李新新，王燕芹，邢瀟勻，潘磊，馬蕾

(1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，山東 濱州 256603；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科,山東 濱州 256603)

白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)導(dǎo)致的免疫紊亂和炎癥效應(yīng)是銀屑病的重要致病因素，IL-17A能夠與角質(zhì)形成細(xì)胞上的 IL-17A受體結(jié)合，刺激表皮細(xì)胞增殖，并作用于趨化因子募集炎性細(xì)胞分泌致炎因子加重銀屑病皮損的炎癥損傷[1-6]。Ixekizumab(LY-2439821)是一種選擇性靶向IL-17A的人源化單克隆抗體，2016年3月在美國上市，2019年9月在我國上市。國外學(xué)者已完成了多項(xiàng)關(guān)于Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病療效的臨床試驗(yàn)[7-12]，我國的相關(guān)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未見發(fā)表。Bilal等[13]曾分析了Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病的療效，但未對全部療效指標(biāo)、不同治療亞組間療效、不同治療時(shí)間點(diǎn)間療效、Ixekizumab與其他生物制劑間療效比較以及安全性做出評價(jià)。本文納入新的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究并應(yīng)用系統(tǒng)評價(jià)的方法對Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病的全部療效指標(biāo)、不同治療劑量、不同治療時(shí)長、安全性以及Ixekizumab與其他生物制劑間療效差異進(jìn)行評價(jià)，以期為臨床決策者提供進(jìn)一步的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、ClinicalTrials、Web of Science、Cochrane圖書館、EMBASE、Ovid、Google Scholar、WHO國際臨床試驗(yàn)注冊平臺、中國臨床試驗(yàn)注冊中心等數(shù)據(jù)庫建庫至 2019年9月的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括“Ixekizumab”“psoriasis”等，中文檢索詞包括“Ixekizumab”“銀屑病”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)(PICOS原則)：①研究對象：中重度斑塊型銀屑病患者，銀屑病皮損和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)≥12分，病程≥6個(gè)月，年齡≥18歲；②干預(yù)措施：Ixekizumab治療；③對照措施：安慰劑或其他藥物；④臨床療效指標(biāo)：PASI下降75%、90%、100%(PASI 75、PASI 90 和 PASI 100)和醫(yī)師靜態(tài)總體評價(jià)：皮損清除(sPGA 0)、皮損清除或幾乎清除(sPGA 0/1)；⑤研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，無語言限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：①銀屑病關(guān)節(jié)炎；②其他類型及其他時(shí)期的銀屑病；③應(yīng)用其他具有治療作用的藥物；④研究為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)發(fā)表、缺乏全文者；⑤臨床研究納入患者例數(shù)較少；⑥未使用同一臨床療效指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià) 確定納入的文獻(xiàn)后使用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)收集表，由兩位系統(tǒng)評價(jià)員分別對每個(gè)隨機(jī)對照研究的題目和摘要進(jìn)行審查和評價(jià)，閱讀全文提取數(shù)據(jù)資料，內(nèi)容包括：樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、受試者的基本信息、治療方案和療效指標(biāo)等，如資料提取中存在爭議，咨詢第三者協(xié)助判斷，對于資料不全的文獻(xiàn)與作者聯(lián)系獲得。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、PASI、sPGA、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊所闡述的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，主要評價(jià)項(xiàng)目包括：研究的隨機(jī)方法是否恰當(dāng)；是否做到分配隱藏；是否正確采用雙盲法；數(shù)據(jù)是否完整，有無失訪或者退出；是否存在選擇偏倚；是否存在其他偏倚。根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容中是、否和未提及來進(jìn)行文獻(xiàn)等級劃分，分A、B、C三等，若滿足全部6個(gè)條件為A等，滿足3個(gè)及以上條件為B等，3個(gè)以下為C等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)判斷納入研究的異質(zhì)性，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.05，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，針對異質(zhì)性采用敏感性分析和亞組分析探討異質(zhì)性來源。不能進(jìn)行合并的單個(gè)研究則進(jìn)行描述性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息 初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)144篇，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步查找和閱讀全文，語種為英文，最終納入4個(gè)RCT研究，共計(jì)3 866例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。在中文數(shù)據(jù)庫中，未發(fā)現(xiàn)Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病的臨床試驗(yàn)報(bào)道。研究均以Ixekizumab作為治療組，安慰劑或依那西普作為對照組，納入研究基本信息及質(zhì)量評估見表1。

