在風(fēng)險；⑤提供研究用醫(yī)療產(chǎn)品不會干擾可以用于支持醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)或銷售該治療適應(yīng)證的研究試驗。

表 2 緊急研究用新藥申請遞交時間表Table 2 Submission timeline of EIND

表3 詳細(xì)地對比了EUA 產(chǎn)品、EIND 產(chǎn)品和一般情況下IND 產(chǎn)品和已上市藥品的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10]。EUA 和EIND 都是在緊急情況下的授權(quán)或批準(zhǔn)，但兩者在適用情形和使用范圍上有明顯區(qū)分。其中EUA 是在實際的或潛在的緊急狀態(tài)下對未獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品的使用及已獲批準(zhǔn)產(chǎn)品的未獲批準(zhǔn)用途的授權(quán)，而EIND 主要的適用情形主要為有嚴(yán)重疾病或立即危及生命的單一病人。因此，在緊急狀態(tài)下，如疾病爆發(fā)時，EUA 和EIND 會在不同適用范圍下對疫情的爆發(fā)有所緩解。而在正常狀態(tài)下，單一病人同樣可以通過EIND 授權(quán)而獲益。對于處方藥安全報告的要求、知情同意的簽署與否以及機(jī)構(gòu)審查委員會的申請時限，EUA 會有更寬泛的條件，而EIND 則需要遵守基本的IND 法規(guī)要求[10]。

表 3 EUA 產(chǎn)品、EIND 產(chǎn)品、IND 產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)比較Table 3 Comparison of criteria between EUA, EIND and IND products and those on the market

3.2 案例分析

在2009—2010 年應(yīng)對甲型H1N1 流感期間，F(xiàn)DA 發(fā)布了23 個產(chǎn)品的EUA，其中包括3 個抗病毒藥品，1 個個人呼吸防護(hù)裝置（N95 防護(hù)口罩）和19 個病毒診斷試劑。其中，3 個抗病毒藥品包括1 個未獲批準(zhǔn)藥品帕拉米韋靜脈注射液和2 個已批準(zhǔn)藥品但未獲批準(zhǔn)用途的磷酸奧司他韋（達(dá)菲）和扎米那韋。

磷酸奧司他韋是一種作用于神經(jīng)氨酸酶的特異性抑制劑，抑制流感病毒在人體內(nèi)的傳播以起到治療流行性感冒的作用。達(dá)菲于1999 年3 月遞交NDA 并于同年10 月獲得上市許可，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為出現(xiàn)癥狀不超過2 d 的成人流感，此外還被批準(zhǔn)治療1 歲以上流感癥狀不超過2 d 的兒童流感患者，且可以用于預(yù)防成人和年齡在13 歲及以上的青少年流感。達(dá)菲于2001 年10 月在中國獲批準(zhǔn)上市。2009 年H1N1 流感爆發(fā)，F(xiàn)DA 在該年10 月給予達(dá)菲EUA，擴(kuò)大其適應(yīng)證范圍，將達(dá)菲用于1 周歲以下患病兒童直至2010 年6 月EUA 結(jié)束。同年，達(dá)菲進(jìn)入WHO，并作為抗流感必需藥物列入“基本藥物”名單中，推薦各國按照該國人口的1/4 進(jìn)行藥品儲備。在甲型H1N1 流感的EUA 結(jié)束后的第3年，即2012 年12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)擴(kuò)大達(dá)菲適應(yīng)證，允許其用于流感癥狀不超過2 d 的2 周以上兒童的治療。

