顧潔梅，劉玉娟，胡云秋，岳華，章振林

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松和骨病?？?，上海市骨疾病臨床研究中心，上海200233

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少和骨的微觀結(jié)構(gòu)破壞為主要特征，導(dǎo)致骨脆性增加，易于發(fā)生骨折為特點(diǎn)[1]。骨化三醇作為活性最強(qiáng)的1,25-二羥代謝物[2]，不需要肝、腎羥化就有活性[3]，更適用于老年人、腎功能減退以及1 -羥化酶缺乏或減少的患者。具有提高骨密度，增加肌肉力量，改善靜態(tài)平衡功能[4]，減少跌倒[5]，降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)和骨折風(fēng)險的作用。國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的適應(yīng)證為絕經(jīng)后及老年性骨質(zhì)疏松癥等[6]。

骨化三醇的不良反應(yīng)發(fā)生率很低，長期大劑量使用或與鈣劑合用可能會引起高鈣血癥和高尿鈣癥。按照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[6]，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥推薦使用骨化三醇，劑量為0.25～0.5g/d。本研究旨在了解骨化三醇0.5g/d 短期應(yīng)用對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和骨量減少患者甲狀旁腺素（parathyroid hormone, PTH）和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)水平的影響，明確尿鈣水平變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2016年11月—2018年2月，于上海市第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松和骨病?？崎T診及社區(qū)，篩選45 例居住在上海市的60 歲及以上骨質(zhì)疏松和骨量減少漢族絕經(jīng)后婦女，倫理批件號[2016-19 (1)]。選45 例居住在上海市的60 歲及以上骨質(zhì)疏松和骨量減少漢族絕經(jīng)后婦女，倫理批件號[2016-19 (1)]。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足以下4 條：（1）60 歲及以上的絕經(jīng)后婦女；（2）通過雙能X 射線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry, DXA）檢查，無論是否存在脆性骨折既往史，腰椎（L1～4）、股骨頸或全髖部骨密度的T 評分在-1.0 SD 及以下的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或骨量減少患者；（3）可步行的門診患者；（4）自愿參加本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）滿足以下任意1 項(xiàng)的患者即排除，篩選前2 個月內(nèi)接受過雙膦酸鹽口服制劑1 次或以上的患者；篩選前1年內(nèi)接受過雙膦酸鹽口服制劑累計1 個月或以上的患者；注射過雙膦酸鹽制劑1 次或以上的患者；（2）篩選前2 個月內(nèi)接受過以下可影響骨代謝藥物治療的患者（鈣制劑不含維生素D 的鈣劑除外）：活性維生素D3、維生素K2、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、性激素（不包括陰道片、乳膏等陰道用劑）、腎上腺皮質(zhì)激素（不包括吸入劑、經(jīng)鼻給藥劑等外用藥及局部注射劑）、促性腺激素釋放激素激動劑、抗雄激素制劑、環(huán)孢菌素；（3）使用過下列藥物的患者：甲狀旁腺激素、抗RANKL 抗體、組織蛋白酶K 抑制劑、鍶制劑、抗Sclerostin 抗體；（4）篩選前4 個月內(nèi)接受過其他試驗(yàn)藥物（包括安慰劑）治療的患者；（5）正在接受甲狀腺激素補(bǔ)充療法，且在知情同意取得前3 個月內(nèi)促甲狀腺激素不足0.1 uU/mL的患者；（6）胃切除2/3 及以上、廣泛小腸切除等既往有消化道切除的患者；（7）患有除原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥以外可導(dǎo)致骨量降低的疾病患者：性腺功能不全，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，庫欣綜合征，維生素C 缺乏，蛋白質(zhì)缺乏，維生素A、維生素D 中毒，使用甲氨蝶呤或肝素等藥物，廢用性（長期臥床、癱瘓）、先天性成骨不全癥，馬凡綜合征，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，控制不良的糖尿病（糖化血紅蛋白≥9%），各種骨軟化癥，原發(fā)性、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移，多發(fā)性骨髓瘤等；（8）以下影響腰椎骨密度DXA檢查的患者：L1～4 椎體有嚴(yán)重變形或骨折的患者，L1～4 椎體有嚴(yán)重變性或骨硬化影像的患者，有高度椎體外鈣化影像且該影像與L1 椎體有重疊的患者，有其他異常且對腰椎骨密度測定產(chǎn)生影響的患者；（9）篩選時血清肌酐值超過正常值范圍上限的患者；（10）篩選時校正血清鈣值超過2.59 mmol/L或篩選時24 h尿鈣大于350 mg；（11）篩選時B 超顯示有尿路結(jié)石或既往有尿路結(jié)石史的患者；（12）患有肝硬化等重度肝病或重度心衰等嚴(yán)重心臟疾病的患者；（13）患有惡性腫瘤的患者或知情同意取得前5年內(nèi)有惡性腫瘤史的患者；（14）對維生素D 有過敏史的患者；（15）其他研究者判斷為不適合作為受試者的患者。

