張偉鵬，史 旸，張忠懷，殷 鑫，田 忠

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽，110024)

胰十二指腸切除術(shù)是普通外科領(lǐng)域非常復(fù)雜的術(shù)式，被認(rèn)為是胰頭癌、壺腹周圍癌及膽總管下段癌等疾病的唯一治愈方法。腹腔鏡技術(shù)自膽囊切除術(shù)首次應(yīng)用以來，在普通外科領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。1994年Gagner與Pomp報(bào)道了第一例成功應(yīng)用于人的腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)[1]。然而，由于LPD的復(fù)雜性及其不明確的真實(shí)受益，并未得到廣泛接受與應(yīng)用。一些基于住院時(shí)間、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、失血量及腫瘤結(jié)局等指標(biāo)的研究結(jié)果提示，與開腹胰十二指腸切除術(shù)(open pancreaticoduodenectomy，OPD)相比，LPD具有相當(dāng)甚至更優(yōu)的安全性與實(shí)用性[2-6]。然而，以美國腫瘤數(shù)據(jù)庫募集的患者為研究對(duì)象的研究結(jié)果提示，LPD與術(shù)后30 d死亡率具有密切關(guān)系[7-8]。Dokmak等[9]認(rèn)為，LPD呈現(xiàn)出令人擔(dān)憂的術(shù)后死亡率，不應(yīng)常規(guī)用于胰十二指腸切除術(shù)。此外，關(guān)于LPD能否完成腫瘤根治術(shù)，能否達(dá)到滿意的淋巴結(jié)清掃數(shù)量的疑問仍有待解決[10]，尤其腫瘤侵及腸系膜上靜脈血管或后腹膜時(shí)，LPD的可行性則接受著更大的挑戰(zhàn)。2017年11月14日，由于在實(shí)驗(yàn)中期LPD實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)了較多的術(shù)后死亡例數(shù)，一項(xiàng)對(duì)比LPD與OPD的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)被提前終止[11]。由此引發(fā)了普通外科領(lǐng)域?qū)PD安全性與實(shí)用性的極大思考。最近10年，陸續(xù)發(fā)表了許多旨在評(píng)價(jià)LPD安全性與實(shí)用性的系統(tǒng)性回顧分析。但由于數(shù)據(jù)所限，之前的所有系統(tǒng)性回顧分析僅納入了回顧性研究的數(shù)據(jù)。近年，隨著愈加健全的研究結(jié)果的涌現(xiàn)，關(guān)于與OPD相比，LPD是否具有明顯優(yōu)越性的問題亟待重新探討。為提高本研究在臨床應(yīng)用中的實(shí)際指導(dǎo)意義，本薈萃分析僅納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略與文獻(xiàn)納入 系統(tǒng)檢索PubMed、 Embase、Cochrane 數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)與萬方數(shù)據(jù)庫以獲取將LPD與OPD作比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索執(zhí)行的最后一次時(shí)間為2019年3月16日。檢索策略主要分為兩部分，一部分為術(shù)式(如pancreatoduodenectomy),另一部分為手術(shù)方法(如laparoscopy)。字段限定為標(biāo)題、摘要與關(guān)鍵詞。如有若干文獻(xiàn)研究對(duì)象為同一人群，將納入數(shù)據(jù)最為全面的一篇文獻(xiàn)。我們檢索了ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫以獲取正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的信息，并人工檢索已發(fā)表的系統(tǒng)回顧與薈萃分析的引文。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)LPD為實(shí)驗(yàn)組，OPD為對(duì)照組；(3)研究人群限為成年人(>18歲)；(4)文獻(xiàn)需包含至少一項(xiàng)本研究所需要的指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未設(shè)置對(duì)照組的隨機(jī)試驗(yàn)；(2)文獻(xiàn)不能提供所需數(shù)據(jù)指標(biāo)；(3)研究對(duì)象<10人。兩名研究者(張、史)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行后續(xù)的全文閱讀，以確定文獻(xiàn)納入。產(chǎn)生的分歧將由討論方式解決，直至意見統(tǒng)一。檢索獲得的文獻(xiàn)均導(dǎo)入至Endnote(version-X9)并進(jìn)行查重、去重。