帕拉米韋注射劑是由BioCryst Pharmaceuticals開發(fā)的用于治療流感的抗病毒產(chǎn)品。該產(chǎn)品也是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可單劑量靜脈或肌肉注射，用于治療急性或單純性流感；也可多劑量靜脈注射治療重癥流感。2009 年甲型H1N1 流感大流行期間，帕拉米韋仍在開發(fā)階段，尚未獲得FDA 上市許可。BioCryst 在2008—2009 年間完成了Ⅱ期臨床試驗，但結(jié)果顯示該藥對季節(jié)性流感效果不佳。與此同時，數(shù)項Ⅲ期臨床試驗正在甲型H1N1 流感大流行的東亞地區(qū)開展。2009 年4 月26 日，美國衛(wèi)生部因甲型H1N1 流感大流行，宣布進(jìn)入緊急狀態(tài)。2009 年10 月有報道顯示，8 位住院重癥病人接受了帕拉米韋注射治療，效果良好。2009 年10 月23 日，F(xiàn)DA授予帕拉米韋EUA。EUA 發(fā)布以前，臨床試驗以外的病患只能通過EIND 使用帕拉米韋，而這種使用方式取決于廠商的意愿以及各方受理這種申請的能力。病人獲取該治療方案的效率不高。EUA 的發(fā)布使得全美范圍內(nèi)因甲型H1N1 流感住院患者可以便捷地獲得此項治療。EUA 發(fā)布之后，帕拉米韋使用直線攀升，其使用量是EUA發(fā)布前的38 ～ 48倍[11]。進(jìn)入2010 年，疫情逐漸消退，2010 年6 月23 日，美國衛(wèi)生部宣布緊急狀態(tài)結(jié)束，帕拉米韋的EUA 也相應(yīng)過期，臨床試驗以外的患者不能再使用該藥。在2009 年10 月23 日至2010 年6 月23 日的8 個月中，1 274 名住院病人通過EUA 的方式接受了帕拉米韋靜脈注射治療，其中很多為危重病人，41%的病患需機(jī)械通氣[12]。雖然，在EUA 的使用中無法對帕拉米韋的安全性和有效性作充分評估，但其在甲型H1N1流感大流行期間提供了可能的治療手段，為挽救生命、保護(hù)公眾健康起到了積極作用。同時，這也是FDA 歷史上首次將EUA 授予一個未獲得上市批準(zhǔn)的研究用藥，對FDA 而言，在緊急狀況下的應(yīng)急行動也是一次有益操練，提升了監(jiān)管機(jī)構(gòu)在緊急狀態(tài)下的反應(yīng)速度。整個疫情期間，美國衛(wèi)生部采購了11 200 份供成年患者5 d 注射療程的藥品。

通過應(yīng)對2009 年的甲型H1N1 流感，F(xiàn)DA 在各個方面取得了寶貴的經(jīng)驗，包括通過藥品有效期延長計劃（SLEP）緩解藥品短缺的問題。SLEP 延長了符合條件的藥品和其他聯(lián)邦儲備物資的有效期，該計劃由美國DoD 與FDA 合作管理[13]。其次，擴(kuò)展已獲批藥品的適應(yīng)證以及使用未獲批的藥品用來治療新型疾病以避免其爆發(fā)。另外，F(xiàn)DA 和CDC在應(yīng)對甲型H1N1流感的緊急事件中實現(xiàn)信息公開，將所有發(fā)布的EUA 公開供公眾閱覽。

4 醫(yī)療應(yīng)對產(chǎn)品的安全性和有效性評估

在公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)時，及時推出MCM 對降低疫情中的患病率和死亡率至關(guān)重要。另一方面，很多MCM 可能是第一次使用，也可能僅適用于當(dāng)下緊急狀況，而產(chǎn)品本身又很可能處于開發(fā)早期階段，人們對其知之不多。同時，緊急狀態(tài)下受各種因素的限制，人們無法對所知不多的MCM 進(jìn)行詳盡評估。因此，MCM 的安全性和有效性評估不同于常規(guī)醫(yī)療產(chǎn)品。表4 對比了公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)和常規(guī)研發(fā)狀態(tài)時醫(yī)療產(chǎn)品評估的異同[14]。

表 4 公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)和常規(guī)研發(fā)狀態(tài)時醫(yī)療產(chǎn)品評估的比較Table 4 Comparison of medical product review under public health emergency and conventional R&D

