蔡林君 陳虹西 石紫燕 杜琴 周紅雨

副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是指由于腫瘤的產(chǎn)物(包括異位激素的產(chǎn)生)，異常的免疫反應(yīng)(包括交叉免疫、自身免疫和免疫復(fù)合物沉著等)或其他不明原因，對中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)或肌肉的遠隔效應(yīng)，并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床綜合征。PNS的臨床表現(xiàn)并非由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶所在部位直接引起，而是通過上述途徑間接導致的損害[1]。PNS可以發(fā)生在隱匿性癌癥患者中，在50%～80%的PNS病例中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可出現(xiàn)癌癥發(fā)現(xiàn)之前[2]，甚至在疾病診斷后數(shù)年才發(fā)現(xiàn)腫瘤。PNS最常見的腫瘤是肺癌，尤其是小細胞肺癌(SCLC)，其次是淋巴瘤和婦科腫瘤[3]。PNS起病形式多樣，使其更加容易漏診、誤診。在神經(jīng)內(nèi)科球麻痹作為首發(fā)癥狀的疾病較多，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腦神經(jīng)損害、神經(jīng)肌肉接頭以及肌肉疾病均可出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳、言語不清等球麻痹癥狀。但其中與腫瘤存在相關(guān)性既往認識不足，尤其是在對以球麻痹為首發(fā)表現(xiàn)的PNS治療及預(yù)后評估中。因此，本文總結(jié)了作者醫(yī)院自2010—2019年以球麻痹為首發(fā)癥狀且臨床診斷為副腫瘤綜合征的20例病例，根據(jù)是否符合重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)診斷標準，將其分為一組為MG組和非MG組2組，比較MG組和非MG組患者的人口學特征、實驗室檢查、治療及預(yù)后的差別，以增加對該類PNS的認識。

1 對象和方法

1.1 觀察對象回顧性收集2010-2019年作者醫(yī)院收治的以球麻痹起病的PNS患者。患者均符合2004年Graus等[3]的PNS診斷標準，并排除以球麻痹以外表現(xiàn)起病者，臨床資料記錄不完整者，診斷不明確或由其他非腫瘤病因引起者。

1.2 方法收集所有患者的基本信息和臨床特征，并電話隨訪患者的預(yù)后及生存狀況?；颊吒鶕?jù)是否符合MG診斷標準，分為MG組和非MG組。比較兩組患者基本信息、病程、輔助檢查指標、治療措施、預(yù)后的差別，并進行分析。其中界定患者痊愈為：癥狀完全消失；好轉(zhuǎn)：好轉(zhuǎn)50%以上，重癥肌無力復(fù)合量表(MGC)吞咽評分≤2分。

1.3 統(tǒng)計學處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，偏態(tài)分布計量資料用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分數(shù)表示，兩組間比較采用Pearson’s卡方檢驗或Fisher精確概率法。采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共納入20例患者，其中男11例、女9例，平均發(fā)病年齡(48.0±18.0)歲，病程7.00(2.98，26.12)個月。痊愈2例，好轉(zhuǎn)12例，死亡2例。MG組患者共11例，發(fā)病年齡21.0～71.0歲，平均(39.0±14.0)歲，其中男3例(27.3%)、女8例(72.7%)，病程6.00個月 (-0.42，42.79)；非MG組患者共9例，發(fā)病年齡為31.0～88.0歲，平均(60.0±15.0)歲，男8例(88.9%)、女1例(11.1%)，病程8.00(2.72，10.17)個月。各組間臨床及實驗室數(shù)據(jù)比較見表1。其中兩組間患者在性別、發(fā)病年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 臨床特征由表1可見，MG組和非MG組在臨床表現(xiàn)形式方面沒有顯著差異，在球麻痹的基礎(chǔ)上，伴有肢體無力和呼吸困難的比例相當。非MG組腫瘤標志物升高患者比例高于MG組，而兩組在自身免疫抗體譜、肌電圖以及是否伴有甲狀腺功能異常方面患者比例兩組間無明顯差異。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸兩組患者在治療方式方面顯示，MG組均接受了外科切除胸腺瘤手術(shù)治療以及隨后的藥物治療；更多患者接受激素治療和免疫抑制劑治療。MG組用激素治療的9例中痊愈1例(11.1%)，好轉(zhuǎn)6例(66.7%)；使用丙球治療的4例中痊愈1例(25%)，好轉(zhuǎn)3例(75%)。非MG組使用激素的3例中，好轉(zhuǎn)2例(66.7%)；使用丙球的3例中好轉(zhuǎn)2例(66.7%)。上述情況顯示MG組對治療反應(yīng)具有更高的接受度，以及更好的耐受性。

