丁敏芮 邵田娛 邵婧怡 徐斌彬 張懷波 金竹青△

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校精神病學(xué)系，酒精表觀遺傳學(xué)中心，美國(guó) 芝加哥 60612）

目前中風(fēng)病的治療關(guān)鍵在于急性期，急性期的治療與疾病預(yù)后及康復(fù)有著密切的關(guān)系，且中西醫(yī)結(jié)合在中風(fēng)病急性期的治療優(yōu)勢(shì)明顯［1］。中風(fēng)神昏多發(fā)生于中風(fēng)急性期，因此本研究通過(guò)搜集《中華醫(yī)典5.0》所含中風(fēng)神昏處方，運(yùn)用頻數(shù)、因子、聚類等數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法和關(guān)聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)藥物使用頻次、類別頻次、常用藥對(duì)、因子載荷及分類等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探尋先賢純中藥治療此癥的遣方用藥特點(diǎn)及治則治法，以冀為臨床用藥及中藥現(xiàn)代研究提供思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究方劑來(lái)源為《中華醫(yī)典5.0》數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞限定為2類。第1類為“神昏”“昏憒”“迷蒙”“神識(shí)昏蒙”“神志恍惚”“神識(shí)恍惚”“心神恍惚”“神思恍惚”“恍惚不安”，第2類為“中風(fēng)”“卒中”“偏枯”“風(fēng) 痱 ”“ 薄 厥 ”“ 大厥 ”“ 煎 厥 ”“喑 痱”“ 大 風(fēng) ”“ 仆倒 ”“ 擊仆”“仆擊”“身偏不用”“風(fēng)癔”，用AND關(guān)系詞連接。即主治中包含有上述2類中一個(gè)或多個(gè)檢索詞的所有方劑。共收集規(guī)范處方160首，涉及藥物304味，囊括文獻(xiàn)100篇。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：方劑主治中有上述檢索詞之一或數(shù)個(gè)；方藥完整；為《中藥學(xué)》［2］《中藥大辭典》［3］或《中華本草》［4］所收錄的中藥；同名異藥方。排除標(biāo)準(zhǔn)：異名同藥方劑；外用方；藥物性味歸經(jīng)不明確且總頻次小于5次。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 將依上述標(biāo)準(zhǔn)納入后的方劑，用Excel軟件錄入其方名及出處。以中國(guó)中醫(yī)藥出版社第9版《中藥學(xué)》教材、《中藥大辭典》（2006年版）和《中華本草》（1999年版）為基準(zhǔn)，參考相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙庖?jiàn)，將納入方劑對(duì)應(yīng)的中藥進(jìn)行藥名標(biāo)準(zhǔn)化。如官桂、桂心統(tǒng)一為肉桂，天蟲(chóng)、白僵蠶統(tǒng)一為僵蠶。并對(duì)方劑所含藥物進(jìn)行布爾變量賦值，此藥物出現(xiàn)即為“1”，沒(méi)有出現(xiàn)即為“0”。

1.4 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 本研究采取雙人雙機(jī)獨(dú)立處理的方法，所有數(shù)據(jù)均由專業(yè)人員統(tǒng)一錄入、分析、處理，建立“中風(fēng)神昏數(shù)據(jù)庫(kù)”。通過(guò)SPSS Statistics25及SPSS Modeler18.0軟件進(jìn)行頻數(shù)、因子、聚類等數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)挖掘，以獲取高頻藥物、強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥對(duì)、聚類分析樹(shù)狀圖、因子分析碎石圖等信息，用于配伍特色及治則治法探究。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)分析 見(jiàn)表1。本研究共收錄160首處方，通過(guò)藥物頻數(shù)分析，涉及頻次較高的中藥（頻次＞18次）32味，其中頻率＞20%的中藥18味，分別為防風(fēng)（72次）、生姜（61次）、酒（57次）、附子（56次）、麻黃（53次）、肉桂（51次）、川芎（50次）、朱砂（46次）、獨(dú)活（45次）、人參（44次）、麝香（44次）、蜜（42次）、天麻（38次）、牛黃（36次）、薄荷（35次）、天南星（35次）、炙甘草（34次）、羌活（34次）。

2.2 藥物類別頻數(shù)分析 見(jiàn)表2。本研究共收錄305種中藥，依據(jù)中國(guó)中醫(yī)藥出版社第9版《中藥學(xué)》分為20類，其中非教材收錄藥物統(tǒng)一歸為其他類。藥類頻次＞1 000次的中藥類別為解表藥（367次）、補(bǔ)虛藥（284次）、平肝息風(fēng)藥（176次）、化痰止咳平喘藥（148次）、祛風(fēng)濕藥（127次）、化痰止咳平喘藥（1 006次）。藥味比前5位的藥類為補(bǔ)虛藥（8.52%）、清熱藥（7.20%）、活血化瘀藥（4.73%）、解表藥（4.73%）、化痰止咳平喘藥（4.36%）。可見(jiàn)，藥類頻次和藥味比分布具有一定相關(guān)性。

