李曉宗，胡燕，吳平，趙蓮芳，黃秀英，李志強

1.復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院檢驗科，上海201399；2.復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院急診科，上海201399；3.復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海201399

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）發(fā)生機制與氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和炎癥細(xì)胞浸潤等密切相關(guān)，炎癥在心力衰竭發(fā)病機制中起重要作用[1-3]。研究表明，作為胰島素抵抗和 細(xì)胞功能的一個標(biāo)志物，C-肽是有重要生理功能的一個活性肽[4-5]，有獨立于胰島素的潛在重要生理作用[6]，與系統(tǒng)性炎癥過程相關(guān)[7]。作為心血管事件或總體死亡的一個重要危險因子[6-7]，升高的C-肽水平與心血管疾病死亡和總體死亡率相關(guān)[7-9]。本研究觀察空腹血清C-肽在不同病因CHF 患者中的表達(dá)水平，探討C-肽在CHF 發(fā)病中的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年7月—2018年12月，選取180例不合并糖尿病的CHF 住院患者作為觀察組，年齡60～88 歲，平均（70.2±9.7）歲。所有CHF 患者均符合Framingham 的CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，其中紐約心臟學(xué)會（New York heart association, NYHA）心功能分級II 級36 例、III 級76 例、IV 級68 例。根據(jù)病因進(jìn)一步分為3 個亞組：冠心?。╟oronary heart disease,CHD）組96 例、高血壓性心臟?。╤ypertensive heart disease, HHD）組61 例、心肌病（cardiomyopathy,CM）組23 例。同時選取60 例無糖尿病和器質(zhì)性心臟病的體檢對象為對照組，年齡60～85 歲，平均（68.3±8.1）歲。排除糖尿病、急性心肌梗死、嚴(yán)重腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、急性腦血管病、血液系統(tǒng)疾病或合并感染者。研究對象均簽署知情同意書[(2017)倫理審字（QKW-06）號]。

觀察組空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、腦鈉肽前體（pro-brain natriuretic peptide, Pro-BNP）和C-肽水平高于對照組（均＜0.01）；血紅蛋白（haematoglobin,HB）和左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）低于對照組（均＜0.01）。2 組間年齡、性別、高血壓者、吸煙者、收縮期血壓（systolic blood pressure,SBP）、舒張期血壓（diastolic blood pressure, DBP）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、肌酐（creatinine, Cr）、三酰甘油（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）和白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count, WBC）比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（＞0.05）。見表1。

1.2 研究方法 觀察組患者入院后接受CHF 常規(guī)治療，詢問既往有無吸煙、高血壓，記錄入院心率、SBP、DBP、BMI 及NYHA 分級。所有受試者清晨抽取空腹靜脈血，以HITACHI 7600 檢測生化指標(biāo)，采用Philips公司HP SONOS 5500 彩色多普勒超聲診斷儀行超聲心動圖檢查，測量LVEF。

表1 2 組基線資料比較

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS20.0 軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）或中位數(shù)/95%可信區(qū)間表示，檢驗/Mann-Whitney U 檢驗用于2 組間比較，單因素方差分析/Kruskal-Wallis H檢驗用于多組間比較，SNKq 檢驗用于多組間均數(shù)的兩兩比較用；計數(shù)資料以百分率表示，采用檢驗，多個樣本的兩兩比較用檢驗；多因素分析用Logistic 多元回歸分析，＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各種病因CHF患者的基線資料比較 CHD、HHD、CM 3 組間年齡、高血壓、SBP 和DBP 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。HHD 組SBP 和DBP 高于CHD 組和CM 組；高血壓多于CHD 組和CM 組（均＜0.01），CHD 組和CM 組SBP、DBP 及高血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義。CHD 組年齡小于HHD 組和CM 組（均＜0.01），HHD組和CM 組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3 組間性別、吸煙、BMI、FPG、ALT、TBIL、Cr、TG、TC、HDLC、LDL-C、CRP、WBC、HB、Pro-BNP、LVEF、NYHA 分級和C-肽差異均無同統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.2 不同NYHA 分級CHF 患者血清C-肽比較 通過協(xié)方差分析校正年齡、性別、高血壓、吸煙、BMI、SBP、DBP、ALT、TBIL、Cr、FPG、 TG、TC、HDL-C、LDL-C、WBC、HB 和CRP 等因素后，NYHA IV 級CHF、CHD、HHD 和CM 患者的血清C-肽水平高于III 級和II 級（均＜0.01），NYHA III 級CHF 患者血清C-肽水平高于II 級（＜0.05），CHD、HHD 和CM患者血清C-肽水平在NYHA II 級和III 級間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表2 各種病因CHF 患者的基線資料比較

