李大偉 王婷 邱占東 劉崢 郝峻巍 董會卿

抗Ma2抗體相關(guān)腦炎是一種抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、精神癥狀和癲癇等邊緣葉腦炎的典型臨床表現(xiàn)，還可有上位腦干和間腦功能障礙的癥狀，而且該病多與腫瘤發(fā)生高度相關(guān)[1]。

2015年Guan等[2]報(bào)道了國內(nèi)第一例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者。截至目前抗Ma2抗體相關(guān)腦炎國內(nèi)報(bào)道仍較少[3-4]，本文回顧性分析作者醫(yī)院2015年1月至2017年12月診斷的3例患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查等特點(diǎn)，以及該病與腫瘤相關(guān)性，期望對臨床診治該病有所幫助。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性收集2015年1月至2017年12月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的3例診斷為抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無統(tǒng)一的抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因Ma2抗體是神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征相關(guān)抗體之一，故本研究以2004年Graus等[5]提出的副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)中邊緣葉腦炎和腦干腦炎進(jìn)行診斷評估。經(jīng)典臨床綜合征中邊緣葉腦炎的定義為：邊緣葉腦炎臨床表現(xiàn)為亞急性起病，可表現(xiàn)為癇性發(fā)作、近記憶力下降、思維混亂及精神障礙等癥狀。抗Ma2抗體相關(guān)腦炎診斷須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為經(jīng)典臨床綜合征中的邊緣葉腦炎，(2)伴有抗Ma2抗體，(3)在診斷后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)或未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1資料收集：通過查閱電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集患者的性別、年齡、病史、臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查等相關(guān)臨床資料。所有患者均進(jìn)行了腦脊液(CSF)常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)檢查，同時(shí)檢測外周血及CSF抗Ma2、Hu、Yo、Ri、Amphiphysin抗體、CV2/CRMP5抗體、NMDAR抗體，抗AMPAR1、AMPAR2和LGI1抗體，以及頭顱MRI檢查、PET/CT檢查，男性患者均行前列腺和睪丸超聲檢查。腫瘤標(biāo)記物檢測，包括：CEA，CA-125，CA19-9，CA15-3，NSE，CYFRA21-1，CA72-4，AFP，PSA(男)，F(xiàn)PSA(男)，Pro-GRP(女)

采用免疫印跡法檢測上述典型的副腫瘤抗體，試劑盒由德國歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司提供：檢驗(yàn)條上含有Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin蛋白抗原條帶。除了檢測模條自帶質(zhì)控帶外，每個(gè)分析批次加做1個(gè)陽性對照和1個(gè)陰性對照，結(jié)果以陰性、弱陽性(+)、陽性(++)、強(qiáng)陽性(+++)報(bào)告。

1.2.2隨訪：采用電話或門診復(fù)診方式對3例患者進(jìn)行隨訪，記錄診斷后患者的病情變化和腫瘤診斷情況。隨訪截至日期2019-12-31。

2 結(jié)果

3例患者中男2例、女1例，發(fā)病年齡分別為16、41、76歲，其中主要表現(xiàn)有癇性發(fā)作、近記憶力下降、精神障礙，從起病到癥狀高峰的病程為1～12周。3例患者部分臨床資料及實(shí)驗(yàn)室資料見表1。

表1 3例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者的部分臨床資料及實(shí)驗(yàn)室資料

注：CSF：腦脊液；-：陰性；+：陽性

2.1 病史及臨床表現(xiàn)患者1男性，41歲，主因“頭痛1個(gè)月加重伴有發(fā)熱和反應(yīng)遲鈍2周余”于2015-01-09入院?；颊呷朐呵?個(gè)月出現(xiàn)發(fā)作性頭頂部和雙側(cè)顳部脹痛，2周前頭痛呈持續(xù)性，伴有間斷發(fā)熱，最高體溫37.5℃；同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、言語欠清，外院予抗病毒和三聯(lián)抗結(jié)核治療后，患者仍發(fā)熱，并出現(xiàn)精神障礙，多語多笑。無視物成雙、眩暈、飲水嗆咳、步態(tài)不穩(wěn)和嗜睡。入院后神經(jīng)科查體：神情，言語欠流利，查體欠合作。強(qiáng)笑，近記憶力減退，眼球運(yùn)動靈活，可見肢體自主活動，雙側(cè)病理征未引出。腦膜刺激征陰性。

