樓江麗，曹 媛，張 艷

(江南大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 無錫 214122)

有機(jī)化合物的選擇性氧化是指需要在不同環(huán)境中區(qū)分相同官能團(tuán)的催化劑或試劑以實(shí)現(xiàn)此類結(jié)構(gòu)的選擇性直接官能化，是有機(jī)合成中最基本的反應(yīng)之一，也是工業(yè)化學(xué)中最關(guān)鍵的挑戰(zhàn)之一[5]。

β-二酮酸酯是應(yīng)用配位化學(xué)中最常用的配體之一，可與所有金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物并具有揮發(fā)性，例如應(yīng)用于金屬有機(jī)化學(xué)氣相沉積(MOCVD)以及其他相關(guān)技術(shù)[6]。盡管它們具有不飽和特性π電子離域，通常不被視為具有氧化還原活性的非純配體。但是，最近的一份關(guān)于NacNac鎳絡(luò)合物的報(bào)告證明磁性測(cè)量結(jié)果是含有氧化的配體的[7]，因此我們選擇了β-二酮酸酯中具有代表性的9-氧化鄰苯二酚(ply)來做釕的配合物。

本文使用釕和ply配合成三種新的光催化劑，將其應(yīng)用于選擇性氧化芐基C-H鍵到羰基、選擇性氧化胺類到醛類以及選擇性氧化硫化物到亞砜這三類選擇性氧化反應(yīng)，并在氧化胺類到醛類和氧化硫化物到亞砜這兩類選擇性氧化反應(yīng)中獲得了中等產(chǎn)率，可將其應(yīng)用于目前已上市的藥物分子的合成中，對(duì)其進(jìn)行生物活性測(cè)試，以期找到具有較好生物活性的先導(dǎo)化合物。

圖1 三種配合物催化的選擇性氧化反應(yīng)

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、循環(huán)水式多用真空泵、集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、真空干燥箱，鄭州科泰實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；LC-MS，Waters Micromass Platform LCZ Mass Spectrometer(美國)；核磁共振儀，Bruker AVⅢ(德國)；氣相色譜儀，Thermo Fisher Scientific(美國)；電子天平，常熟市佳衡天平儀器有限公司；LED燈E27大螺口，飛利浦。

2-甲氧基萘、氯化鋁、肉桂酰氯、2,2’-聯(lián)吡啶、高氯酸銀、氯化鋰、2-氨基吡啶、苯、亞硝基苯、三水合三氯化釕、三苯基膦乙基苯、硝酸銀、對(duì)溴乙基苯、對(duì)甲氧基乙基苯、茚滿、二苯基甲烷、芐胺、異色滿、4-甲基芐胺、4-(三氟甲基)芐胺、對(duì)氯芐胺、甲基苯基硫醚、二丁基硫醚、芐基苯基硫醚、4-氯茴香硫醚、烯丙氧基苯硫醚、二苯硫醚、苯乙硫醚、二芐基硫醚等原料未經(jīng)進(jìn)一步處理，購自薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司、上?？萍坚t(yī)藥畢得有限公司和國藥試劑有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 9-氧化鄰苯二酚的合成

將2-甲氧基萘(0.01 mol)和1當(dāng)量的肉桂酰氯溶解在1,2-二氯乙烷(100 mL)中。在將反應(yīng)燒瓶在冰浴中冷卻之后，在機(jī)械攪拌下將0.5當(dāng)量氯化鋁緩慢加入到燒瓶中。當(dāng)反應(yīng)達(dá)到室溫時(shí)，再向溶液中加入20當(dāng)量氯化鋁，并將混合物回流3 h。反應(yīng)結(jié)束后將混合物與冰鹽酸混合，過濾。濾液用二氯甲烷萃取。將固體反復(fù)用熱的二氯甲烷煮沸并過濾直到濾液變?yōu)闊o色。合并所有有機(jī)萃取物，用無水硫酸鈉干燥，并置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，得到黃色固體產(chǎn)物9-氧化鄰苯二酚(ply)。