1.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名研究者應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。量表共包含7個(gè)條目：隨機(jī)序列產(chǎn)生；分配隱藏；受試者、研究人員施盲；評(píng)價(jià)者施盲；不完全結(jié)局資料(如研究使用了意向性分析，則此項(xiàng)評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn))；選擇性結(jié)局報(bào)告；其他偏倚(是否醫(yī)藥商贊助、實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組研究對(duì)象基線是否一致、試驗(yàn)是否按計(jì)劃進(jìn)行)。每個(gè)條目可評(píng)為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)或未知風(fēng)險(xiǎn)?？筛鶕?jù)以下標(biāo)準(zhǔn)將文獻(xiàn)定義為低、中等、高質(zhì)量三類文獻(xiàn)，(1)高質(zhì)量：隨機(jī)序列產(chǎn)生與分配隱藏均為低風(fēng)險(xiǎn)；(2)中等質(zhì)量：隨機(jī)序列產(chǎn)生為低風(fēng)險(xiǎn)，不考慮其他條目的風(fēng)險(xiǎn)情況；(3)低質(zhì)量：不符合(1)、(2)則評(píng)為低質(zhì)量文獻(xiàn)，或試驗(yàn)被任何理由提前終止。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩名研究者(張、史)獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，包括研究特征(研究國家、中心數(shù)、研究周期、樣本量、年平均LPD手術(shù)量)；研究對(duì)象特征(年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤大小)；手術(shù)結(jié)局指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間、失血量、輸血率、中轉(zhuǎn)開腹率)；腫瘤結(jié)局指標(biāo)(R0切除率、淋巴結(jié)清掃數(shù)量)；術(shù)后結(jié)局指標(biāo)(術(shù)后90 d內(nèi)死亡率、住院時(shí)間、術(shù)后胰瘺發(fā)生率、膽道吻合口漏發(fā)生率、術(shù)后胰腺出血發(fā)生率、手術(shù)切口感染率、胃排空延遲、再次入院、再次手術(shù))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究嚴(yán)格遵循“Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)”條例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類型數(shù)據(jù)以[n(%)]表示。如原納入文獻(xiàn)中僅報(bào)道了中位數(shù)及全距，我們使用Hozo提供的方法評(píng)估均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差[12]，如果僅報(bào)道了中位數(shù)與四分位間距，我們使用Wan提供的方法計(jì)算均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差[13]。僅報(bào)道四分位間距的指標(biāo)將不納入分析。研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性以I2衡量，I2≥50%定義為高異質(zhì)性，50%>I2≥30%定義為中等異質(zhì)性，I2<30%定義為低異質(zhì)性。具有中等異質(zhì)性或高異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)合并時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并低異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)使用固定效應(yīng)模型。采用風(fēng)險(xiǎn)比(relative risk,RR)作為合并效應(yīng)量評(píng)價(jià)分類變量，加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)評(píng)價(jià)連續(xù)變量，并計(jì)算其95%置信區(qū)間。結(jié)局指標(biāo)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用Review Manager 5.3 software (Cochrane Collaboration)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入及研究特征 人工檢索已發(fā)表的系統(tǒng)回顧及薈萃分析的引文未發(fā)現(xiàn)合格文獻(xiàn)，全面檢索數(shù)據(jù)庫，共得到556篇文獻(xiàn)，經(jīng)Endote查重，117篇文獻(xiàn)被排除;經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要，排除412篇;全文閱讀共計(jì)27篇，3篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。我們?cè)?ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)庫中檢索到7篇正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[14-20]。3項(xiàng)研究納入分析[11,21-22]，其中1項(xiàng)試驗(yàn)由于實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)較多的術(shù)后90 d內(nèi)死亡例數(shù)而被提前終止[11]。Palanivelu等的研究未報(bào)道年平均LPD手術(shù)量，但我們注意到作者此前發(fā)表的一項(xiàng)研究中報(bào)道了年平均LPD手術(shù)量[23]。納入研究特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入的研究均遵循隨機(jī)分組原則。僅一項(xiàng)研究實(shí)施了分配隱藏[11]，其余兩篇未實(shí)施分配隱藏。根據(jù)我們的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，1項(xiàng)研究由于未按原設(shè)計(jì)方案進(jìn)行提前終止研究而評(píng)為低質(zhì)量研究，2項(xiàng)研究評(píng)為中等質(zhì)量研究[21-22]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.3 研究對(duì)象特征 兩組患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組男女比例存在顯著性差異，實(shí)驗(yàn)組納入更多的女性患者。雖然兩組男女比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于性別差異對(duì)手術(shù)難度、術(shù)后恢復(fù)情況的影響較小，因此仍認(rèn)為兩組的研究對(duì)象具有可比性。研究對(duì)象特征見圖3～圖6。