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見(jiàn)表3。將已建立的“中風(fēng)神昏數(shù)據(jù)庫(kù)”進(jìn)行基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，按照符合置信度＞0.7、支持度＞0.1的關(guān)聯(lián)規(guī)則，共得強(qiáng)關(guān)聯(lián)配對(duì)方式40種。其中，滿足最小置信度=0.7后，支持度前5位的藥對(duì)為麻黃-防風(fēng)，肉桂-防風(fēng)，獨(dú)活-防風(fēng)，麝香-牛黃，牛黃-麝香。支持度前5位的3味藥組為防風(fēng)-肉桂-麻黃，麻黃-肉桂-防風(fēng)，防風(fēng)-川芎-麻黃，麻黃-川芎-防風(fēng)，麝香-牛黃-朱砂。

表1 中風(fēng)神昏常用藥物頻數(shù)分析表（頻次＞18次）

表2 中風(fēng)神昏方劑藥物分類頻數(shù)分析表

2.4 高頻藥物的因子載荷及分類 選擇前30味高頻藥物進(jìn)行因子分析，結(jié)果顯示：Kaiser-Meyer-Olkin統(tǒng)計(jì)量為0.726＞0.6，表明變量相關(guān)性較強(qiáng)，數(shù)據(jù)適合進(jìn)行因子分析；Bartlett的球形度檢驗(yàn)近似卡方值為1 085.480（P＜0.05），拒絕變量間獨(dú)立性的假設(shè)，適合進(jìn)行因子分析（見(jiàn)表4）。進(jìn)行主成分分析后，碎石圖提示可提取出9個(gè)公因子（見(jiàn)圖1），公因子分布情況如表5所示。以藥測(cè)證，可知中風(fēng)后神昏的主要病機(jī)多為痰熱蒙蔽心竅、內(nèi)外風(fēng)動(dòng)、熱盛陰虧、血熱擾心、脾虛濕盛、氣虛生風(fēng)、陽(yáng)虛血瘀、風(fēng)痰上擾、血虛風(fēng)燥。

表3 中風(fēng)神昏方劑藥物組成關(guān)聯(lián)分析表

圖1 高頻藥物的因子分析碎石圖

表4 KMO和巴特利特檢驗(yàn)表

2.5 高頻藥物的聚類分析 對(duì)頻次＞18次的33味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，在方法上采用沃德聯(lián)接。根據(jù)聚類樹(shù)狀圖所示，將20味高頻藥物分成4類時(shí)，其分散性較好，且藥物間關(guān)系緊密，符合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。C1方為麝香、牛黃、朱砂、龍腦、金箔、犀角、蜜，C2方為僵蠶、全蝎、白附子、天麻、天南星、薄荷、羌活、酒、附子，C3方為黃芩、杏仁、石膏、羚羊角、炙甘草、白術(shù)、茯苓、白芍、甘草、當(dāng)歸、川芎、人參，C4方為麻黃、肉桂、獨(dú)活、防風(fēng)、生姜。見(jiàn)圖2。提示開(kāi)竅醒神、化痰息風(fēng)、清熱益氣健脾、解表祛風(fēng)為治療中風(fēng)神昏的常用治則治法，4組聚類方為中風(fēng)神昏隨證化裁的常用藥物群。

表5 高頻藥物的公因子分布表

圖2 中風(fēng)后神昏方劑藥物聚類分析樹(shù)狀圖

3 討論

中風(fēng)因其發(fā)病快速如風(fēng)、如矢之中的而得名，相當(dāng)于西醫(yī)腦卒中范疇［5］，其急性期可分為急性缺血性腦卒中及急性腦出血［6］。通過(guò)對(duì)比古今醫(yī)家論治中風(fēng)急性期的用藥特色，可得到古今遣方用藥聯(lián)系與差異，從而為現(xiàn)代醫(yī)家臨床辨治中風(fēng)病急性期及中藥藥理研究提供參考。藥物頻數(shù)分析結(jié)果對(duì)比可見(jiàn)，先賢治療中風(fēng)急性期常用防風(fēng)、生姜、酒、附子、麻黃、肉桂、川芎、朱砂等藥物，與現(xiàn)代急性缺血性腦卒中治療常用藥物川芎、大黃、天麻、地龍、丹參、赤芍、甘草、石菖蒲、膽南星等［7］，急性腦出血治療常用藥物大黃、三七、石菖蒲、水蛭、丹參、鉤藤、牛膝、膽南星等［8］具有顯著差異。藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果對(duì)比可見(jiàn)，先賢常配伍應(yīng)用開(kāi)竅醒神、解表祛風(fēng)藥治療中風(fēng)急性期，與現(xiàn)代急性缺血性腦卒中治療以活血、補(bǔ)血藥為核心［7］，急性腦出血治療以平肝潛陽(yáng)、息風(fēng)化痰藥為主［8］具有顯著差異。藥物聚類分析結(jié)果對(duì)比可見(jiàn)，古代中風(fēng)急性期與現(xiàn)代急性缺血性腦卒中均見(jiàn)風(fēng)痰并治，重視全蝎、僵蠶等蟲(chóng)類藥物息風(fēng)止痙之效，其中先賢常配伍白附子、天南星、天麻等息風(fēng)化痰之品，而現(xiàn)代醫(yī)家常配伍半夏、白術(shù)、茯苓等健脾燥濕之品［7］；古代中風(fēng)急性期與現(xiàn)代急性腦出血治療均重視醒腦解毒的治則治法，常用牛黃、水牛角、朱砂等清熱解毒、鎮(zhèn)驚安神之品，然先賢常配伍麝香、金箔以開(kāi)竅醒神，現(xiàn)代醫(yī)家常配伍虎杖以清熱利濕［8］。

