劉崢 王靜思 宋曉東 邱占東 李大偉 董會卿 郝峻巍

副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)是發(fā)生于近0.01%的腫瘤患者的罕見的嚴重的累及神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病[1]。目前認為，PNS的發(fā)生可能與針對表達于腫瘤細胞和神經(jīng)系統(tǒng)的抗原產(chǎn)生的抗體的交叉免疫反應有關[2]。隨著對腫瘤疾病認識的提高和早期神經(jīng)腫瘤抗體的檢測，PNS的發(fā)生率呈上升趨勢。早期認識并診斷PNS有助于發(fā)現(xiàn)隱襲的腫瘤。PNS能影響神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分，其中副腫瘤性脊髓病與典型的邊緣性腦炎、副腫瘤性小腦變性、Lambert-Eaton肌無力綜合征和副腫瘤性周圍神經(jīng)病相比，尤為罕見，約占全部PNS的6.5%[3]。因此，本文對作者醫(yī)院2010年1月至2019年6月期間診治的副腫瘤性脊髓病的臨床特點和預后進行報道。

1 對象和方法

1.1 觀察對象收集宣武醫(yī)院2010年1月至2019年6月期間診斷為確定的或者可能的副腫瘤性脊髓病的住院患者。

副腫瘤性脊髓病屬于副腫瘤綜合征中的非經(jīng)典癥候，診斷基于Graus等[4]的共識指南。首先以進行性脊髓病、亞急性脊髓病、副腫瘤性脊髓病和副腫瘤綜合征為關鍵詞在作者醫(yī)院病案系統(tǒng)中檢索，回顧性分析相關病歷資料，篩查表現(xiàn)為脊髓病和/或共病腫瘤、和/或共存神經(jīng)腫瘤抗體的患者。再根據(jù)Graus標準，伴有神經(jīng)腫瘤抗體和癌癥的非經(jīng)典癥候者診斷為確定的副腫瘤綜合征；神經(jīng)系統(tǒng)癥候(經(jīng)典或者非經(jīng)典)伴有部分特征性神經(jīng)腫瘤抗體，或者非經(jīng)典癥候伴有腫瘤但不伴有神經(jīng)腫瘤抗體診斷為可能的副腫瘤綜合征。宣武醫(yī)院倫理委員會和全部患者同意出于研究目的使用病歷資料。

1.2 方法收集患者的相關臨床數(shù)據(jù)，包括患者年齡、性別，發(fā)病時神經(jīng)系統(tǒng)和系統(tǒng)性癥狀，發(fā)病至確診的時間間隔，發(fā)病至不能行走依賴輪椅的時間間隔，治療和隨訪的時間，實驗室檢查及影像學檢查資料。

1.2.1實驗室檢查：所有患者經(jīng)歷全面的實驗室檢測，包括血細胞計數(shù)、肝腎功能、甲狀腺功能，腫瘤標記物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)，抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體、類風濕因子、血清蛋白電泳、免疫球蛋白含量，血和腦脊液水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP4)抗體和神經(jīng)腫瘤抗體，腦脊液流式細胞學和細胞學。

神經(jīng)腫瘤抗體包括抗神經(jīng)元核抗體1(antineuronal nuclear autoantibody1，ANNA-1，anti-Hu)，抗神經(jīng)元核抗體2(ANNA-2，anti-Ri)，浦肯野細胞胞漿抗體1型(Purkinje-cell cytoplasmic autoantibody type 1，PCA-1，anti-Yo)，塌陷反應調(diào)節(jié)蛋白-5抗體(collapsin response-mediator protein 5-immunoglobulin G，CRMP-5-IgG)，神經(jīng)囊泡的雙載蛋白抗體(amphiphysin-IgG)，谷氨酸脫羧酶65抗體(glutamic acid decarboxylase 65-IgG，GAD-65-IgG)，以及Ma2抗體(anti-Ta)，其檢測方法為間接免疫熒光法[5]。AQP4抗體檢測方法為細胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法(cell based transfection immunofluorescence assay，CBA)[6]。

1.2.2影像學：收集頭顱、頸髓和胸髓磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)資料，包括T1加權像、T2加權像和T1增強加權像，正電子發(fā)射體層掃描(positron emission tomography，PET)，以及排查腫瘤的其他超聲和影像學檢查。

