敖慧龍, 張 磊, 袁克萌, 王飛軍, 石曉濛

(華東理工大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海 200237)

含氮雜環(huán)卡賓的催化反應(yīng)在過去50年內(nèi)得到了廣泛的關(guān)注和長(zhǎng)足的發(fā)展。近年來，Enders等的研究工作[1-4]，又將這一領(lǐng)域推向了新的高度，噻唑卡賓、咪唑卡賓、1,2,4-三氮唑卡賓催化反應(yīng)的出現(xiàn)，為廣大科研工作者們提供了嶄新的合成思路。

2011年，Bertrand[5-6]合成并分離了一種以1,2,3-三氮唑?yàn)榛A(chǔ)結(jié)構(gòu)的新型介離子卡賓，這種獨(dú)特結(jié)構(gòu)的卡賓又被稱為遠(yuǎn)端含氮卡賓或異端含氮卡賓。這類新型卡賓中的雜原子分布在環(huán)內(nèi)同一側(cè)，并能以一種獨(dú)特的共振結(jié)構(gòu)穩(wěn)定存在，也正因?yàn)檫@種特別的電子排布結(jié)構(gòu)，使它們成為了一種理想的親核有機(jī)催化劑。2013年，Robin[7]以合成的三氮唑卡賓鹽為催化劑，有效的促進(jìn)了烯醛與查爾酮的環(huán)加成反應(yīng)。2014年，Jason[8]用合成的并環(huán)體系1,2,3-三氮唑卡賓前體鹽催化醛

Scheme 1

Chart 1

Scheme 2

的氧化酯化反應(yīng)，首次利用分子內(nèi)環(huán)化的空間選擇性，較高產(chǎn)率的合成了1,2,4-三取代的1,2,3-三氮唑卡賓前體鹽(Chart 1)。

越來越多的研究結(jié)果表明，在催化反應(yīng)過程中，自由狀態(tài)的卡賓反應(yīng)性活潑，化學(xué)壽命短，因此三氮唑卡賓鹽作為催化劑的適應(yīng)范圍并不十分廣泛，這一狀況隨著三氮唑卡賓金屬絡(luò)合物的出現(xiàn)才有所好轉(zhuǎn)[9]。三氮唑卡賓在與一些過渡金屬絡(luò)合后，形成了一種更加穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，并使其具備了更出色的催化性能[10]。2013年，Martin等[11]以三氮唑卡賓銠絡(luò)合物在無堿無氧化劑的條件下，催化氧化仲醇的反應(yīng)，取得了顯著效果。

1,2,3-三氮唑卡賓出現(xiàn)后，各種1,3,4-取代的1,2,3-三氮唑卡賓鹽的研究層出不窮，但1,2,4-取代的1,2,3-三氮唑鹽的設(shè)計(jì)合成與分離以及催化反應(yīng)卻鮮有人報(bào)道。本文以鄰溴芐醇(1)和水楊醛(2)為原料，經(jīng)5步反應(yīng)合成了一種分子內(nèi)同時(shí)含羥基和1,2,3-三氮唑環(huán)的新型類卡賓前體鹽中間化合物(7)，在三氟甲磺酸酐的催化下，分子內(nèi)六元環(huán)化反應(yīng)得到一種新型的1,2,4-三取代-1,2,3-三氮唑并三環(huán)體系類卡賓前體鹽(8， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Finnigan MA+型質(zhì)譜儀。

2[12]、 3[13]、 4[14]、 5[15]、 6[16]、 7[17]按文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

將3.14 mmol的化合物7和N,N-二異丙基乙胺0.20 mL(3.45 mmol)溶于15 mL無水乙腈中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冰浴冷卻15 min，于0 ℃滴加Tf2O 0.42 mL(3.45 mmol)，滴畢，反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。旋干溶劑，殘余物用DCM稀釋，析出淡黃色晶體，抽濾，濾液旋蒸除溶得化合物8。

8a： 白色固體，收率65.3%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.86(s, 1H), 7.79(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.52(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.29～7.42(m, 6H), 5.94(t,J=7.7 Hz, 1H), 4.64(dd,J=6.4 Hz, 14.4 Hz, 1H), 4.50(dd,J=5.6 Hz, 14.8 Hz, 1H), 2.48～2.57(m, 1H), 2.26～2.38(m, 1H), 0.99(t,J=7.1 Hz, 3H)；13CNMR(100 MHz, CDCl3)δ： 147.8. 137.1, 136.3, 130.8, 130.4, 129.0, 128.8, 128.2, 126.6, 125.6, 118.4, 61.9, 41.3, 28.4, 23.2, 11.0； HR-MS(TOF)m/z: Calcd for C18H19N3{[M+H]+}277.1528， found 277.1534。

Scheme 3

8b： 淡黃色固體，收率59.4%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.78(d,J=10.4 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.23～7.41(m, 9H), 7.12(s, 2H), 6.94(d,J=10.2 Hz, 1H), 4.39(s, 2H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ：147.5, 137.6, 136.5, 136.1, 130.6, 130.3, 129.1(d,J=7.7 Hz), 128.9(d,J=9.9 Hz), 128.5, 128.3, 128.2, 125.7, 120.5, 64.5, 41.2； HR-MS(TOF)m/z: Calcd for C22H19N3{[M+H]+}325.1529， found 325.1534。

2 結(jié)果與討論

2.1 五元環(huán)化反應(yīng)