2.2 Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病臨床療效 3項(xiàng)研究[7-8]報(bào)道了皮下注射Ixekizumab 160 mg起始量，隨后80 mg/2周或80 mg/4周治療12周后PSAI和sPGA療效指標(biāo)與安慰劑組比較。對Ixekizumab治療組與安慰劑治療組整體進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，研究間PASI和sPGA各指標(biāo)存在異質(zhì)性(P=0.05～0.62；I2=0%～67%)，采用統(tǒng)一的隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Ixekizumab組獲PASI 75、PASI 90、PASI 100和達(dá)到sPGA 0、sPGA 0/1的患者比率均顯著高于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，見圖2)。

對80 mg/2周和80 mg/4周治療12周后PSAI和sPGA療效指標(biāo)與安慰劑組比較進(jìn)行亞組分析(異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果見表2)。結(jié)果顯示80 mg/2周亞組和80 mg/4周亞組獲PASI 75、PASI 90、PASI 100和達(dá)到sPGA 0、sPGA 0/1的患者比率均優(yōu)于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。

2.3 Ixekizumab不同治療亞組間臨床療效比較 比較Ixekizumab 160 mg起始量，80 mg/2周和80 mg/4周兩個(gè)亞組12周后PSAI和sPGA療效指標(biāo)[7-8]。研究見PASI 75存在異質(zhì)性(P=0.05；I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1和sPGA 0無顯著異質(zhì)性(P=0.24、0.23、0.4、0.27；I2=30%、31%、0%、17%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示80 mg/2周亞組PASI和sPGA所有療效指標(biāo)均明顯優(yōu)于80 mg/4周亞組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為<0.000 01、0.000 8、0.03、<0.000 1，見表2)。

2.4 Ixekizumab不同治療時(shí)間臨床療效比較 Gordon等[7,9]的研究報(bào)道了Ixekizumab治療12周后，繼以80 mg/4周延續(xù)治療至60周的療效。比較不同治療時(shí)間PSAI和sPGA療效指標(biāo)，研究間PASI 75和sPGA0/1存在異質(zhì)性(P=0.04，0.07；I2=77%，70%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；PASI 90和PASI 100無顯著異質(zhì)性(P=0.84、0.83；I2=0%、0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示治療60周獲PASI 90、PASI 100的患者比率明顯高于12周，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.02、<0.000 01)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本信息及質(zhì)量評價(jià)

注：2周：Ixekizumab(IXE)160 mg起始劑量后80 mg/2周皮下注射至12周；4 周：IXE 160 mg起始量后80 mg/4周皮下注射至12周；PASI(psoriasis area and severity index)#：PASI 75、PASI 90、PASI 100；sPGA(Static Physician′s Global Assessment)#：sPGA 0、sPGA 0/1；2周-4周:IXE 160 mg起始量后80 mg/2周皮下注射至12周，繼以80 mg/4周延續(xù)治療；4周-4周:IXE 160 mg起始量后80 mg/4周皮下注射至12周，繼以80 mg/4周延續(xù)治療

圖2 Ixekizumab組與安慰劑組比較療效指標(biāo)PSAI和sPGA的Meta分析森林圖

表2 Ixekizumab療效指標(biāo)的亞組分析

表2(續(xù))

注：2周：Ixekizumab(IXE)160 mg起始劑量后80 mg/2周皮下注射至12周；4周：IXE 160 mg起始量后80 mg/4周皮下注射至12周；12周：IXE 160 mg起始劑量后80 mg/2周或80 mg/4周皮下注射至12周；60周：IXE 160 mg起始劑量后80 mg/2周或80 mg/4周治療12周后，改為80 mg/4周延續(xù)治療至60周

2.5 Ixekizumab治療與其他生物制劑臨床療效比較 Griffiths等[8]的研究進(jìn)行了Ixekizumab(80 mg/2周和80 mg/4周)與可溶性抗腫瘤壞死因子(TNF-α)融合蛋白依那西普(50 mg/2周)治療中重度斑塊型銀屑病12周的療效比較。對Ixekizumab治療組與依那西普治療組整體進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，研究間PASI和sPGA各指標(biāo)存在異質(zhì)性(P=0.000 5～0.30；I2=6%～87%)，采用統(tǒng)一的隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示Ixekizumab組獲PASI 75、PASI 90、PASI 100和達(dá)到sPGA 0、sPGA 0/1的患者比率均顯著高于依那西普組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，見圖3)。