2 結(jié)果

共納入10例患者，其中男6例、女4例。10例患者中，7例為確定的副腫瘤綜合征，包括CRMP-5抗體+小細胞肺癌1例、抗Ri抗體+乳腺癌1例、抗Hu抗體+小細胞肺癌1例、抗Hu抗體+結(jié)腸癌1例，神經(jīng)系統(tǒng)癥候+經(jīng)典的神經(jīng)腫瘤抗體+未發(fā)現(xiàn)腫瘤2例(其中amphiphysin抗體1例，Yo抗體1例)；3例為可能的副腫瘤綜合征，包括進行性脊髓病+腎細胞癌1例，慢性進行性脊髓病+小細胞肺癌1例，亞急性脊髓病+淋巴瘤1例。患者的部分臨床表現(xiàn)、血清學、腦脊液檢查，腫瘤種類和影像學特點等見表1、表2。

2.1 臨床特征10例患者均表現(xiàn)為進行性脊髓病，其中亞急性起病3例，隱襲起病7例。起病年齡46～71歲，平均59.2歲。臨床表現(xiàn)以脊髓病為主，其中孤立性脊髓病7例，伴有周圍神經(jīng)損害癥狀2例，伴有僵人綜合征1例。10例患者中以下肢無力首發(fā)4例，以感覺異常首發(fā)1例，以感覺及運動障礙同時起病者5例。病程中9例患者肢體無力為雙側(cè)同時起病，無力程度相對對稱，例2是單側(cè)起病，就診時雙側(cè)肌力受累程度一致；感覺障礙起病的1例患者(例1)，感覺異常從雙側(cè)下肢向上進展至腹部；沒有患者出現(xiàn)呼吸障礙；9例患者伴有尿便功能障礙。4例(40%)患者起病后6個月不能行走。10例患者中3例腱反射減低(患者4.5和7)，病理征均陰性。

2.2 實驗室檢查10例患者中9例行腰穿檢查腦脊液，其中8例異常，5例表現(xiàn)為淋巴細胞為主的細胞數(shù)增多(平均47/μL，正常參考值范圍13～102/μL)，5例蛋白升高(平均120 mg/dL，正常參考值范圍60～188 mg/dL)，6例腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽性。

10例患者中7例患者血清和腦脊液神經(jīng)腫瘤抗體均陽性，其中抗amphiphysin抗體1例，抗CRMP-5抗體1例，抗Hu抗體3例，抗Yo抗體1例，抗Ri抗體1例。所有患者血清AQP4抗體陰性。

10例患者中兩例腱反射減低者行肌電圖檢查，結(jié)果提示感覺為主的周圍神經(jīng)損害，進一步行重頻電刺激檢查未見異常；其余患者未行肌電圖檢查。

2.3 影像學表現(xiàn)10例患者中，5例頸、胸髓MRI提示有T2異常信號(圖1～4)。其中4例患者表現(xiàn)為長節(jié)段信號異常(均>3個椎體節(jié)段，平均5.25個節(jié)段)，病灶對稱性累及傳導束或者脊髓灰質(zhì)：側(cè)索1例、后索1例、中央灰質(zhì)2例，其中患者1脊髓異常信號伴有輕度強化；患者10表現(xiàn)為胸髓短節(jié)段異常信號。10例患者均行頭顱MRI檢查，均未發(fā)現(xiàn)符合多發(fā)性硬化的特點的表現(xiàn)，如垂直于腦室長軸的及室旁異常信號或皮層下弓狀纖維異常信號。

表1 10例患者的基本資料

注：C：頸椎；T：胸椎；表2同

表2 10例患者的腫瘤、腦脊液脊髓MRI表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸

注：—：無；a，如果腫瘤先發(fā)生，時間為負；C：頸髓；T：胸髓；CRMP-5：塌陷反應調(diào)節(jié)蛋白-5；表中Amphiphysin、CRMP-5、Hu、Yo及Ri分別表示抗Amphiphysin抗體、抗CRMP-5抗體、抗Hu抗體、抗Yo抗體及抗Ri抗體；表中“轉(zhuǎn)歸”一列中“輪椅”或“助步器”表示患者需使用輪椅或助步器輔助生活