一般而言，F(xiàn)DA 通常會對醫(yī)療產(chǎn)品是否可以上市進(jìn)行嚴(yán)格的科學(xué)評估，確保上市產(chǎn)品的安全性和有效性，整個藥品開發(fā)過程嚴(yán)謹(jǐn)、資料詳盡。緊急狀態(tài)下，研究者不可能從容地展開研究。更多的情況是研究者不得不在一個上市后的情境中去收集上市前的數(shù)據(jù)。以2009 年帕拉米韋的EUA 為例，F(xiàn)DA 安全性研究團(tuán)隊對EUA 期間采集的有關(guān)帕拉米韋的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳盡分析。由于EUA 期間的臨床應(yīng)用并不是傳統(tǒng)意義上的臨床試驗，其目的也不是采集臨床數(shù)據(jù)，供安全性評估。EUA 期間，匯報至FDA 不良事件報告系統(tǒng)（ARES)中的不良事件是唯一的安全性數(shù)據(jù)。而且，臨床和實驗室檢測資料也不完整。這些資料的不完整性，妨礙了FDA 判斷不良事件是否與藥物相關(guān)。FDA 研究人員的結(jié)論是EUA 期間的數(shù)據(jù)并不能滿足安全性評估的需求，更多的信息須由正常的臨床試驗采集[12]。2010 年6 月，帕拉米韋的EUA 過期，帕拉米韋繼續(xù)進(jìn)行常規(guī)臨床試驗。2013 年帕拉米韋提交上市申請，2014 年最終在FDA 獲得上市許可，彼時BioCryst 已于2012 年底前完成了2 項Ⅲ期臨床試驗。

顯然，緊急狀態(tài)下MCM 的安全性和有效性評估仍然面臨很多挑戰(zhàn)。隨著科技和法規(guī)科學(xué)的進(jìn)步，F(xiàn)DA 也在積極支持和嘗試各種創(chuàng)新，例如建立哨兵首創(chuàng)項目（The Sentinel Initiative）、國家健康技術(shù)評估系統(tǒng)（The National Evaluation System for Health Technology）和移動交互式設(shè)備實時申請平臺（The Real-Time Application for Portable Interactive Devices Platform）。這些基于電子健康數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)的基礎(chǔ)設(shè)施的建立，可能在未來為評估MCM 提供機(jī)會[14]。

5 醫(yī)療應(yīng)對產(chǎn)品供應(yīng)保障

兵馬未動，糧草先行。只有保障MCM 的充足供應(yīng)，才能有力抗擊公共衛(wèi)生威脅。另一方面，穩(wěn)定正常的醫(yī)療產(chǎn)品市場也不容懈怠。因此，我們有必要了解一下FDA 如何來保障醫(yī)療產(chǎn)品供應(yīng)。

供應(yīng)鏈監(jiān)控：FDA 對于藥品供應(yīng)鏈一直都進(jìn)行著積極監(jiān)控。2019 年10 月，F(xiàn)DA 的CDER 在美國國會的證詞對MCM 的供應(yīng)鏈作了詳細(xì)說明。FDA保有一個用于MCM 的藥品清單，用于應(yīng)對生物、化學(xué)、流感和放射性威脅。其中大部分藥品都有戰(zhàn)略儲備。為保證在緊急狀態(tài)下的充足供應(yīng)，F(xiàn)DA 會采取各種措施，例如對MCM 原料藥供應(yīng)商進(jìn)行上市后cGMP 檢查，確保這些廠商的生產(chǎn)資質(zhì)，及時發(fā)現(xiàn)并解決可能的問題。在公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)時，F(xiàn)DA 也會積極尋求工業(yè)界合作，確保醫(yī)療應(yīng)急品的生產(chǎn)和供應(yīng)。FDA 將密切監(jiān)控供應(yīng)鏈情況，主動聯(lián)系醫(yī)藥和器械生產(chǎn)廠，確保醫(yī)療產(chǎn)品供應(yīng)鏈的安全，防止供應(yīng)鏈的斷裂或產(chǎn)品短缺。FDA 也將和各國和國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持信息通暢，及早了解任何影響供應(yīng)鏈的新情況的出現(xiàn)。如果醫(yī)療產(chǎn)品出現(xiàn)潛在短缺或供應(yīng)斷裂跡象，F(xiàn)DA 將會采取所有可能的措施，迅速反應(yīng)，減少上述情況對病人以及醫(yī)護(hù)人員的影響。例如，F(xiàn)DA 會和生產(chǎn)商密切合作增加產(chǎn)量，或加快評審可替代的供應(yīng)商產(chǎn)品。

藥品有效期延長計劃：該措施使得美國政府機(jī)構(gòu)，如國防部、SNS 等機(jī)構(gòu)的儲備物資在穩(wěn)定性和質(zhì)量得以保證的前提下，延長藥品的保質(zhì)期。在允許延長藥品使用期限前，F(xiàn)DA 實驗室人員將檢測這些藥品質(zhì)量。在2018 財政年度，F(xiàn)DA 給予了大約2 100 個批次MCM 的保質(zhì)期延長。