進(jìn)一步對80 mg/2周和80 mg/4周兩個(gè)亞組治療12周后PSAI和sPGA療效指標(biāo)與依那西普組的比較行亞組分析(異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果見表3)。結(jié)果顯示80 mg/2周亞組和80 mg/4周亞組獲PASI 75、PASI 90、PASI 100和達(dá)到sPGA 0、sPGA 0/1的患者比率均優(yōu)于依那西普組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。

圖3 Ixekizumab組與依那西普組比較療效指標(biāo)PSAI和sPGA 的Meta分析森林圖

表3 Ixekizumab組與依那西普治療組療效指標(biāo)的亞組分析

注：2周：Ixekizumab(IXE)160 mg起始劑量后80 mg/2周皮下注射至12周；4周：IXE 160 mg起始量后80 mg/4周皮下注射至12周；12周：IXE 160 mg起始劑量后80 mg/2周或80 mg/4周皮下注射至12周；60周：IXE 160 mg起始劑量后80 mg/2周或80 mg/4周治療12周后，改為80 mg/4周延續(xù)治療至60周

2.6 Ixekizumab安全性分析 Gordon等[7-8]的研究報(bào)道了Ixekizumab與安慰劑在治療12周時(shí)不良事件的發(fā)生情況，主要包括粒細(xì)胞減少、注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染和頭痛等。Ixekizumab組(n=2 328)與安慰劑組(n=791)發(fā)生總的不良反應(yīng)的患者例數(shù)分別為1 094、370，兩者間存在異質(zhì)性(P<0.000 01；I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組間總的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.74)。其余安全性指標(biāo)無顯著異質(zhì)性(P=0.21～0.74；I2=0%～38%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Ixekizumab組除感染和注射部位反應(yīng)較安慰劑組發(fā)生率增高外，兩組間嚴(yán)重不良反應(yīng)和粒細(xì)胞減少等其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，見圖4)。

Gordon等[7-8]的研究同時(shí)報(bào)道了Ixekizumab 80 mg/2周與80 mg/4周在治療12周時(shí)不良事件的發(fā)生情況，80 mg/2周(n=1 901)與80 mg/4周(n=1 102)發(fā)生總的不良反應(yīng)、所有不良事件、注射部位反應(yīng)等安全指標(biāo)無顯著異質(zhì)性(P=0.58～0.98；I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。80 mg/2周治療組發(fā)生注射部位反應(yīng)的患者比率明顯高于80 mg/4周，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，兩組間所有不良事件、感染等其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.7 發(fā)表偏倚的分析 因納入研究較少，不再進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

2018年《中國銀屑病診療指南》中用于銀屑病臨床治療的生物制劑有TNF-α拮抗劑(依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗)、IL-12/IL-23拮抗劑(烏司奴單抗)和IL-17拮抗劑(司庫奇尤單抗)[14]。Ixekizumab是一種選擇性靶向IL-17A的單克隆抗體，國外學(xué)者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病具有較好的療效[7-12]。

本文系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示：以160 mg作為起始量，80 mg/2周或80 mg/4周皮下注射Ixekizumab兩種給藥方式治療中重度斑塊型銀屑病12周，無論Ixekizumab組總體還是80 mg/2周、80 mg/4周兩個(gè)亞組，PSAI和sPGA全部療效指標(biāo)均明顯高于安慰劑組，進(jìn)一步證實(shí)Ixekizumab的臨床療效確切。而且，亞組分析結(jié)果顯示80 mg/2周亞組PSAI和sPGA全部療效指標(biāo)均明顯高于80 mg/4周亞組，說明以起始量治療后，相對于每4周給藥一次的療法，每2周給藥一次的方案能夠取得更好的療效。Gordon等[7]的研究中在Ixekizumab治療12周后，統(tǒng)一將劑量調(diào)整為80 mg/4周延續(xù)治療，至60周時(shí)獲PASI 90和PASI 100的患者比率較12周時(shí)進(jìn)一步提高，說明Ixekizumab延續(xù)治療能夠進(jìn)一步加強(qiáng)臨床療效。此外，Gordon等[7]還將Ixekizumab治療12周時(shí)達(dá)到sPGA 0/1的患者進(jìn)一步隨機(jī)分組為80 mg/4周組、80 mg/12周組和安慰劑組延續(xù)治療至60周，80 mg/12周和安慰劑組維持sPGA 0/1的患者比率分別降低了約50%和90%。Leonardi等[9,12]分別報(bào)道了Ixekizumab 延續(xù)治療至156周和108周的療效，但僅1個(gè)研究無法進(jìn)行定量的Meta分析，進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，獲PASI 75、PASI 90、PASI 100的患者比率分別為80.5%～97.2%、66%～86.7%和45.1%～63.9%，達(dá)到sPGA 0和sPGA 0/1的患者比率分別為48.5%～63.9%和67.4%～85.1%，且對于頭皮、指甲和掌跖等難治部位皮損的完全清除率均達(dá)到60%以上。因此，Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病具有良好的療效，延續(xù)治療可進(jìn)一步鞏固療效。