患者2男性，76歲，主因“進(jìn)行性記憶力下降2個(gè)月”于2017-07-05入院?；颊呷朐呵?個(gè)月出現(xiàn)近記憶力下降，容易忘事，找詞困難，伴有間斷發(fā)熱。無視物成雙、眩暈、飲水嗆咳、步態(tài)不穩(wěn)和嗜睡。在外院行頭顱MRI示腦干和左側(cè)海馬異常信號，予對癥治療后無好轉(zhuǎn)，遂來就診。既往7年前在北京大學(xué)第一醫(yī)院行左側(cè)肺癌后葉切除術(shù)。神經(jīng)科查體：神情，言語流利，近記憶力減退，100-7=93-7=？-7=？，眼球運(yùn)動靈活，無眼震，四肢肌力肌張力正常，右側(cè)病理征陽性。腦膜刺激征陰性。

患者3女性，17歲，主因“發(fā)作性右側(cè)肢體和軀干麻木2個(gè)月”于2017-11-02入院?；颊呷朐呵?個(gè)月出現(xiàn)發(fā)作性右側(cè)肢體和軀干麻木，每次持續(xù)約3 min左右，每月發(fā)作3～4次。伴有入睡困難，多夢和早醒。無視物成雙、眩暈、飲水嗆咳和走路不穩(wěn)。在外院對癥治療后無好轉(zhuǎn)而來就診。神經(jīng)科查體：神情，言語流利，高級皮層功能正常，眼球運(yùn)動靈活，無眼震，四肢肌力肌張力正常，四肢減反射對稱(+++)，病理征未引出。腦膜刺激征陰性。

2.2 相關(guān)抗體檢測3例患者抗Ma2抗體血清學(xué)和CSF檢測結(jié)果見表1。

患者1血抗Ma2抗體陽性(++)，CSF中為陰性；CSF抗NMDAR抗體弱陽性(+)，CSF特異性O(shè)B陰性，血液和CSF抗Hu、Yo、Ri、Amphiphysin抗體、CV2/CRMP5抗體陰性，抗AMPAR1、AMPAR2和LGI1受體均陰性。

患者2血及CSF抗Ma2抗體均為陽性(+++)；CSF特異性O(shè)B陰性，余抗體血和CSF均為陰性。

患者3作者醫(yī)院和外院血抗Ma2抗體均為陽性(++)，CSF中均為陰性；CSF特異性O(shè)B及血MOG、AQP4均為陰性，余抗體血和CSF中均陰性。

2.3 神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)3例患者均行頭MRI平掃和增強(qiáng)檢查。其中患者l頭顱MRI檢查可見：雙側(cè)大腦半球、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦橋可見多發(fā)斑片狀異常信號，T1WI為稍低信號，T2WI、FLAIR、DWI為稍高信號(圖1A)，小腦未見異常；增強(qiáng)后左側(cè)橋臂可見多發(fā)迂曲強(qiáng)化血管影。

患者2頭顱MRI檢查可見雙側(cè)海馬及內(nèi)顳葉(左側(cè)為著)可見模糊異常信號，T1WI為稍低信號，T2WI、FLAIR為高信號(圖1B)，DWI為稍高信號，局部腦組織略腫脹，小腦和腦干未見異常。腦內(nèi)未見明顯異常增強(qiáng)。

圖 1 3例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者頭顱MRI FLAIR表現(xiàn)：患者1雙側(cè)顳葉、邊緣葉、左側(cè)枕葉側(cè)稍高信號(A)；患者2雙側(cè)海馬及內(nèi)顳葉(左側(cè)為著)高信號(B)；患者3右側(cè)顳葉高信號(C)

患者3頭顱MRI可見右側(cè)顳葉、頂葉及左側(cè)額島葉多發(fā)斑片狀異常信號，T1WI為稍低信號，T2WI、FLAIR為高信號(圖1C)；小腦未見異常。腦內(nèi)未見明顯異常增強(qiáng)。

