錢永兵 張灝旻 秦娟秀 鄧羽霄 申 川 韓龍志 陳小松 夏 強(qiáng)

各種病因?qū)е碌闹匦透窝资侵袊我浦仓委熤忻媾R的難治疾病之一，疾病早期以嚴(yán)重乏力、消化道癥狀、大量腹水、黃疸、凝血功能紊亂為主要臨床表現(xiàn)，多由病毒、藥物、乙醇、手術(shù)等原因引起[1]。隨著疾病的進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)多器官系統(tǒng)并發(fā)癥，如肝腎綜合征、肝肺綜合征、嚴(yán)重出血傾向、難以糾正的血電解質(zhì)紊亂及肝性腦病等，易引起患者免疫功能紊亂，極易并發(fā)感染并加重病情，臨床治療較為棘手，肝移植圍手術(shù)期的死亡風(fēng)險(xiǎn)較大[2]。肺部是肝移植術(shù)后常見感染部位，發(fā)生率為5%～38%，延長氣管插管時(shí)間的死亡率高達(dá)25.3%～73.3%[3]。對(duì)于重型肝炎患者，肝移植術(shù)前合并感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑同時(shí)快速明確病原體并給予合適的抗感染治療，將有助于患者平穩(wěn)渡過肝移植圍手術(shù)期感染的難關(guān)。

在重型肝炎患者肝移植術(shù)后，常規(guī)行無創(chuàng)性檢查如降鈣素原、1-3-β葡聚糖試驗(yàn)、C-反應(yīng)蛋白等炎性反應(yīng)指標(biāo)的檢測，而經(jīng)氣管吸痰培養(yǎng)或涂片等可能無法早期診斷。因此，本研究主要探討在重型肝炎患者肝移植術(shù)后早期經(jīng)氣管插管行支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗(BAL)液病原微生物檢查的診斷價(jià)值及術(shù)后早期行支氣管鏡檢查的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年9月至2018年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院接受成人肝移植的503例患者，納入其中19例術(shù)后早期(術(shù)后24 h內(nèi))行氣管鏡檢查的重型肝炎患者。本研究中重型肝炎患者的病因分布為：乙型肝炎15例，藥物性肝炎1例，自身免疫性肝炎1例，原發(fā)性膽汁性膽管炎1例，肝豆?fàn)詈俗冃?例。

1.2 術(shù)后抗生素預(yù)防及抗排斥方案

本研究中重型肝炎患者肝移植術(shù)后應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防方案，療程為5～7 d；若能明確病原體，則根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗生素。肝移植受者抗排斥治療方案為：術(shù)中及術(shù)后第4天應(yīng)用巴利昔單抗20 mg誘導(dǎo)，術(shù)后應(yīng)用他克莫司(術(shù)后第5天開始，目標(biāo)濃度8～10 ng/mL)+麥考酚鈉(每日720 mg)+甲強(qiáng)龍(術(shù)后第1天120 mg，第2天80 mg，第3天40 mg，第4天起15～20 mg維持)抗排斥治療；當(dāng)患者合并淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下、重度感染及腎功能損傷時(shí)，延遲使用他克莫司[4-5]。

1.3 經(jīng)氣管插管氣管鏡檢查流程

重型肝炎患者肝移植術(shù)前合并凝血功能異常、Ⅱ期以上肝性腦病，術(shù)中易出現(xiàn)失血多、輸血量大、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等情況，因此術(shù)后氣管插管通常早期(術(shù)后24 h內(nèi))無法拔除。經(jīng)術(shù)前CT和術(shù)后床邊胸片評(píng)估，對(duì)有肺不張、肺部陰影、滲出等表現(xiàn)的患者，術(shù)后24 h內(nèi)經(jīng)氣管插管行支氣管鏡下BAL，病變局限者灌洗病變段，病變彌漫者灌洗右肺中葉或左上葉舌段?；趯ふ也≡w的目的，同時(shí)要防止感染擴(kuò)散，本研究中應(yīng)用常溫滅菌的0.9%氯化鈉溶液60 mL，每次灌洗20 mL[6]。BAL液檢查包含一般細(xì)菌、真菌及抗酸桿菌涂片、培養(yǎng)以及結(jié)核桿菌DNA定量檢測，同時(shí)送檢氣管內(nèi)吸痰(ETA)標(biāo)本。