圖4 Ixekizumab組與安慰劑組不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

在與其他生物制劑療效比較中，Meta分析結(jié)果顯示80 mg/2周和80 mg/4周Ixekizumab治療12周，PSAI和sPGA全部療效指標(biāo)均顯著高于依那西普組；另外，Reich等[10-11]觀察了Ixekizumab與烏司奴單抗的療效比較，系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，在4～52周各觀察時(shí)間點(diǎn)，Ixekizumab組PSAI和sPGA全部療效指標(biāo)均顯著高于烏司奴單抗組，且治療2周時(shí)Ixekizumab組獲PASI 75和達(dá)到sPGA 0/1的患者比率即明顯高于烏司奴單抗組，提示Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病療效優(yōu)于依那西普和烏司奴單抗，且起效更早。

納入的研究中均出現(xiàn)不良事件，Meta分析結(jié)果顯示治療12周時(shí)，Ixekizumab組感染和注射部位反應(yīng)發(fā)生例數(shù)明顯高于安慰劑組，但是總的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)等不良事件發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ixekizumab 80 mg/2周治療組發(fā)生注射部位反應(yīng)的患者比率明顯高于80 mg/4周，絕大多數(shù)患者對其產(chǎn)生的注射部位反應(yīng)可耐受[9]，但兩組間總的不良反應(yīng)、感染等其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Gordon等[7]報(bào)道了Ixekizumab治療60周時(shí)除注射部位反應(yīng)與12周時(shí)發(fā)生例數(shù)相當(dāng)外，其余不良事件的發(fā)生例數(shù)均高于12周。Leonardi等[9,12]報(bào)道了Ixekizumab延伸治療至156周和108周時(shí)，大部分患者發(fā)生的不良反應(yīng)為輕中度，沒有新的不良事件發(fā)生，死亡病例的原因被判斷與Ixekizumab治療無關(guān)。相比其他生物制劑， Ixekizumab治療12周時(shí)感染發(fā)生率較依那西普高[7]，52周時(shí)注射部位反應(yīng)發(fā)生率高于烏司奴單抗組，總的不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)以及因不良反應(yīng)退出研究的發(fā)生率在均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7,10-11]。因此，Ixekizumab具有較好的安全性。

雖然本系統(tǒng)評價(jià)納入研究均具有較高的方法學(xué)質(zhì)量，但仍存在一定的局限性，如：①符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)量較少；②本研究納入效應(yīng)指標(biāo)的異質(zhì)性較高，因納入研究較少，探討異質(zhì)性原因較困難，考慮與納入患者病情嚴(yán)重程度等差異有關(guān)；③部分?jǐn)?shù)據(jù)如延續(xù)治療至108周、152周及與烏司奴單抗療效比較分析僅為單個(gè)研究，不能進(jìn)行Meta分析；④3個(gè)研究均未提供停藥后長期隨訪資料。鑒于上述局限性，臨床醫(yī)生需結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和患者實(shí)際情況慎重使用本研究結(jié)果。

綜上所述，Ixekizumab治療中重度斑塊型銀屑病具有較好的臨床療效和安全性，且療效優(yōu)于依那西普，延續(xù)治療可進(jìn)一步增加療效，長期用藥的療效和安全性有待進(jìn)一步評估。由于納入研究數(shù)量較少，異質(zhì)性高且無停藥后長期隨訪資料，今后還需更大規(guī)模、隨訪更長的RCT研究來驗(yàn)證本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果。