基于Scheme 1的合成路徑，設(shè)計(jì)了以水楊醛為原料的合成反應(yīng)，如Scheme 2所示。在該合成路徑中，最終只能得到產(chǎn)物7c與7d，無法通過分子內(nèi)閉環(huán)合成五元環(huán)的分子內(nèi)鹽8c與8d，因此判斷從7a和7b到六元環(huán)分子內(nèi)鹽8a與8b的閉環(huán)反應(yīng)中，機(jī)理如Scheme 3所示?；谠摲磻?yīng)機(jī)理猜測(cè)7c與7d無法閉環(huán)的原因，可能是由于苯環(huán)的強(qiáng)共軛效應(yīng)使得與三氟甲磺酸基團(tuán)相連的苯環(huán)碳原子不具備足夠的電負(fù)性，無法接受N2上的孤對(duì)電子，不能使三氟甲磺酸基團(tuán)離去閉合成環(huán)。

2.2 閉環(huán)反應(yīng)中溶劑的選擇

在閉環(huán)反應(yīng)中，同等實(shí)驗(yàn)條件下不同溶劑對(duì)于反應(yīng)的產(chǎn)率有較大影響，在可用溶劑范圍內(nèi)，隨著溶劑極性的增加，反應(yīng)產(chǎn)率逐漸上升，這可能與反應(yīng)物和產(chǎn)物在溶劑中的溶解度有關(guān)，結(jié)果如表1所示。

表1 溶劑對(duì)8a產(chǎn)率的影響Table 1 The yield of 8a in different solvents

Scheme 4

Scheme 5

2.3 縮減反應(yīng)步驟的嘗試

考慮到酚羥基和芐位羥基不同的化學(xué)性質(zhì)，以及Scheme 1中氯甲基甲醚(MOM)對(duì)芐位羥基的保護(hù)，參考文獻(xiàn)[18]合成酚類疊氮化合物的方法，對(duì)Scheme 2的合成路線進(jìn)行了縮減嘗試(Scheme 4)。該合成路線成功分離得到了酚類疊氮化合物4e，由4e經(jīng)Huisgen反應(yīng)卻不能得到目標(biāo)產(chǎn)物7c。由此推測(cè)，一是酚羥基的酸性太強(qiáng)，在逐滴加入4e的甲苯溶液后，酚羥基干擾了苯乙炔與CuTc的后續(xù)反應(yīng)過程，從而讓環(huán)加成反應(yīng)難以為繼；二是酸性的酚羥基與炔銅發(fā)生親核加成反應(yīng)，大大的阻礙了疊氮基團(tuán)與炔銅的環(huán)加成反應(yīng)，使得Huisgen反應(yīng)無法正常進(jìn)行。

Scheme 6

2.4 氯甲基甲醚在兩種路線中的不同作用

通過縮減反應(yīng)步驟的嘗試可以斷定氯甲基甲醚(MOM)在Scheme 2中起到的并不是保護(hù)酚羥基的作用，而是在成醚反應(yīng)后有效的抑制酚羥基的酸性，令Huisgen反應(yīng)得以順利的進(jìn)行下去。與之相對(duì)的，在Scheme 1中，芐位羥基上的氫遠(yuǎn)不如酚羥基氫活潑，對(duì)于后續(xù)的Huisgen反應(yīng)也并無影響[19]，所以氯甲基甲醚(MOM)是在生成疊氮類化合物5a, 5b之前的反應(yīng)過程中，起到保護(hù)苯環(huán)上芐位羥基的作用。

2.5 新型三氮唑鹽催化反應(yīng)活性的探索

針對(duì)三氮唑卡賓前體鹽8參考文獻(xiàn)[8,20]設(shè)計(jì)了其與金屬的絡(luò)合反應(yīng)(Scheme 5)以及作為小分子催化劑催化α,β-不飽和醛與甲醇的酯化反應(yīng)(Scheme 6)。對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)反應(yīng)均未得到理想中的目標(biāo)產(chǎn)物，在確定操作和實(shí)驗(yàn)條件都準(zhǔn)確無誤的情況下，我們猜測(cè)造成反應(yīng)無法進(jìn)行的原因可能有以下兩點(diǎn)：(1)三氮唑鹽8中六元環(huán)上兩個(gè)與苯環(huán)相連的α-C和三氮唑環(huán)產(chǎn)生超共軛效應(yīng)，三氮唑環(huán)上的電子云密度增加，降低了碳碳雙鍵上氫的酸性，使反應(yīng)受阻；(2)如Scheme 7所示：在堿性條件下，1,3,4-取代的1,2,3-三氮唑鹽(10)，可以通過環(huán)內(nèi)電子轉(zhuǎn)移，得到帶有卡賓碳的中間體11，因此能與金屬發(fā)生有效的絡(luò)合反應(yīng)并具有相應(yīng)的催化活性。而1,2,4-取代的1,2,3-三氮唑鹽(8)，因?yàn)槿〈恢玫脑?，N2位帶正電荷，導(dǎo)致三氮環(huán)的電子云密度更加對(duì)稱，環(huán)上的偶極矩減小，對(duì)環(huán)內(nèi)電子的轉(zhuǎn)移有一定的阻礙作用，使得雙鍵碳上氫的酸性降低，所以即便增加反應(yīng)體系的堿性，氫離子也難以被奪去，無法生成帶有碳卡賓結(jié)構(gòu)的中間體12，導(dǎo)致其與金屬的絡(luò)合能力與催化活性均大幅度降低。

Scheme 7

設(shè)計(jì)了一條合理的合成路線，以鄰溴芐醇為基礎(chǔ)原料合成了一種并三環(huán)體系的新型1,2,4-三取代-1,2,3-三氮唑卡賓前體鹽，在此基礎(chǔ)上對(duì)其催化反應(yīng)活性進(jìn)行了初步的探索與研究。