圖 1 患者1頸胸段脊髓MRI表現(xiàn)：矢狀位可見18個節(jié)段的長脊髓病變(A、B圖中箭頭所示為病灶)，不同脊髓節(jié)段軸位可見對稱性累及中央灰質(zhì)(C～E圖中箭頭所示為病灶)

圖 2 患者3頸胸段脊髓MRI表現(xiàn)：矢狀位顯示T1～6長脊髓異常T2信號，且可見脊髓萎縮以及由于僵人綜合征導致的脊柱過度背屈(A、B)；不同脊髓節(jié)段軸位可見后索對稱性異常信號(C、D圖中箭頭所示為病灶)

2.4 腫瘤學檢查10例患者中8例證實患有腫瘤，其中7例患者經(jīng)組織學檢查證實患有腫瘤，1例患者經(jīng)PET-CT證實患有腫瘤。脊髓病先于腫瘤發(fā)現(xiàn)的患者有7例，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到發(fā)現(xiàn)腫瘤的平均時間為8.2個月(1.5～19.0個月)。

10例患者中5例(患者1、2、3、8和10)行腦脊液流式細胞學排查淋巴瘤，結(jié)果均為陰性；5例患者行全身PET-CT檢查，4例發(fā)現(xiàn)腫瘤，未發(fā)現(xiàn)脊髓病灶高代謝，其中例5發(fā)現(xiàn)多處骨質(zhì)葡萄糖攝取不均勻增高，推測未轉(zhuǎn)移可能，其他患者常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移征象。

圖 3 患者2胸髓MRI表現(xiàn)：矢狀位可見T10～12異常信號(A圖中兩箭頭之間為病灶范圍)，不同脊髓節(jié)段軸位可見對稱性累及中央灰質(zhì) (B、C圖中箭頭所示) 圖 4 患者8的胸髓MRI影像：矢狀位可見T8～11的長節(jié)段T2異常信號(A圖中兩箭頭之間為病灶范圍)，不同脊髓節(jié)段軸位可見側(cè)索對稱性異常信號 (B、C圖中箭頭所示)

2.5 治療和預后10例患者中9例接受免疫治療和/或腫瘤治療，其中單純手術治療3例(患者1、4和7)，單純糖皮質(zhì)激素治療1例(患者3)，手術+糖皮質(zhì)激素治療1例(患者6)，糖皮質(zhì)激素+腫瘤化療治療1例(患者9)，手術+糖皮質(zhì)激素+腫瘤化療治療3例(患者2、5和10)。脊髓癥候發(fā)病至開始免疫治療的時間間隔為1～40個月，10例患者中6例在副腫瘤性脊髓病確診時應用激素，4例甲潑尼龍1 g/d沖擊5 d(患者2、3、6和10)，2例應用地塞米松20 mg/d治療10 d(患者5和9)，之后序貫潑尼松緩慢減量，在神經(jīng)內(nèi)科治療過程中均未使用免疫抑制劑，患者治療后臨床癥狀均無明顯改善。

患者均隨訪至2019年6月底，平均隨訪26.7個月(1.5～49.0個月)，其中2例(患者5和患者9)隨訪時病情平穩(wěn)，6例(患者2、3、4、6、8和10)加重，死亡2例(患者1和患者7分別于脊髓病發(fā)病24和23個月后死亡)。

3 討論

副腫瘤性脊髓病屬于自身免疫性脊髓病[7]，是系統(tǒng)性腫瘤與脊髓共有的抗原表位引起的交叉免疫損傷所致。該病雖然罕見，但是由于多先于腫瘤發(fā)病，所以早期診斷識別很重要，這有助于腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診治。本組10例患者既往均沒有惡性腫瘤病史，但是8例在住院期間發(fā)現(xiàn)腫瘤，因此可以有早期治療腫瘤的機會。本組患者均為慢性或者亞急性病程，7例患者表現(xiàn)為孤立的脊髓病，1例脊髓病伴有僵人綜合征，2例合并周圍神經(jīng)損害。