圖2 9-氧化鄰苯二酚的制備

1.2.2 [RuⅡ(ply)(bpy)2]ClO4的制備

1.2.2.1 Ru(bpy)2Cl2·2H2O的制備

將三水合三氯化釕(0.01 mol)和2,2’-聯(lián)吡啶(0.02 mol)溶解在100 mL二甲基甲酰胺中，在10 min內(nèi)加入氯化鋰(0.02 mol)，將所得混合物在氮?dú)夥諊禄亓? h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，使用中性氧化鋁柱純化粗品，通過5:1二氯甲烷/乙腈的溶劑混合物洗脫得產(chǎn)物Ru(bpy)2Cl2·2H2O。

圖3 Ru(bpy)2Cl2·2H2O的制備

1.2.2.2 [RuII(ply)(bpy)2]ClO4的制備

將0.2 mmol的Ru(bpy)2Cl2·2H2O和0.4 mmol的AgClO4加入30 mL乙醇/水(2:1)中。將所得混合物在氮?dú)夥諊禄亓? h。濾出沉淀的AgCl，向?yàn)V液中加入0.2 mmol的ply和0.2 mmol 的NEt3。將混合物在氮?dú)夥諊禄亓? h后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。通過使用中性氧化鋁柱純化粗產(chǎn)物，通過5:1二氯甲烷/乙腈的溶劑混合物洗脫得產(chǎn)物[RuII(ply)(bpy)2]ClO4。

圖4 [RuII(ply)(bpy)2]ClO4的制備

1.2.3 [RuII(pap)2(ply)]ClO4的制備

1.2.3.1 2-(苯基偶氮)吡啶的制備

將2-氨基吡啶(5 g)加入到溫?zé)岬?0%氫氧化鈉溶液(50 mL)中，溫和加熱，然后加入苯(3 mL)。在10 min內(nèi)加入亞硝基苯(6 g)，同時(shí)搖動(dòng)，并將混合物再加熱10 min。接著用苯(3×100 mL)萃取，得到溶液，趁熱過濾，減壓濃縮至100 mL。使用中性氧化鋁柱純化，通過5:1二氯甲烷/乙腈的溶劑混合物洗脫得產(chǎn)物2-(苯基偶氮)吡啶(pap)。

圖5 2-(苯基偶氮)吡啶的制備

1.2.3.2 RuCl2(pap)2的制備

在氮?dú)猸h(huán)境下，向溶解在15 mL甲醇中的0.5 mmol的三水合三氯化釕中加入溶解在5 mL甲醇中的pap(1.09 mmol)。將綠色混合物在氮?dú)夥諊录訜峄亓?，同時(shí)磁力攪拌8 h。將溶液冷卻至室溫后，過濾收集沉淀物，用水徹底洗滌，最后用乙醚洗滌。使用中性氧化鋁柱純化，通過二氯甲烷/乙腈(5:1)的溶劑混合物洗脫得產(chǎn)物RuCl2(pap)2。

圖6 RuCl2(pap)2的制備

1.2.3.3 [RuII(pap)2(ply)]ClO4的制備

將0.19 mmol的RuCl2(pap)2和0.38 mmol的AgNO3在乙醇(30 mL)中的混合物在氮?dú)夥諊录訜峄亓? h。濾出沉淀的AgCl，并將0.19 mmol的ply和0.2 mmol的NEt3加入濾液中。將混合物在氮?dú)夥諊录訜峄亓? h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將粗產(chǎn)物溶于最小體積的MeCN中，并加入飽和NaClO4溶液(10 mL)。濾出深棕色沉淀，用冰冷的蒸餾水洗滌兩次，并在真空下干燥。使用中性氧化鋁柱純化粗產(chǎn)物，通過二氯甲烷/乙腈(5:1)的溶劑混合物洗脫得產(chǎn)物[RuII(pap)2(ply)]ClO4。

