李智奎 孔俊博 趙王林 (云南省中醫(yī)醫(yī)院骨傷四病區(qū)，云南 昆明 650021)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是因雌激素缺乏所致骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)變化的一種骨性疾病，60歲以上女性發(fā)病率為30%～50%，嚴(yán)重威脅患者身心健康和生活質(zhì)量〔1〕。西醫(yī)多采用激素替代治療，長期治療有誘發(fā)肝功能損傷、婦科腫瘤或骨肉瘤等發(fā)生風(fēng)險〔2〕。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松屬中醫(yī)“骨瘺”、“骨痹”等范疇，病位在骨，基本病機(jī)為腎虛血瘀，治則當(dāng)補(bǔ)腎壯骨、活血化瘀〔3〕。補(bǔ)腎活血方為治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松經(jīng)驗方，聯(lián)合西醫(yī)治療效果值得肯定。研究表明，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者多伴有炎癥細(xì)胞浸潤、骨代謝指標(biāo)紊亂〔4,5〕。本文以炎性因子、骨代謝指標(biāo)為切入點，分析補(bǔ)腎活血方輔助治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松臨床療效及可能作用機(jī)制。

1 對象與方法

1.1研究對象 2017年6月至2018年7月云南省中醫(yī)醫(yī)院收治的118例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》〔6〕診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證型符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔7〕腎虛血瘀型，排除中途退出或失訪者。年齡50～66〔平均(55.91±5.32)〕歲；絕經(jīng)時間1～14〔平均(8.05±1.14)〕年。根據(jù)住院時間分為試驗組(2018年1～7月)61例、對照組(2017年7～12月)57例。兩組年齡、絕經(jīng)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組年齡、絕經(jīng)時間比較

1.2方法 對照組給予戊酸雌二醇(拜爾醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130009，規(guī)格1 mg)口服，1 mg/次，1次/d，連服3 w。于第17天加服黃體酮膠囊(浙江愛生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031099，規(guī)格100 mg)，100 mg/次，2次/d，連服5 d，停1 w。共治療3個月經(jīng)周期。試驗組聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎活血方：羊藿15 g，熟地黃、杜仲、肉蓯蓉、龜甲膠、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸各10 g，三七、水蛭各6 g，甘草5 g。水煎取汁300 ml，早晚各服1次。共3個月經(jīng)周期。

1.3觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔7〕，采用中醫(yī)證候積分減少率進(jìn)行療效判斷，分為臨床治愈(積分減少≥95%)、顯效(70%≤積分減少<95%)、有效(30%≤積分減少<70%)、無效(積分減少<30%)。中醫(yī)證候包括腰背四肢疼痛(0～4分)、腰膝酸軟(0～3分)、下肢無力(0～3分)、畏寒肢冷(0～3分)、下肢抽筋(0～3分)、夜尿增加(0～3分)。②炎性因子：包括白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。③骨代謝指標(biāo)：包括堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣蛋白(BGP)、N端骨鈣素(N-MID)、骨保護(hù)素(OPG)等。④不良反應(yīng)：包括口干、惡心、頭痛、乳房脹感、輕度肝功能異常等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低(P<0.01)，治療3個月后試驗組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組(P<0.01)，中醫(yī)證候有效率明顯高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分及療效比較〔n(%)〕

與同組治療前比較：1)P<0.01

2.2兩組炎性因子水平比較 兩組IL-6、CRP、TNF-α治療3個月后均較治療前明顯降低，兩組IL-10治療3個月后較治療前明顯升高(P<0.05，P<0.01)，治療3個月后試驗組血清IL-6、CRP、TNF-α明顯低于對照組，IL-10明顯高于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表3。

2.3兩組骨代謝指標(biāo)比較 兩組ALP、BGP、OPG治療3個月后均較治療前明顯升高，兩組N-MID治療3個月后較治療前明顯降低(P<0.05,P<0.01)，治療3個月后試驗組ALP、BGP、OPG明顯高于對照組，N-MID明顯低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表4。

2.4兩組不良反應(yīng)比較 試驗組口干、惡心、頭痛等不良反應(yīng)明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

組別nIL-6(pg/ml)治療前治療后IL-10(pg/ml)治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后TNF-α(pg/ml)治療前治療后試驗組6119.23±4.1210.32±1.232)51.45±7.1258.78±5.651)10.45±1.237.12±0.862)6.24±0.754.52±0.752)對照組5718.78±3.5614.12±1.542)52.82±7.2055.60±7.201)10.23±1.058.78±1.021)6.08±0.815.24±0.821)t值0.63314.8581.0382.6781.0419.5801.11410.863P值0.2840.0000.0800.0340.0800.0000.0790.000