戰(zhàn)略儲備：FDA 也和SNS 協(xié)同為公衛(wèi)緊急事件提供迅速充足的醫(yī)療物資供應(yīng)。儲備物資中未獲批的研究用藥或上市藥的未獲批適應(yīng)證的使用，需要FDA 的EUA。2009 年甲型H1N1 流感大流行期間，SNS 完成了史上最大規(guī)模的物資部署，在全美范圍內(nèi)分發(fā)了大約1 250 萬個療程的抗病毒藥品（另外還有30 萬個療程的抗病毒藥品用于美國以外地區(qū)），1 950 萬套個人防護(hù)設(shè)備，8 500 萬只N95 口罩，2 129 個療程的帕拉米韋針劑。SNS 中的儲備物資都預(yù)先包裝，一旦聯(lián)邦部署令下達(dá)，所需物資可以在12 h 以內(nèi)到達(dá)美國境內(nèi)任何地方[15]。

先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)：除了關(guān)注現(xiàn)有MCM 產(chǎn)能和儲備，F(xiàn)DA 也很關(guān)注新興、尖端生產(chǎn)技術(shù)在MCM 產(chǎn)能保障中的作用。FDA 認(rèn)識到以連續(xù)性生產(chǎn)為代表的先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)可以起到以下作用：①迅速提升疫苗和其他MCM 的產(chǎn)能；②縮短供應(yīng)鏈，提高制備能力的彈性；③加速產(chǎn)品開發(fā)；④迅速提高包括細(xì)胞和基因療法在內(nèi)的新興療法的供應(yīng)；⑤為應(yīng)對藥品短缺提供新的工具。我們以流感疫苗為例了解先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)勢。流感病毒毒株多、變異快，每年季節(jié)流行時都有數(shù)種毒株同時存在，而年年又不同。因此，流感疫苗需當(dāng)年選取其中的3 ～ 4 個毒株進(jìn)行設(shè)計制備。通常流感疫苗的制備需要數(shù)月時間，因此毒株的選取需要更早。先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)在流感疫苗的生產(chǎn)中有以下優(yōu)勢：①使疫苗的制備更加接近流感季節(jié)，設(shè)計更有針對性的疫苗；②如果出現(xiàn)沒有預(yù)測到的變化時，及時更換毒株；③在大流行中更快地生產(chǎn)；④疫苗短缺時可以容易地提高產(chǎn)能。此外，對于3D 打印這類尖端生產(chǎn)技術(shù)，F(xiàn)DA 也十分關(guān)注。這些先進(jìn)技術(shù)的使用都可能在短時間內(nèi)大幅提高生產(chǎn)商的制備能力，從而保障供應(yīng)。

6 FDA 對公共衛(wèi)生緊急事件的防范和反應(yīng)

嚴(yán)重公共衛(wèi)生事件，無論是傳染性疾病的爆發(fā)、自然災(zāi)害的發(fā)生還是其他高危威脅，其發(fā)生發(fā)展都是一個快速變化的過程。FDA 作為醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，同時也監(jiān)管著MCM，在應(yīng)對公共衛(wèi)生緊急事件中擔(dān)負(fù)重要責(zé)任。該機(jī)構(gòu)通過以下方式，在短時間內(nèi)作出快速有效反應(yīng)，并做好長遠(yuǎn)的防范和準(zhǔn)備。

6.1 制定緊急行動計劃

為有效應(yīng)對可能出現(xiàn)的緊急情況，F(xiàn)DA 自2014年起開始制定《FDA 緊急行動計劃》（FDA’s Emergency Operations Plan）[16]。該計劃書詳細(xì)地規(guī)定了緊急狀態(tài)下如何在FDA 內(nèi)部和其他部門間協(xié)調(diào)信息和資源。計劃書每年更新，力求行動計劃可以準(zhǔn)確并符合當(dāng)前需求，保證FDA 整個機(jī)構(gòu)在緊急狀態(tài)中可以高效運(yùn)作，有效應(yīng)對各種威脅。

6.2 法律保障下的快速反應(yīng)