副腫瘤性脊髓病腦脊液檢查白細胞數(shù)增高、腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽性，MRI的增強病灶，血清中神經(jīng)腫瘤抗體均支持副腫瘤性脊髓病的炎性反應特征。歐洲的一項研究發(fā)現(xiàn)，副腫瘤綜合征患者39%腦脊液細胞數(shù)增多，67%腦脊液蛋白升高，63%腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽性[8]。美國梅奧診所關于副腫瘤性脊髓病的研究是迄今納入例數(shù)最多的報道，共有31例副腫瘤性脊髓病患者，其中63%的患者腦脊液細胞數(shù)增多，92%蛋白升高，30%寡克隆區(qū)帶陽性[9]。本組患者中9例行腰穿檢查腦脊液，其中淋巴細胞增多5例(55.6%)，蛋白升高6例(66.7%)，寡克隆區(qū)帶陽性6例(66.7%)，與上述研究結(jié)果相似。此外，Psimarma等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，副腫瘤綜合征患者發(fā)病后前3個月內(nèi)行腰穿查腦脊液顯示47%的患者細胞數(shù)增多，3個月后28%的患者腦脊液細胞數(shù)增多；而本組中腦脊液細胞數(shù)增多患者發(fā)病到行腰穿平均時間為4.1個月(1～7個月)，腦脊液細胞數(shù)正常患者起病到行腰穿平均時間為18.5個月。Psimarma等[8]的研究及本研究均支持副腫瘤性脊髓病在早期為亞急性炎性反應，后續(xù)病程中為非炎性反應階段的觀點。

Flanagan等[10]的研究表明Amphiphysin抗體和CRMP-5抗體是副腫瘤性脊髓病最常見的兩種神經(jīng)腫瘤抗體[11]。然而，本組患者中發(fā)現(xiàn)多種抗體，除Amphiphysin抗體和CRMP-5抗體外，尚有抗Hu抗體、抗Ri抗體、抗Yo抗體。另外，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，抗ANNA-3抗體、抗PCA-2抗體、抗Ma1抗體和抗Ma2抗體也與副腫瘤性脊髓病有關，這些抗體的靶抗原在細胞內(nèi)，目前認為其作用更多的是CD8+細胞毒性T細胞反應的診斷標記而非直接致病。在Flanagan等[10]的報道中，81%的患者神經(jīng)腫瘤抗體陽性；而歐洲的一項多中心研究中81.7%的確診副腫瘤綜合征患者神經(jīng)腫瘤抗體陽性[3]。此外，Johnson等[12]曾報道1例進行性共濟失調(diào)并腎細胞癌患者，雖然未發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的神經(jīng)腫瘤抗體，但是患者海馬和小腦浦肯野纖維的生物素血清反應陽性，提示可能有未知的抗體存在。本組病例中有7例患者抗體陽性，3例陰性。陰性者目前原因不明，目前尚不能排除存在未知抗體可能。國際指南推薦高度懷疑為副腫瘤綜合征但未查到神經(jīng)腫瘤抗體時，應該進行至少4年的臨床和影像學隨訪[13]。

抗Amphiphysin抗體和抗Yo抗體屬于經(jīng)典副腫瘤綜合征抗體，目前認為，此兩種抗體存在，即使當時沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，也可以確診副腫瘤綜合征[4]。抗Amphiphysin抗體陽性者95%查到腫瘤，抗Yo抗體陽性者98%發(fā)現(xiàn)腫瘤[4]。本組患者中即有1例抗Amphiphysin抗體陽性者和1例抗Yo抗體陽性者，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。曾有學者提出假說認為未發(fā)現(xiàn)腫瘤者可能為抗腫瘤免疫有效的表現(xiàn)，但更可能是尚無有效手段發(fā)現(xiàn)潛伏的腫瘤。因此，神經(jīng)腫瘤抗體陽性但未發(fā)現(xiàn)腫瘤時可行PET-CT檢查，該方法是腫瘤篩查敏感性較高的檢查手段，有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤。

特征性脊髓影像學表現(xiàn)是診斷副腫瘤性脊髓病的重要指標。目前副腫瘤性脊髓病最大宗的病例報道來自美國梅奧診所，共納入31例患者[9]。該報道中顯示，患者脊髓MRI特點為長節(jié)段、對稱性、傳導束特異性信號異常，部分病灶伴有強化，信號異常多累及側(cè)索、后索或中央灰質(zhì)[9]。本組中脊髓異常累及后索1例、側(cè)索1例、中央灰質(zhì)2例，這部分患者的影像學改變印證了上述研究的發(fā)現(xiàn)。同時，本組中一半左右患者脊髓MRI表現(xiàn)正常，需注意隨訪觀察。