1.4 BAL的并發(fā)癥

目前認(rèn)為BAL是一種相對(duì)安全的檢查方法，在熟練操作和準(zhǔn)確評(píng)估的情況下較少發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。常見并發(fā)癥包括[6]：(1)支氣管痙攣或哮喘發(fā)作；(2)氣道黏膜損傷及出血；(3)心律失常，常與患者基礎(chǔ)心臟疾病相關(guān)；(4)BAL后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，多為吸收熱，需排除感染擴(kuò)散的可能；(5)BAL后肺野影像學(xué)檢查可見短暫的磨玻璃影，偶可發(fā)生肺不張；(6)術(shù)中氧飽和度一過性下降；(7)氣胸，較少見。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究共納入19例肝移植術(shù)后行支氣管鏡下BAL的患者，肝移植術(shù)后早期行氣管鏡檢查率為3.8%(19/503)。19例患者中男性16例，女性3例，年齡21～67歲，平均年齡(45.8±13.2)歲?；颊咭浦睬安∏榫^重，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分為13～40分，平均MELD評(píng)分為(20.3±7.1)分。血型分布為：A型6例、B型5例、O型6例、AB型2例。移植術(shù)中平均出血量為(1 200±1 195)mL，平均輸注紅細(xì)胞(6.2±6.6)單位，平均輸注血漿(563±601)mL?；颊咝g(shù)前病情危重，術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)室，通常無法即刻拔除氣管插管，平均機(jī)械通氣時(shí)間(2.3±1.8)d，平均監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間(6.4±7.6)d，平均總住院時(shí)間(28.7±28.5)d。有5例患者死于術(shù)后嚴(yán)重肺部感染。

2.2 床邊氣管鏡下檢查結(jié)果

本研究患者的氣管鏡下主要表現(xiàn)為：分泌物增多12例，黏膜充血水腫8例，黏膜白斑4例。

2.3 病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

7例患者通過氣管鏡下BAL及病原學(xué)培養(yǎng)獲得了明確的病原體，病原體分離率達(dá)36.8%，值得注意的是，其中4例BAL陽性ETA陰性，3例BAL和ETA均陽性。僅1例BAL陰性ETA陽性。病原菌譜為革蘭陰性菌5例，包括肺炎克雷白桿菌、蒙太利假單胞菌、陰溝腸桿菌、綠膿桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，且均為多重耐藥菌。真菌感染3例，其中2例為白色念珠菌，1例為煙曲霉。在4例BAL陽性而ETA陰性患者中，蒙太利假單胞菌、陰溝腸桿菌、白色念珠菌、煙曲霉感染各1例，明確病原體后調(diào)整了抗生素方案，其中2例預(yù)后良好，1例煙曲霉感染患者因神經(jīng)系統(tǒng)侵犯而死亡，另1例在術(shù)后第29天死于肺部感染合并上消化道大出血。另有3例死亡患者的培養(yǎng)結(jié)果分別為BAL呈肺炎克雷白桿菌和綠膿桿菌陽性，ETA呈肺炎克雷白桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和鮑曼不動(dòng)桿菌陽性，均死于嚴(yán)重肺部感染。

2.4 不同BAL和ETA病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果組的臨床結(jié)局

19例患者中，BAL和ETA均陰性11例、BAL陽性ETA陰性4例、BAL陰性ETA陽性1例、BAL和ETA均陽性3例。比較分析BAL和ETA均陰性組(n=11)與BAL和(或)ETA陽性組(n=8)，兩組的年齡、術(shù)前MELD評(píng)分、術(shù)中出血量和輸血量、機(jī)械通氣時(shí)間及總住院時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但BAL和(或)ETA陽性組的監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間顯著長于BAL和ETA均陰性組(P<0.05)，且前者的死亡率也顯著升高(P<0.05)，見表1。本研究中所有患者均未在操作中發(fā)生嚴(yán)重意外情況，且無操作相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生，亦無感染播散發(fā)生。