醫(yī)療產(chǎn)品是受到高度監(jiān)管的產(chǎn)品，每一種產(chǎn)品的上市，必須經(jīng)由FDA 全面科學(xué)評估，確保其安全性和有效性。但是公共衛(wèi)生緊急事件出現(xiàn)時，現(xiàn)有的醫(yī)療產(chǎn)品一般不能滿足需要。而公眾又急需合適產(chǎn)品來應(yīng)對緊急情況。為緊急應(yīng)對公共健康威脅，公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)宣布、EUA 等法律手段，允許FDA 將可能的MCM，包括在研產(chǎn)品或未獲批準(zhǔn)用途的產(chǎn)品，快速推向公眾，為積極應(yīng)對緊急事件提供必要手段。以此次新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情為例，從美國發(fā)現(xiàn)第1 例患者起1 個月內(nèi)FDA與相關(guān)部門的應(yīng)對措施見表5。

表 5 FDA 及相關(guān)部門應(yīng)對新型冠狀病毒肺炎的措施Table 5 Countermeasures against COVID-19 taken by FDA and related government partners

6.3 積極尋求醫(yī)療產(chǎn)品工業(yè)界支持

在重大公共衛(wèi)生緊急事件中，美國政府會和工業(yè)界積極合作，確保MCM 的生產(chǎn)和供應(yīng)。FDA 將密切監(jiān)控供應(yīng)鏈情況，了解生產(chǎn)商產(chǎn)能或短期大量增產(chǎn)可能，確保正常醫(yī)療產(chǎn)品供應(yīng)，以及MCM 的供應(yīng)。另一方面，F(xiàn)DA 也和工業(yè)界建立合作伙伴關(guān)系，加快MCM 的開發(fā)，幫助加快用于診斷、治療和預(yù)防該疾病所需的醫(yī)療產(chǎn)品的問世，例如，在應(yīng)對COVID-19 中與賽諾菲、楊森的緊密合作。而此前在應(yīng)對埃博拉出血熱、SARS、MERS 等重大流行性疾病時，默克、葛蘭素史克、楊森、賽諾菲等大型藥企都曾積極參與。以公共衛(wèi)生緊急MCM 事業(yè)部（PHEMCE）為代表的美國政府部門十分了解與其他機(jī)構(gòu)的合作。PHEMCE 早在2010 年的總結(jié)中就提到，政府、科研機(jī)構(gòu)和藥企更好、更早、更持久的合作可以有效擴(kuò)大MCM 管線[17]。

6.4 鼓勵研發(fā)的法規(guī)政策

疫情當(dāng)中，F(xiàn)DA 采用EUA 的方式將MCM 快速推上“前線”。在疫情之外，F(xiàn)DA 更關(guān)注的是促進(jìn)安全有效的MCM 的問世。FDA 會同衛(wèi)生部下屬PHEMCE，于2010 年開啟了MCMi。這是FDA 內(nèi)跨審評中心的一個項目，目的在于加速開發(fā)和使用安全有效的MCM，建立公共衛(wèi)生和安全反應(yīng)團(tuán)隊，發(fā)展MCM 法規(guī)科學(xué)，制定MCM 法律、法規(guī)和政策框架以及開展人員培訓(xùn)[3]。2015 年西非埃博拉疫情期間，F(xiàn)DA 通過MCMi 支持了相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品的評審和法規(guī)科學(xué)的研究。2017 年該項目支持了H7N9禽流感的防范措施。