圖7 [RuII(pap)2(ply)]ClO4的制備

1.2.4 RuII(pap)(ply)(PPh3)的制備

1.2.4.1 Ru(PPh3)3Cl2的制備

將三氯化釕三水合物(0.2 g)溶解在甲醇(50 mL)中，加入六倍過量(1.2 g)的三苯基膦，將溶液在氮?dú)夥諊禄亓? h。將得到的晶體分別用甲醇和乙醚充分洗滌，真空干燥(60 ℃)得產(chǎn)物Ru(PPh3)3Cl2。

圖8 Ru(PPh3)3Cl2的制備

1.2.4.2 Ru(PPh3)2(pap)Cl2的制備

向0.52 mmol的Ru(PPh3)3Cl2和0.55 mmol的pap的混合物中加入二氯甲烷(50 mL)。將所得的紅紫色溶液攪拌1.5 h。在該紅紫色溶液上層疊己烷(100 mL)。緩慢擴(kuò)散溶劑，Ru(PPh3)2(pap)Cl2沉積為閃亮的針狀晶體，過濾收集，用己烷徹底洗滌，真空干燥得產(chǎn)物Ru(PPh3)2(pap)Cl2。

圖9 Ru(PPh3)2(pap)Cl2的制備

1.2.4.3 RuII(pap)(ply)(PPh3)的制備

將0.17 mmol的Ru(PPh3)2(pap)Cl2和0.34 mmol的AgClO4在EtOH(30 mL)中的混合物在氮?dú)夥諊录訜峄亓?.5 h。過濾除去沉淀的AgCl，并將0.21 mmol的ply和0.43 mmol的NEt3加入濾液中。將混合物在氮?dú)夥諊录訜峄亓?2 h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并通過中性氧化鋁柱純化。用二氯甲烷/乙腈(5:1)的混合物洗脫得產(chǎn)物RuII(pap)(ply)(PPh3)。

圖10 RuII(pap)(ply)(PPh3)的制備

1.2.5 催化芐基衍生物的氧化

在帶有磁力攪拌棒的10 mL史萊克管中，將芐基衍生物(0.25 mmol)，溴化鉀(0.2當(dāng)量)和催化劑([RuII(ply)(bpy)2]ClO4/[RuII(pap)2(PLY)]ClO4/RuII(pap)(PLY)(PPh3)，2mol%)溶于甲醇(2 mL)中。并將所得混合物在O2氛圍下置于23 W白色CFL照射8 h，如圖11所示。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌。用乙酸乙酯再次萃取水相，最后合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，所得殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到所需產(chǎn)物。

圖11 芐基衍生物的氧化

1.2.6 催化胺的氧化

在帶有磁力攪拌棒的10 mL史萊克管中，將胺(0.25 mmol)分別和三種改造后的催化劑([RuII(ply)(bpy)2]ClO4/[RuII(pap)2(ply)]ClO4/RuII(pap)(ply)(PPh3)，1mol%)溶于甲醇(2 mL)中。并將所得混合物在O2氣氛下置于15 W白色CFL照射8 h，如圖12所示。通過GC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。使用二苯基作為內(nèi)標(biāo)，通過GC測(cè)量計(jì)算產(chǎn)物的光氧化率。

圖12胺的氧化

Fig.12 Oxidation of amine

1.2.7 催化硫化物的氧化

在帶有磁力攪拌棒的10 mL史萊克管中，將硫化物(0.25 mmol)分別和三種改造后的催化劑([RuII(ply)(bpy)2]ClO4/[RuII(pap)2(ply)]ClO4/RuII(pap)(ply)(PPh3)，1mol%)溶于甲醇(2 mL)中。并將所得混合物在O2氛圍下置于23 W白色CFL照射8 h，如圖13所示。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌。用乙酸乙酯再次萃取水相，最后合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮，所得殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到所需產(chǎn)物。