表1 不同BAL與ETA病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果組的臨床特征及預(yù)后比較

3 討論

細(xì)菌感染是慢性病毒性肝炎急性加重的主要誘因之一，是慢加急性肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其與嚴(yán)重全身炎性反應(yīng)、疾病惡化及高死亡率明確相關(guān)，早期不恰當(dāng)?shù)目股剡x擇導(dǎo)致90 d內(nèi)死亡率顯著升高[7]。本研究回顧性納入19例重型肝炎經(jīng)肝移植治療的患者作為研究對(duì)象，有8例術(shù)后發(fā)生肺部感染，其中5例死亡，死亡率高達(dá)62.5%。歐洲慢性肝衰竭研究協(xié)會(huì)前瞻性研究顯示，37%慢加急性肝衰竭患者入院初始診斷合并細(xì)菌感染，在隨后的4周隨訪過程中，又有46%患者發(fā)生細(xì)菌感染，2%患者發(fā)生真菌感染；相應(yīng)的，肝硬化失代償患者的細(xì)菌感染率分別為25%和18%[7]。南昌大學(xué)的一項(xiàng)研究提示慢性乙型重型肝炎患者的醫(yī)院感染發(fā)生率高達(dá)59.8%，腹腔感染發(fā)生率最高(53.2%)，其次為肺部感染(20.7%)；感染菌株分布為：革蘭陰性菌占53.5%，真菌占23.6%，革蘭陽性菌占22.9%[8]。器官移植術(shù)后是否發(fā)生嚴(yán)重感染主要取決于患者的流行病學(xué)暴露和免疫抑制狀態(tài)。重型肝炎患者接受肝移植手術(shù)后，術(shù)前潛在感染、手術(shù)打擊、大劑量激素及抗排斥藥物的應(yīng)用使得感染的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，其中肺部是肝移植術(shù)后主要的感染部位，發(fā)生率約為23%[9]，早期針對(duì)性應(yīng)用敏感抗生素將大大提高療效。

在19例重型肝炎肝移植受者中，術(shù)后轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)病房后24 h內(nèi)經(jīng)支氣管鏡行BAL，病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果顯示4例患者BAL陽性而ETA陰性，為盡早應(yīng)用敏感抗生素抗感染治療提供了依據(jù)，獲得了良好的預(yù)后。土耳其安卡拉大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)39例肝或腎移植受者行支氣管鏡下BAL，診斷陽性率為36%，主要病原體為結(jié)核分支桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷白桿菌、大腸桿菌、白色念珠菌及煙曲霉等，結(jié)果顯示氣管鏡下BAL檢查使結(jié)核桿菌和真菌的檢出率更高[10]。天津市第一中心醫(yī)院的一項(xiàng)研究報(bào)道，在對(duì)117例可疑肺部感染的肝或腎移植受者的氣管鏡檢查中發(fā)現(xiàn)，63例(53.8%)獲得了明確的病原學(xué)診斷，機(jī)會(huì)性感染是最常見的病因(占88.9%)，病原體包括肺孢子菌、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核桿菌等；25.9%患者為細(xì)菌性感染，主要為革蘭陰性菌[11]。本研究主要針對(duì)于肝移植術(shù)后早期肺部感染的高風(fēng)險(xiǎn)重型肝炎患者，故病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果主要為革蘭陰性耐藥菌及真菌，而機(jī)會(huì)性感染較少見?？傊?，早期行BAL液檢查，以達(dá)到早期診斷、早期治療的目的，可減少抗生素濫用，從而改善預(yù)后。

本研究中19例患者行支氣管鏡下BAL操作中均未出現(xiàn)嚴(yán)重意外情況，且無操作相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生，亦未出現(xiàn)肺部感染病灶播散。因此，對(duì)于肝移植術(shù)后可疑肺部感染的患者，早期支氣管鏡下BAL的安全性較好。本研究亦存在局限性，BAL液培養(yǎng)陽性者需與細(xì)菌或真菌定植相鑒別，需結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查，氣管鏡操作可能引起局部感染擴(kuò)散而加重感染。