3.4 腫瘤學(xué)篩查3例患者均進(jìn)行了較為全面的腫瘤學(xué)檢查。患者2既往患有肺癌(表1)。陰囊超聲示左側(cè)睪丸內(nèi)囊腫，雙側(cè)附睪頭囊腫，雙側(cè)睪丸鞘膜積液。血腫瘤標(biāo)記物及胸部CT等檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)，患者拒絕PET-CT檢查。患者1陰囊超聲、胸部CT和盆腔MRI未見明顯異常?；颊?、患者3均行血腫瘤標(biāo)記物未見異常，均行PET-CT顯示全身未見明顯惡性病變征象。3例患者均隨訪2～4年未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤或復(fù)發(fā)。

3.5 治療及轉(zhuǎn)歸3例患者均給予糖皮質(zhì)激素和(或)免疫球蛋白蛋白及對癥治療，除患者2復(fù)發(fā)1次，預(yù)后均較好。

患者1給予激素沖擊治療和靜脈用免疫球蛋白治療〔甲潑尼龍1 g/d和靜脈注射免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，連續(xù)靜脈滴注5 d，口服激素減量〕后，記憶力下降和強(qiáng)笑好轉(zhuǎn)。該患者出院后半年再次出現(xiàn)記憶力減退，復(fù)查血抗Ma2抗體陽性。2019-04-25因突發(fā)意識喪失、全身強(qiáng)直、口吐白沫，癥狀持續(xù)約10 min后自行消失，1 h內(nèi)多次發(fā)作，就診于作者醫(yī)院急診，復(fù)查血和CSF抗Ma2抗體及血MOG抗體、AQP4抗體均陰性。頭顱MRI示雙側(cè)海馬硬化，腦內(nèi)多發(fā)異常信號；陰囊超聲示雙側(cè)睪丸鞘膜積液，胸腹部CT未見明顯異常。給予抗癲癇藥物、激素沖擊治療和免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯)治療后未再發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作。

患者2回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行靜脈用免疫球蛋白治療，癥狀緩解。出院后隨訪2年患者未見腫瘤復(fù)發(fā)。

患者3給予激素沖擊治療和免疫抑制劑治療及抗癲癇藥物對癥治療后未再發(fā)現(xiàn)發(fā)作麻木。出院后隨訪2年患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

3 討論

抗Ma2抗體最初是在一個(gè)以年輕人為主的邊緣或腦干腦炎和睪丸癌的小型研究隊(duì)列中被發(fā)現(xiàn)[6]。Dalmau等[1]報(bào)道了38例抗Ma2抗體相關(guān)的患者腦炎；36例(95%)患者表現(xiàn)出了邊緣系統(tǒng)、間腦或腦干的受累，多數(shù)腦干受累及眼動異常表現(xiàn)為垂直凝視麻痹，提示臨床查體中需重點(diǎn)關(guān)注眼球運(yùn)動檢查。其他常見癥狀包括記憶障礙、復(fù)視，構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)以及嗜睡等。本研究中患者的臨床癥候與Dalmau等的結(jié)果相似。

既往認(rèn)為抗Ma2抗體相關(guān)腦炎常同時(shí)出現(xiàn)副腫瘤性邊緣性腦炎和腦干腦炎的癥狀，本組病例中雖然有2例患者頭顱MRI可見腦干受累，但臨床上未見腦干受累的癥候，可見該病還是以邊緣性腦炎的癥候?yàn)橹?。郝紅琳等[3]曾報(bào)道1例以嗜睡為突出表現(xiàn)的抗Ma2抗體相關(guān)腦炎，提示間腦等睡眠相關(guān)結(jié)構(gòu)損害亦可為該病的突出表現(xiàn)。本組中患者1存在入睡困難和早醒的癥狀，推測可能與睡眠相關(guān)結(jié)構(gòu)受累有關(guān)。此外，對于臨床上累及邊緣系統(tǒng)、間腦和腦干的病變，仍需要排除常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病和抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗體的自身免疫性腦炎。

血清和CSF中的神經(jīng)元特異性抗體譜測定有助于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤性綜合征的診斷，但仍需注意診斷的過度擴(kuò)大化問題。因?yàn)榭贵w檢測的標(biāo)準(zhǔn)化、檢測的臨床應(yīng)用范圍、臨床意義解讀等方面尚須進(jìn)一步完善，不能以抗體作為診斷抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的惟一指標(biāo)，一定要結(jié)合臨床癥候進(jìn)行。作者在回顧宣武醫(yī)院抗Ma2抗體陽性患者過程中，排除了3例患者。其中1例為病程6年的血清抗Ma2抗體陽性記憶力下降患者，之后隨訪4年未見腫瘤，記憶力下降加重，結(jié)合臨床表現(xiàn)和輔助檢查診斷為阿爾茨海默?。涣硗?例為外省醫(yī)院檢測陽性，作者醫(yī)院及協(xié)和/或同仁醫(yī)院檢測陰性患者，外省醫(yī)院未提供檢測方法。