圖13硫化物的氧化

Fig.13 Oxidation of sulfide

2 結(jié)果與討論

2.1 三種配合物的合成

按照“1.2實(shí)驗(yàn)方法”制備了一系列的9-氧化鄰苯二酚和釕的配合物，我們制備了三種配合物，合成每一種配合物的每一步的產(chǎn)率如表1所示。

表1 9-氧化鄰苯二酚和釕配合物合成的產(chǎn)率

由表1可知，這9-氧化鄰苯二酚和釕的三種配合物的每一步合成均有中等至良好的產(chǎn)率。

1a：Isolation by column chromatography (PE/EtOAc: 10/1) as a yellow oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 16.06 (d, 1H, OH), 8.13～8.10 (m, 2H, ArH), 8.05～8.03 (m, 2H, ArH), 7.63～7.59 (m, 1H, ArH), 1.57 (m, 2H, ArH)。

1b：Isolation by column chromatography (CH2Cl2/MeCN: 5/1) as a red-brown oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.70～8.65 (m, 4H, ArH), 8.42～8.38 (m, 4H, ArH), 7.82～7.77 (m, 4H, ArH), 7.30～7.26 (m, 4H, ArH)。

1c：Isolation by column chromatography (CH2Cl2/MeCN: 5/1) as a purple oil.1H NMR (400 MHz, DMSO):δ ppm 8.85～8.79 (m, 2H, ArH), 8.74～8.69 (m, 2H, ArH), 8.68～8.64 (m, 2H, ArH), 8.21～8.12 (m, 2H, ArH), 8.08～8.02 (m, 2H, ArH), 7.96～7.89 (m, 4H, ArH), 7.82～7.77 (m, 2H, ArH), 7.70～7.61 (m, 2H, ArH), 7.47～7.39 (m, 1H, ArH), 7.32～7.24 (m, 2H, ArH), 6.92～6.86 (m, 2H, ArH)。

1d：Isolation by column chromatography (CH2Cl2/MeCN: 5/1) as yellow oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.79～8.71 (m, 1H, ArH), 8.10～8.02 (m, 2H, ArH), 7.95～7.88 (m, 1H, ArH), 7.86～7.81 (m, 1H, ArH), 7.58～7.49 (m, 3H, ArH), 7.44～7.38 (m, 1H, ArH)。

1e：Isolation by column chromatography (CH2Cl2/MeCN: 5/1) as a purple oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.96～8.89 (m, 2H, ArH), 8.63～8.58 (m, 2H, ArH), 8.23～8.16 (m, 2H, ArH), 7.85～7.79 (m, 1H, ArH), 7.57～7.50 (m, 4H, ArH), 7.21～7.15 (m, 2H, ArH), 7.04～6.92 (m, 4H, ArH)。

1f：Isolation by column chromatography (CH2Cl2/MeCN: 5/1) as a purple oil.1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 9.13～9.05 (m, 1H, ArH), 9.02～8.97 (m, 1H, ArH), 8.51～8.42 (m, 2H, ArH), 8.38～8.34 (m, 1H, ArH), 8.19～7.97 (m, 5H, ArH), 7.94～7.89 (m, 1H, ArH), 7.88～7.82 (m, 1H, ArH), 7.75～7.66 (m, 1H, ArH), 7.56～7.51 (m, 1H, ArH), 7.45～7.33 (m, 5H, ArH), 7.17～7.07 (m, 3H, ArH), 6.90～6.80 (m, 3H, ArH), 5.77～5.73 (m, 2H, ArH)。

1g：Isolation by column chromatography (MeOH) as a brown oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.38～7.37 (m, 27H, ArH), 7.37～7.36 (m, 18H, ArH)。

1h：Isolation by column chromatography (C6H14) as a fuchsia oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.44～7.39 (m, 15H, ArH), 7.15～7.09 (m, 8H, ArH), 7.04～6.98 (m, 15H, ArH)。

1i：Isolation by column chromatography (CH2Cl2/MeCN: 5/1) as a purple oil.1H NMR (400 MHz, DMSO):δ ppm 8.07～7.94 (m, 4H, ArH), 7.69～7.54 (m, 12H, ArH), 7.30～7.18 (m, 4H, ArH), 7.14～7.02 (m, 6H, ArH), 6.85～6.73 (m, 5H, ArH), 3.24～2.96 (m, 2H, ArH)。