2.3 C-肽與CHF 的相關(guān)性 以CHF 為因變量，分別對年齡、性別、高血壓、吸煙、BMI、SBP、DBP、FPG、ALT、TBIL、Cr、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、WBC、HB 及C-肽進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)CHF 的危險因素有年齡、高血壓、SBP、DBP、CRP、Cr、C-肽（OR：1.212，95%1.047～1.424，＜0.01）。進(jìn)一步將這些因素作為自變量，Logistic 多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)C-肽仍有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。見表4。

3 討論

目前，對CHF 的抗炎治療成為新的研究熱點。C-肽作為胰島素原的副產(chǎn)物在1967年被發(fā)現(xiàn)[4]，空腹C-肽可代替胰島素用于評估胰島素抵抗和胰島 細(xì)胞功能[11-12]。C-肽可以激活多條細(xì)胞內(nèi)信號通路，誘導(dǎo)促炎癥活性[13]。研究表明，C-肽能夠通過趨化作用促進(jìn)單核細(xì)胞聚集和平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移；炎癥細(xì)胞浸潤；細(xì)胞因子、金屬蛋白酶類、氧化分子包括凝血因子的釋放，增加血管通透性，誘導(dǎo)血管病變[7]。

升高的C-肽水平是冠狀動脈疾病的一個危險因素[4,7,14]。在糖尿病患者和非糖尿病人群中，C-肽能較FPG 異常更早預(yù)測冠脈事件[8]。而在預(yù)測心血管疾病相關(guān)死亡和總體死亡的過程中，C-肽的這一效應(yīng)并不依賴糖尿病和心血管疾病的一些重要危險因子，呈一個顯著線性趨勢劑量反應(yīng)負(fù)相關(guān)，在調(diào)整一些潛在的混雜重要危險因素和分層分析后，仍能觀察到有力的關(guān)聯(lián)[6,15]。Vasic 等[16]研究表明與對照組相比，高脂飲食的載脂蛋白E 缺陷小鼠用C-肽注射治療12 周后血清C-肽水平升高4～5 倍，動脈粥樣硬化病變中有明顯的C-肽沉積和巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增殖。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組FPG、CRP、Pro-BNP 和C-肽水平高于對照組，CHD、HHD、CM 3 個亞組間C-肽差異無統(tǒng)計學(xué)意義。NYHA IV 級CHF、CHD、HHD和CM 患者血清C-肽水平高于III 級和II 級，NYHA III 級CHF 患者血清C-肽水平高于II 級。Logistic 多元逐步回歸分析顯示，調(diào)整年齡、高血壓、SBP、DBP、CRP、Cr 等危險因素后，C-肽仍與CHF 相關(guān)。CHD、HHD 和CM 患者血清C-肽水平在NYHA II 級和III級間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與樣本量較小有關(guān)。

表3 不同NYHA 分級CHF 患者血清C-肽比較

表4 Logistic 多元回歸分析

由于血清C-肽可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，且與CHF 發(fā)生和嚴(yán)重程度相關(guān)，作為心血管事件或總體死亡的一個重要危險因子，C-肽可有效評估CHF 的嚴(yán)重程度和預(yù)后。但是，目前關(guān)于C-肽的相關(guān)臨床研究為數(shù)不多，還沒有干預(yù)性臨床研究的報道，其在CHF 發(fā)病機制中的作用仍需進(jìn)一步深入研究，期望將來C-肽能夠成為研究的熱門生物因子和靶點。