6.5 政府資金支持

PHEMCE 隸屬于美國衛(wèi)生部，是一個跨部委部門，監(jiān)管MCM 的科研、開發(fā)、采購、儲備，制定有效使用MCM 的計劃。PHEMCE 協(xié)調(diào)4 個部門[NIH、生物醫(yī)學(xué)高級研發(fā)部（Biomedical Advanced Research and Development Authority）、SNS 和FDA]內(nèi)MCM 工作。在2017—2021 年間，該部門的預(yù)算高達(dá)240 億美元，主要公關(guān)方向有大流行性感冒（43 億美元）、絲狀病毒感染（包括埃博拉病毒）（16 億美元）、天花病毒感染（12 億美元）、化學(xué)威脅（12 億美元）、放射和核威脅（18 億美元）、廣譜抗微生物劑（35 億美元）、肉毒桿菌（3.8 億美元）、炭疽（20 億美元），以及其他項目（如寨卡病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒等）（26 億美元）[18]。在這些公共資金的支持下，部分科研產(chǎn)品已成功轉(zhuǎn)化為MCM。自2007 年， FDA 批準(zhǔn)38 個產(chǎn)品用于應(yīng)對生物、化學(xué)、放射性/核威脅和大規(guī)模流行性感冒[18]。而帕拉米韋在2009 年甲型流感大流行過去以后至2014 年獲得FDA 批準(zhǔn)上市前獲得了美國政府超過5 億美元的資助。最近，COVID-19 疫情爆發(fā)以來，衛(wèi)生部下屬生物醫(yī)學(xué)高級研發(fā)部除了尋求和制藥企業(yè)開發(fā)疫苗的合作，也在積極尋找開發(fā)診斷試劑的合作者，成功的合作者將得到75 萬美元的政府資助。

6.6 長期備“戰(zhàn)”

2017 年至今，美國衛(wèi)生部一共宣布了48 次公共衛(wèi)生緊急事件，其中新發(fā)事件32 次，16 次延長緊急狀態(tài)[19]，每次緊急事件規(guī)模和原因不盡相同。這些大大小小的緊急事件操練了從地方到聯(lián)邦各級政府部門，使得各個部門可以協(xié)同工作，高效調(diào)動整合各種資源。以FDA 為例，為應(yīng)對這些緊急事件，F(xiàn)DA 自2012 年批準(zhǔn)了121 個MCM，而自2005 年頒布了超過60 個EUA。長期保持“戰(zhàn)時”狀態(tài)，充分鍛煉了應(yīng)急系統(tǒng)，積累了大量經(jīng)驗，人員得到鍛煉，戰(zhàn)備物資儲備充分。一旦大疫情來臨時，整個系統(tǒng)可以有序作出反應(yīng)。

7 結(jié)語

2020 年的新冠肺炎疫情對于我國和全世界都是一次重大挑戰(zhàn)?？v觀最近100 年的世界歷史，以流行性傳染病為主要內(nèi)容的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)越來越高發(fā)。雖然我們可以通過采取禁止食用野生動物的方式來減少動物源性疾病的發(fā)生，但我們不是生活在孤島上，更多來源的傳染性疾病依然威脅著人類，特別是對于我國沿海人口密集的大中型城市，一旦有流行性傳染病的出現(xiàn)，將會迅速波及很大的人群。在此次抗擊新冠肺炎疫情的過程中不僅存在著早期預(yù)警措施滯后，也存在著各種抗疫器材和物品如口罩、防護(hù)衣、酒精等產(chǎn)品供應(yīng)不及時的問題。我國有著人口眾多、人口居住集中和城際公共交通高效的特征，一旦出現(xiàn)呼吸道傳染病，很容易擴(kuò)展到更大的人群和其他城市。為此，建立高效的公共衛(wèi)生應(yīng)急措施和MCM 協(xié)調(diào)機(jī)制需要國家出面指導(dǎo)和參與儲備。

它山之石可以攻玉。美國FDA 是一個多功能的機(jī)構(gòu)，其管理著美國25%的市售產(chǎn)品。按照我國現(xiàn)行的行政體制，出現(xiàn)一個類似的強(qiáng)大行政機(jī)構(gòu)并不容易。但在出現(xiàn)重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)時，建立一個可以臨時協(xié)調(diào)各部門的機(jī)構(gòu)是非常必要且有效的。

盡管當(dāng)下全球都在經(jīng)歷疫情的考驗，美國疫情發(fā)展也非常迅速，但是FDA 在應(yīng)急條件下的MCM審評供應(yīng)體系依然很值得我們借鑒。當(dāng)今的世界是一個經(jīng)濟(jì)全球化、人口流動全球化的世界。在這個人類共同體當(dāng)中，沒有一個國家在重大公共衛(wèi)生威脅（特別是重大流行性傳染?。┲锌梢元?dú)善其身。各國間互相協(xié)作配合、學(xué)習(xí)、積極應(yīng)對，必將在這個沒有硝煙的戰(zhàn)場上取得勝利。

致謝：本文在撰寫及編校過程中，得到漢佛萊醫(yī)藥顧問有限公司賈清然女士的協(xié)助，特此感謝！