2.2 催化芐基衍生物的氧化

我們根據(jù)一定的反應(yīng)條件對(duì)一定數(shù)量的芐基衍生物進(jìn)行了選擇性氧化反應(yīng)，其氧化反應(yīng)結(jié)果如表2所示。

表2 催化芐基衍生物氧化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由表2可知，這三種催化劑在催化芐基衍生物C-H鍵到羰基效果較差，僅有一種芐基衍生物有中等產(chǎn)率。

2a:Isolation by column chromatography (PE/EtOAc: 10/1) as a colorless oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.82 (d, 2H,J=8 Hz, ArH), 7.61 (d, 2H,J=8 Hz, ArH), 2.59 (s, 3H, CH3)。

2.3 催化胺的氧化

我們根據(jù)一定的反應(yīng)條件對(duì)一定數(shù)量的胺進(jìn)行了選擇性氧化反應(yīng)，其氧化反應(yīng)結(jié)果如表3所示。

表3 催化胺氧化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由表3可知，這三種催化劑在催化氧化胺類到醛類效果較好，75%的胺類有中等產(chǎn)率，且總體看來催化效果[RuII(ply)(bpy)2]ClO4最好，[RuII(pap)2(ply)]ClO4次之，RuII(pap)(ply)(PPh3)最末。

2.4 催化硫化物的氧化

我們根據(jù)一定的反應(yīng)條件對(duì)一定數(shù)量的硫化物進(jìn)行了選擇性氧化反應(yīng)，其氧化反應(yīng)結(jié)果如表4所示。

表4 催化硫化物氧化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由表4可知，這三種催化劑在催化氧化硫化物到亞砜效果較好，每種硫化物都獲得了中等至良好的產(chǎn)率，且整體來看催化效果[RuII(ply)(bpy)2]ClO4最好，[RuII(pap)2(ply)]ClO4次之，RuII(pap)(ply)(PPh3)最末。

2f：Isolation by column chromatography (PE/EtOAc: 5/1) as a white viscous oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.67～7.64 (m, 2H, ArH), 7.56～7.48 (m, 3H, ArH), 2.73 (s, 3H, CH3)。

2g：Isolation by column chromatography (PE/EtOAc: 5/1) as a white viscous oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.47～7.36 (m, 5H, ArH), 7.29～7.21 (m, 3H, ArH), 6.98～6.96 (m, 2H, ArH), 4.00～3.97 (m, 2H, CH2)。

2h：Isolation by column chromatography (PE/EtOAc: 5/1) as a white viscous oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.6 (d, 2H,J=8 Hz, ArH), 7.51 (d, 2H,J=8 Hz, ArH), 2.73 (s, 3H, CH3)。

2i：Isolation by column chromatography (PE/EtOAc: 5/1) as a white viscous oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.66～7.64 (m, 4H, ArH), 7.49～7.42 (m, 6H, ArH)。

2j：Isolation by column chromatography (PE/EtOAc: 5/1) as a white viscous oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.40～7.34 (m, 3H, ArH), 7.30～7.28 (m, 2H, ArH), 3.94～3.86(m, 2H, CH2)。

3 結(jié) 論

9-氧化鄰苯二酚與釕制備了三種新型配合物光催化劑，制備過程的每一步均有中等至良好的收率。9-氧化鄰苯二酚與釕結(jié)合的三種配合物在氧化胺類到醛類和氧化硫化物到亞砜都有中等的產(chǎn)率，其中整體看來催化效果[RuII(ply)(bpy)2]ClO4最好，[RuII(pap)2(ply)]ClO4次之，RuII(pap)(ply)(PPh3)最末，但是這三種催化劑在芐基衍生物C-H鍵到羰基效果較差，后續(xù)需繼續(xù)摸索條件。