與同組治療前比較:1)P<0.05,2)P<0.01，下表同

組別nALP(IU/L)治療前治療3個月BGP(ng/ml)治療前治療3個月N-MID(μg/L)治療前治療3個月OPG(pg/ml)治療前治療3個月試驗組6166.23±8.1283.45±10.122)13.36±2.0119.32±2.421)23.52±4.2114.32±2.242)2.08±0.524.41±0.562)對照組5767.84±8.3274.12±9.541)13.74±2.1116.45±2.361)22.64±4.3617.42±3.151)2.15±0.543.45±0.622)t值1.0645.1451.0026.5151.1156.1920.7178.837P值0.0800.0180.0800.0060.0790.0080.186 0.000

表5 兩組口干、惡心、頭痛等不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討 論

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)破壞、骨折風(fēng)險增加為主要特征的骨代謝性疾病，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松屬于一種原發(fā)性骨質(zhì)疏松，我國50歲以上女性患病率為32.1%，發(fā)病率約為同期男性的4倍〔8〕。臨床治療多采用雌孕激素替代療法，但有明確的劑量限制，長期治療不良反應(yīng)較多，且治療費用較大，患者接受治療依從行為較低〔9，10〕。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松屬于中醫(yī)“骨瘺”、“骨痹”等范疇，為典型的本虛標(biāo)實之證，腎虛為本，血瘀阻滯為標(biāo)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰“腎生骨髓……骨枯而髓虛……發(fā)為骨瘺”，腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨骼。女子屬陰，肝藏血，腎藏精，“精血同源、肝腎同源”，腎肝連體，盛衰互依。腎為先天之本，腎精充盈則養(yǎng)骨，精氣旺盛則健骨〔11〕。腎虛為發(fā)病之根本，脾虛為發(fā)病重要病機(jī)，血瘀屬其病理產(chǎn)物，也是加重脾腎虧虛的原因。治則當(dāng)補(bǔ)肝腎、益精血、壯筋骨〔12〕。補(bǔ)腎活血方由淫羊藿、熟地、杜仲等組成，淫羊藿性溫味辛、苦，其主要有效成分黃酮可補(bǔ)腎壯陽，激活成骨細(xì)胞活性〔13〕；熟地性溫味甘，為養(yǎng)血補(bǔ)虛之要藥，能補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓；杜仲性平味甘，能補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋壯骨。三者共為君藥，行滋腎養(yǎng)肝、強(qiáng)筋壯骨之效。肉蓯蓉、龜甲膠補(bǔ)腎陽、益精血；補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽、活血健骨；骨碎補(bǔ)可治腎虛、益骨骼。四者共為臣藥，以助君藥滋腎養(yǎng)肝。當(dāng)歸、三七、水蛭可活血止血、散瘀止痛，當(dāng)為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，當(dāng)為使藥。君臣佐使效命，可行補(bǔ)腎益精、活血壯骨、化瘀止痛之功能。趙進(jìn)東等〔14〕研究報道，復(fù)方補(bǔ)腎活血顆粒能改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者(30例)中醫(yī)癥狀，本文通過比較中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)等指標(biāo)，說明補(bǔ)腎活血方輔助治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是安全有效的。

骨質(zhì)疏松作為一種骨代謝性疾病，免疫炎性反應(yīng)是介導(dǎo)其發(fā)病的一個重要因素〔15〕。IL-6能促進(jìn)破骨細(xì)胞的分裂與增殖，加速成骨細(xì)胞的凋亡與骨質(zhì)疏松的發(fā)生；CRP、TNF-α可抑制成骨細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)骨吸收、減少骨形成〔16〕；IL-10屬于一種抑制炎性細(xì)胞因子，其水平降低可增加IL-6、CRP、TNF-α分泌與合成。藥理研究證實，淫羊藿主要成分淫羊藿苷能降低自然衰老模型大鼠腦組織IL-6、TNF-α的表達(dá)〔17〕；熟地、杜仲等可通過降低骨質(zhì)疏松模型大鼠血清IL-6、TNF-α表達(dá)的途徑，實現(xiàn)大鼠骨吸收的目的〔18〕。盧朝霞等〔19〕將淫羊藿、熟地、杜仲等組成的補(bǔ)腎健脾湯用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者(25例)中，也有類似的文獻(xiàn)報道。

骨代謝平衡反映骨吸收與骨形成的動態(tài)過程，成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞共同參與骨代謝平衡過程〔20〕。ALP、BGP、OPG、N-MID是反映骨吸收與骨形成的敏感標(biāo)志物，相關(guān)研究表明，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清ALP、BGP、OPG明顯低下，N-MID明顯升高，且升高、降低程度與骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度明顯相關(guān)〔21，22〕。補(bǔ)腎活血方在拮抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松炎癥反應(yīng)的同時，也能夠改善骨代謝平衡狀態(tài)〔23〕。

本研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎活血方應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松輔助治療，能夠改善中醫(yī)證候，提高臨床療效，降低不良反應(yīng)，可能與拮抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)等因素有關(guān)。