在對兩組患者的隨訪后發(fā)現(xiàn)：MG組痊愈1例(9.1%)，好轉(zhuǎn)8例(72.7%)，無死亡病例；而非MG組痊愈1例(11.1%)，好轉(zhuǎn)4例(44.4%)，死亡2例(22.2%)。從數(shù)據(jù)結(jié)果來看，非MG組的患者痊愈好轉(zhuǎn)率低于MG組，而死亡率高于MG組。但由于納入的數(shù)據(jù)較小，兩組間未達到統(tǒng)計學差異。

表1 PNS患者MG組與非MG組基本信息比較

注：PNS：神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，MG：重癥肌無力；表2同

表2 PNS患者MG組與非MG組臨床特征比較〔n(%)〕

注：P值為MG組與非MG組比較所得；甲狀腺異常：包括甲狀腺功能異常及甲狀腺抗體增高

3 討論

Graus等[3]在2004年即提出了PNS的診斷標準：(1)典型的綜合征以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；(2)不典型的綜合征，經(jīng)腫瘤非免疫治療后癥狀緩解或有明顯改善；(3)不典型的綜合征，伴抗腫瘤-神經(jīng)元抗體(特征性或非特征性)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；(4)典型或不典型的綜合征，伴特征性抗腫瘤-神經(jīng)元抗體，無論有無原發(fā)腫瘤。

PNS的臨床表現(xiàn)包括典型綜合征和非典型綜合征，典型綜合征包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦脊髓炎、邊緣性腦炎等，非典型癥狀包括腦干腦炎、MG、僵人綜合征等[3-5]。副腫瘤性腦干腦炎較罕見，需要在排除其他神經(jīng)系統(tǒng)病變后診斷。以球麻痹為首發(fā)的PNS臨床綜合征包括副腫瘤性感覺運動神經(jīng)病、亞急性小腦變性、副腫瘤性腦脊髓炎、MG、僵人綜合征。在本組納入的患者中，大多數(shù)為非典型癥狀的MG，其中MG組以女性多見(72.7%)，非MG的球麻痹PNS以男性患者多見(88.9%)，其中非MG組發(fā)病年齡更大，兩組發(fā)病年齡和性別比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。MG組患者與其他臨床表現(xiàn)形式的PNS患者相比似乎更為年輕，而且該類患者均為合并胸腺瘤患者，這與之前Blaes[6]報道的MG合并胸腺瘤患者以女性多見，且發(fā)病年齡較輕的結(jié)果相一致。但與臨床常見的合并胸腺瘤的全身型MG患者不同，本研究中大多數(shù)合并胸腺瘤的MG組患者為老年男性。而且，在Vogrig等[7]觀察的89例以球部癥狀起病(包括吞咽困難、飲水嗆咳、吐詞不清)的PNS患者中，中位年齡為68歲，其中女性稍多，該組患者還可累及心肌、肌肉、呼吸功能。本研究分析存在這一差別的原因可能為所納入的患者僅為球麻痹首發(fā)的患者；另外在臨床診斷PNS時由于更多的患者加入了抗副腫瘤抗體陽性，以及對經(jīng)腫瘤治療后癥狀緩解這些PNS診斷元素，因此可能由于病例納入存在偏倚，從而排除了副腫瘤抗體陰性，癥狀出現(xiàn)早于腫瘤發(fā)現(xiàn)的相當一部分患者。