MRI傳導束特異性異常信號也見于代謝性和營養(yǎng)障礙性脊髓病，副腫瘤性脊髓病患者中存在強化病灶者需與此類患者鑒別，盡管此類患者存在強化病灶很少見。本組患者即有1例病灶有強化，因此應注意檢測血清維生素B12和銅的水平[14-15]；后索異常信號也可見于腦干和脊髓受累并伴有乳酸增高的白質(zhì)腦病[16]，側(cè)索異?？梢娪诩顾栊湍X腱黃瘤病[17]，因此對于慢性脊髓病且神經(jīng)腫瘤抗體陰性的患者需進行相關代謝異常甚至遺傳學的檢測。長脊髓病變也見于一些炎癥性疾病，如視神經(jīng)脊髓炎譜病(neuromyelitis optica，NMOSD)和神經(jīng)結(jié)節(jié)病，這類疾病偶爾也可慢性或者亞急性起病[18]，但是NMOSD患者的脊髓MRI的T2異常信號多是混雜伴有斑片狀強化。應注意有AQP4抗體陽性的副腫瘤性NMOSD病例報道[19-20]，且有病理證實患者的腫瘤組織表達AQP4[21]。本組患者AQP4抗體均為陰性可排除此種情況。脊髓結(jié)節(jié)病(spinal cord sarcoidosis，SCS)可以僅表現(xiàn)為亞急性或者慢性自身免疫性脊髓病，MRI上為長節(jié)段的脊髓病灶，但是多有全身癥狀和淋巴結(jié)腫大，且部分患者腦脊液糖低、血ACE水平升高，有持續(xù)超過2個月的后部脊膜強化[22]。

除上述疾病根據(jù)脊髓影像學表現(xiàn)進行鑒別外，副腫瘤性脊髓病還需與以下疾病鑒別：(1)進行性脊髓?。喝缟窠?jīng)結(jié)節(jié)病(患者并不符合診斷標準[22-23])和原發(fā)性或者轉(zhuǎn)移性脊髓腫瘤(對MRI顯示脊髓有病灶的患者均應行PET檢查進行排除[24-25])。(2)其他炎癥性脊髓病，如NMOSD[26]、進行性孤立性硬化[27]、壓迫性脊髓病[28]、感染性脊髓病、中毒性脊髓病和遺傳性痙攣性截癱。(3)對于神經(jīng)腫瘤抗體陰性的患者，脊髓血管畸形，尤其是硬脊膜動靜脈瘺(arteriovenous fistulas，AVF)需要鑒別[29]，本組中患者6即行脊髓血管造影排除AVF。

副腫瘤性脊髓病的治療包括潛在腫瘤的探查和治療，以及脊髓病的免疫治療；然而由于很可能的CD8+的細胞毒性T細胞的病理作用，多數(shù)患者治療反應欠佳。隨訪中，本組患者有2例死亡，病情進展較快，分別在發(fā)病2～3個月使用輪椅，除給予手術之外，均未接受任何激素及化療；4例接受手術同時又給予了激素和化療的患者中，3例尚在使用助步器，其中2例隨訪病情平穩(wěn)未加重；而僅使用激素未用化療的患者病情均繼續(xù)進展加重。化療常使用免疫抑制劑，從機制上對副腫瘤性脊髓病有益，推測手術+激素+化療對控制PNS病情進展加重可能有一定作用。由于副腫瘤性脊髓病比較罕見，治療上很難有循證醫(yī)學證據(jù)，多為個案經(jīng)驗，激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗、血漿置換和腫瘤治療均曾報道有效[8]。

綜上，副腫瘤性脊髓病是罕見的進行性脊髓疾病。本組副腫瘤性脊髓病患者中多數(shù)的腦脊液有炎性反應特點，近半數(shù)患者脊髓MRI影像有異常表現(xiàn)，可表現(xiàn)為對稱性、長節(jié)段的灰質(zhì)或者傳導束特異性異常改變，常引起嚴重的功能殘疾，且治療反應欠佳。因此，盡早識別并查找腫瘤有助于脊髓病的治療和預后。