此外，本組患者中有1例患者存在CSF抗NMDAR抗體弱陽性。任海濤等[7]發(fā)現(xiàn)在531例腦炎相關(guān)抗體陽性患者中合并其他抗體陽性的患者l0例，此10例患者臨床表現(xiàn)均符合腦炎或者邊緣性腦炎；其中包括5例抗GABABR抗體陽性患者同時(shí)合并抗Hu抗體陽性，其中1例抗NMDAR抗體亦呈陽性；1例抗NMDAR陽性患者多次復(fù)發(fā)后出現(xiàn)血清AQP4抗體陽性。這類多重神經(jīng)抗體陽性現(xiàn)象的臨床意義需要結(jié)合具體的臨床情況予以分析。對于多種致病性抗體陽性患者，其臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)相關(guān)抗體陽性疾病臨床癥狀的疊加。常見的抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體雙陽性的患者，可以同時(shí)或交替出現(xiàn)抗NMDAR腦炎與NMOSD 兩種疾病的臨床表現(xiàn)。其可能的原因是某些因素導(dǎo)致了中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，同時(shí)對神經(jīng)細(xì)胞蛋白的暴露或者修飾產(chǎn)生了影響，從而具有自身抗原的特性，之后啟動自身免疫反應(yīng)。當(dāng)抗神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白抗體與經(jīng)典的副腫瘤性抗神經(jīng)元抗體疊加時(shí)，前者可能是致病性抗體，而后者提示潛在的惡性腫瘤。但二者也不能截然分開，神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白抗體的患者中也可有副腫瘤性質(zhì)，例如抗NMDAR腦炎與畸胎瘤。

影像學(xué)檢查對診斷和鑒別診斷抗Ma2抗體相關(guān)腦炎具有一定意義，需重點(diǎn)鑒別中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病。抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的頭顱MRI典型的病變部位在邊緣系統(tǒng)-間腦-腦干上部。其中常見的邊緣系統(tǒng)受累部分為偏向于中線的顳葉內(nèi)側(cè)海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回合扣帶回等，大多數(shù)為雙側(cè)對稱性受累，少數(shù)為單側(cè)分布。同時(shí)缺乏垂直于側(cè)腦室、累及U纖維和延髓極后區(qū)的病灶。典型的MRI信號特征為FLAIR圖像上呈高信號。本組病例的表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本組2例患者病灶集中于邊緣系統(tǒng)和腦干上部。但抗Ma2抗體相關(guān)腦炎亦可見顱內(nèi)多發(fā)病變，反映了Ma蛋白可能廣泛分布于整個(gè)大腦。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)抗Ma2抗體相關(guān)腦炎頭顱MRI可出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮，雙側(cè)顳葉中葉高信號，腦橋及上小腦腳[8]。這類患者要尤其注意有無垂直于側(cè)腦室、累及U纖維和延髓極后區(qū)的病灶，結(jié)合相關(guān)抗體檢測區(qū)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病。

抗Ma2抗體相關(guān)腦炎常見伴發(fā)的惡性腫瘤有睪丸癌、肺癌、乳腺癌、胃腸道癌和非霍奇金淋巴瘤，在極少數(shù)情況下，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征還可以預(yù)示一種已知惡性腫瘤的復(fù)發(fā)[9-10]。本組中患者1在肺癌切除術(shù)后7年出現(xiàn)抗Ma2抗體相關(guān)腦炎。該患者拒絕了PET/CT掃描。其后隨訪2年患者未見腫瘤復(fù)發(fā)。

總體來說，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎臨床癥候以邊緣系統(tǒng)和腦干受累為主，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)該對該病診斷保持高度警惕。臨床如發(fā)現(xiàn)以邊緣系統(tǒng)和腦干受累為主腦炎患者，建議檢測相關(guān)抗體并行PET-CT掃描進(jìn)行早期診斷，未見腫瘤的患者建議至少隨訪5年。