因此，對(duì)比分析古今醫(yī)家論治中風(fēng)急性期的用藥特色具有一定價(jià)值，可為現(xiàn)代醫(yī)家立法組方提供參考，茲舉兩點(diǎn)，以供討論。

3.1 開(kāi)竅醒神藥物的配伍 查閱文獻(xiàn)可知，清熱開(kāi)竅治法仍為現(xiàn)代醫(yī)家所重視，如北京市名老中醫(yī)孔嗣伯先生在臨床治療中風(fēng)病急性期時(shí)多用醒神開(kāi)竅方［9］。然而現(xiàn)代臨床較多應(yīng)用犀角、羚羊角、牛黃等寒涼藥物以清熱豁痰開(kāi)竅［10］，而忽視了麝香、龍腦、朱砂等芳香走竄、清香宣散之品，提示現(xiàn)代醫(yī)家應(yīng)重視芳香宣散、開(kāi)竅醒神藥物的應(yīng)用，或收較好療效。且現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，麝香、冰片、朱砂等芳香開(kāi)竅藥可通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)、抑制P-糖蛋白、調(diào)節(jié)一氧化氮水平、抗炎、抗自由基損傷等多方面調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，發(fā)揮腦保護(hù)作用［11-12］。

3.2 腦腸同病理論與調(diào)暢氣機(jī)治則的應(yīng)用 本研究聚類所得C3方由杏仁、石膏、黃芩等藥物組成，治以暢達(dá)氣機(jī)、清熱瀉火，現(xiàn)代未見(jiàn)廣泛應(yīng)用，可提示現(xiàn)代醫(yī)家辨治中風(fēng)急性期應(yīng)重視氣機(jī)閉塞之病機(jī)，加減應(yīng)用C3方或可增效。臨床研究表明，中風(fēng)急性期患者95%以上有腑氣不通便秘癥狀［13］，“腦腸同病”為中風(fēng)急性期的重要特征，中風(fēng)病情嚴(yán)重程度與腑實(shí)便秘相關(guān)是中西醫(yī)學(xué)的共識(shí)［14］。因而腑實(shí)便秘實(shí)乃中風(fēng)急性期患者亟須解決的問(wèn)題，通泄大便對(duì)于治療中風(fēng)神昏具有積極意義。唐宗海《醫(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》有云“大腸之所以能傳導(dǎo)者，以其為肺之腑，肺氣下達(dá)，故能傳導(dǎo)”。肺與大腸相表里，杏仁促使肺氣肅降，可推動(dòng)糟粕下行，有利于大腸的傳導(dǎo)［15］。此外，杏仁具苦則下氣、潤(rùn)則通秘之性，亦可通泄腑實(shí)。同時(shí)現(xiàn)代胃腸神經(jīng)病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)腦-腸軸相互關(guān)聯(lián)，腦-腸軸作為腦腸互動(dòng)的樞紐，是臨床從腦治腸及從腸調(diào)節(jié)腦功能的基礎(chǔ)［16］。通泄大便可增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)腦腸肽水平，而腦腸肽對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理病理過(guò)程發(fā)揮重要的調(diào)控作用，因此從現(xiàn)代基礎(chǔ)研究角度亦可證實(shí)調(diào)暢氣機(jī)對(duì)于治療中風(fēng)神昏具有積極作用。

本研究通過(guò)搜集《中華醫(yī)典5.0》所含中風(fēng)神昏處方，運(yùn)用頻數(shù)、因子、聚類等數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法和關(guān)聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)藥物使用頻次、類別頻次、常用藥對(duì)、因子載荷及分類等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探尋先賢純中藥治療此癥的特色經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)芳香輕宣、開(kāi)竅醒神藥物的運(yùn)用，提示現(xiàn)代治療中風(fēng)急性期或應(yīng)重視暢達(dá)氣機(jī)、清熱瀉火的治法，以冀為臨床用藥及中藥現(xiàn)代研究提供思路。