非MG患者的腫瘤標志物陽性率(77.8%)明顯高于MG組(18.1%，P=0.031)。這一現(xiàn)象提示在以球麻痹首發(fā)的PNS患者中，如果發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物增高可能提示需要更積極地尋找除胸腺瘤以外的其他腫瘤的證據(jù)，而且腫瘤標志物異常可能提示預(yù)后更差。當然，腫瘤標志物陰性的球麻痹患者也不能排除MG的PNS可能，需要積極地對胸腺瘤進行篩查。

關(guān)于PNS的治療，有文獻報道腫瘤對免疫調(diào)節(jié)治療的反應(yīng)取決于靶向抗原的位置，免疫調(diào)節(jié)治療后改善程度存在不同[8-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，MG組全部接受了外科手術(shù)，其中多數(shù)患者在接受手術(shù)治療后，均繼續(xù)接受激素以及免疫抑制劑的后續(xù)治療，預(yù)后較好，痊愈及好轉(zhuǎn)率明顯高于非MG組。Na等[11]研究發(fā)現(xiàn)MG合并胸腺瘤的首選治療是手術(shù)切除胸腺，術(shù)后半年無癥狀73例(37.8%)，好轉(zhuǎn)53例(27.5%)，無變化55例(28.5%)，惡化9例(4.7%)，胸腺瘤復(fù)發(fā)11例(5.7%)，隨訪期內(nèi)5例(2.6%)死亡，腫瘤較大和癥狀較輕是神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后較好的預(yù)測指標。非MG組患者均未進行外科干預(yù)，而且激素和免疫制劑使用率偏低，接受免疫治療者則明顯偏少。這可能與目前針對大多數(shù)PNS患者的藥物治療尚缺乏強有力的證據(jù)推薦有關(guān)，目前也缺乏關(guān)于對不同類型PNS藥物選擇進行對比的臨床研究可供借鑒。根據(jù)大多數(shù)針對PNS的指南和共識更多地趨向于切除腫瘤本身，但當腫瘤發(fā)現(xiàn)較晚，或出現(xiàn)腫瘤清除有難度時，可能對該類患者的治療帶來困擾[12]。有可能是因為上述原因，非MG組患者由于可獲得有效治療措施的缺乏，從而導致該組患者預(yù)后更差，死亡率更高。上述情況提示對于表現(xiàn)不典型的球麻痹患者，特別是年齡較大的男性患者，當合并有腫瘤標志物陽性時，應(yīng)積極尋找病因來源，采取積極的手術(shù)干預(yù)以及免疫治療，可能會減少患者的死亡率，改善患者的預(yù)后。

本研究存在以下缺陷：僅納入了臨床明確診斷PNS的患者，由于PNS本身診斷存在一定的難度，因此可能遺漏了大量的表現(xiàn)不典型的以球麻痹起病的PNS患者，造成結(jié)果的選擇性偏倚；符合納入條件的樣本量太小，而且納入的患者僅限于作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)科室，而非多中心多學科研究，可能對患者的治療及預(yù)后帶來影響；納入的患者排除了合并表現(xiàn)為其他癥狀的PNS患者，臨床表現(xiàn)單一對最后的結(jié)論也可能帶來影響。

綜上所述，本組以球麻痹首發(fā)的PNS患者中，多數(shù)患者符合MG診斷；符合MG診斷的PNS患者以年輕的女性且合并胸腺瘤者多見；對這類患者在外科手術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑治療的干預(yù)下可以改善患者預(yù)后減少死亡率；而不符合MG者以老年男性多見，對該類患者需要采取更為積極的治療方案，以改善患者的預(yù)后。