1.4 研究方法 所有入選受試者連續(xù)3 個月口服骨化三醇0.5g/d [蓋三淳，正大制藥（青島）有限公司]，同時禁止補(bǔ)充鈣劑。分別于基線及治療3 個月時收集空腹血液樣本，測量血尿常規(guī)、血鈣、血磷、肝腎功能、PTH、血清25-羥基維生素D [25-hydroxyvitamin D，25 (OH)D]、血清骨鈣素（bone glaprotein, BGP）、血清I 型膠原-C 末端肽交聯(lián)（type 1 collagen carboxyl terminal peptide, -CTX）及24 h 尿鈣。血尿常規(guī)、血鈣磷和肝腎功能采用常規(guī)生化方法檢測。所有骨代謝指標(biāo)使用電化學(xué)發(fā)光法檢測[檢測試劑盒：羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司]。

血清25 (OH)D 檢測試劑盒在25.2 ng/mL 的水平上批內(nèi)，批間變異系數(shù)分別為5.7%和9.9%，在39.9 ng/mL 的水平上批內(nèi)，批間變異系數(shù)分別為5.7%和7.3%，在65.6 ng/mL 的水平上批內(nèi)，批間變異系數(shù)分別為5.4%和6.9%。25 (OH)D 最低可檢出濃度為4 ng/mL（10 mmol/L）[7]。血清BGP 檢測的批內(nèi)，批間變異系數(shù)分別為2.9%和4.0%；血清-CTX 檢測的批內(nèi)，批間變異系數(shù)分別為2.5%和3.5%；血清PTH 檢測的批內(nèi)，批間變異系數(shù)分別為1.4%和2.9%[8]。

給予每個受試者塑料量桶（體積5 L），當(dāng)日清晨排空尿液，開始計時，留取之后24 h 的所有尿液，全部保留到桶中（室溫超過25℃時，在桶中加入防腐劑）。第2 天患者記錄24 h 總尿量，將不少于5 mL 的尿液裝入尿液采集管帶至門診檢驗(yàn)科送檢，采用鈣測定試劑盒測定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件，連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。治療前后的比較采用配對 檢驗(yàn)，Wilcoxon 符號秩檢驗(yàn)比較非正太分布的數(shù)據(jù)。＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 最終有效受試者為36 例，年齡60～76歲，平均年齡（65.2±5.2）歲。治療3 個月后堿性磷酸酶、血清PTH、BGP 和-CTX 下降，肌酐和24 h尿鈣上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。治療前后，血鈣、磷和尿素均在正常范圍內(nèi)，血清25 (OH)D 的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療3 個月后僅有1 例血鈣偏高，為2.61 mmol/L。見表1。

表1 一般資料

2.2 不良事件4 例在治療3 個月后，24 h 尿鈣超過篩選標(biāo)準(zhǔn)350 mg/d（8.75 mmoL）。1 例停藥后復(fù)查，基線24 h 尿鈣4.29 mmoL，用藥3 個月后24 h 尿鈣12.05 mmoL，停藥19 d 后再次測24 h 尿鈣為5.28 mmoL，恢復(fù)正常。

其余不良事件為7 例上呼吸道感染；3 例尿路感染；4 例血脂異常；尿頻、頸椎病發(fā)作、頭痛、便秘、腸胃炎各1 例。上述不良事件經(jīng)分析與研究藥物可能無關(guān)。另有1 例血磷增高，經(jīng)復(fù)查正常，考慮實(shí)驗(yàn)室誤差。

3 討論

骨化三醇是維生素D3 生物活性最高的代謝產(chǎn)物，因半衰期短且無需肝、腎羥化激活即可直接發(fā)揮作用，在臨床廣泛應(yīng)用。其作用機(jī)制主要為通過與作用部位的受體結(jié)合，促進(jìn)腸道對鈣離子的吸收及腎小管對鈣的重吸收，抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，從而調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨形成。此外，隨著患者年齡的增加，腎臟1 -羥化酶活力減弱，形成骨化三醇的能力也隨之減弱，從而降低了腸道對鈣的吸收。老年人PTH 增高較常見，許多老年患者雖大量補(bǔ)充普通維生素D3，有著很高的25 (OH)D 水平，但同時仍伴有高血清PTH 狀態(tài)，即繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。此時，建議使用活性最高的骨化三醇治療。

本研究為臨床上安全應(yīng)用骨化三醇防治骨質(zhì)疏松癥提供重要依據(jù)。研究的局限性：（1）研究例數(shù)偏少，僅入選45 例患者，最終有效數(shù)據(jù)36 例，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；（2）未設(shè)立對照組，僅觀察了骨質(zhì)疏松和骨量減少患者服用骨化三醇后PTH、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及尿鈣的變化，考慮今后設(shè)立對照組，提高試驗(yàn)的科學(xué)性和精密性；（3）觀察時間僅3 個月，骨代謝指標(biāo)均有所下降，今后可延長觀察期，從而闡明長期使用骨化三醇治療骨質(zhì)疏松癥的安全性及對骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響，更好地指導(dǎo)臨床用藥；（4）本研究僅入選了絕經(jīng)后女性患者，未觀察老年男性，今后可在老年男性中開展此類研究。

綜上所述，骨化三醇在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的過程中，能有效降低血清PTH 水平，偶有輕度高血鈣發(fā)生，使用后24 h 尿鈣有所增加。對于基礎(chǔ)血鈣、尿鈣偏高的患者，骨化三醇的劑量建議選擇0.25 g/d[16]。普通患者口服0.25 g，1～2 次/d 或0.5 g，1 次/d。治療期間注意監(jiān)測血鈣和尿鈣，尤其是同時補(bǔ)充鈣劑者[6]。