表1 納入研究特征

研究年份國家中心數(shù)LPD年平均手術(shù)量研究周期總樣本量LPD例數(shù)OPD例數(shù)van Hilst等[11]2019荷蘭4>102016.5.13～12.20(二期)4250492017.1.31～11.14(三期)63Poves等[21]2018西班牙1無記錄2013.2～2017.9663229Palanivelu等[22]2017印度1≥10#2013.9～2015.8643232

#由Senthilnathan等[23]的文獻(xiàn)中計(jì)算得出

圖3 研究對(duì)象的年齡特征

圖4 研究對(duì)象的身體質(zhì)量指數(shù)特征

圖5 研究對(duì)象女性占比

圖6 研究對(duì)象腫瘤大小

2.4 手術(shù)及腫瘤結(jié)局 3項(xiàng)研究共114例LPD中19例(16.7%)中轉(zhuǎn)為OPD。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，LPD需要更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間(WMD=97.93，95%CI=19.93～175.94，P=0.01，I2= 93%)。僅2項(xiàng)研究報(bào)道了失血量[11,22]，LPD可顯著減少術(shù)中出血(WMD=-184.04，95%CI=-288.89～-79.19，P=0.0006，I2=54%)。3項(xiàng)研究中僅Palanivelu的研究報(bào)道了術(shù)中輸血情況，因此本研究未對(duì)LPD與OPD作輸血需求的薈萃分析。兩組R0切除率與淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者的合并統(tǒng)計(jì)量分別為(RR=1.08，95%CI=0.94～1.23，P=0.27，I2=0；WMD=-1.84，95%CI=-6.24～2.55，P=0.41，I2=90%)。見圖7、圖8。

2.5 術(shù)后結(jié)局 兩組術(shù)后90 d內(nèi)死亡率(RR=1.35，95%CI=0.16～11.10，P=0.78，I2=51%)及術(shù)后胰瘺發(fā)生率(RR=1.03，95%CI=0.66～1.62，P=0.90，I2=0),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LPD組手術(shù)部位感染率低于OPD組(RR=0.40，95%CI=0.16～0.96，P=0.04，I2=0)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以往研究多報(bào)道LPD可顯著縮短住院時(shí)間，并縮短術(shù)后胃排空時(shí)間，但本研究中LPD組住院時(shí)間與OPD組大致相當(dāng)(WMD=-5.50，95%CI=-15.46～4.45，P=0.28，I2= 87%)，胃排空延遲差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.87，95%CI=0.37～2.07，P=0.76，I2=58%)。兩組再次入院、再次手術(shù)、膽道吻合口漏及Clavien-Dindo≥Ⅲ并發(fā)癥發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9～圖12。

圖7 兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)量

圖8 兩組R0切除率

圖9 兩組術(shù)后結(jié)局方面的比較

圖10 兩組住院時(shí)間的比較

圖11 排除Hilst 研究的術(shù)后90 d內(nèi)死亡率

圖12 術(shù)后胰瘺、膽道吻合口漏、手術(shù)部位感染、再次入院率的比較

3 討 論

胰十二指腸切除術(shù)較復(fù)雜，手術(shù)本身對(duì)患者打擊亦較大，尤其患者因罹患惡性腫瘤身體狀況較差的情況下。腹腔鏡技術(shù)由于具有創(chuàng)傷小、術(shù)后康復(fù)快、術(shù)野放大效應(yīng)等特點(diǎn)而被引入胰十二指腸切除術(shù)中，但腹腔鏡技術(shù)能否安全、有效地應(yīng)用于高難度的胰十二指腸切除術(shù)仍存有疑慮。近十年，不少專注于探討腹腔鏡技術(shù)能否安全、有效地應(yīng)用于胰十二指腸切除術(shù)的薈萃分析陸續(xù)發(fā)表，但由于可利用文獻(xiàn)資料的限制，先前的結(jié)論難以令人信服。

本薈萃分析納入了3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，數(shù)據(jù)合并后發(fā)現(xiàn)術(shù)后90 d內(nèi)死亡率、術(shù)后胰瘺發(fā)生率及膽道吻合口漏、胃排空延遲發(fā)生率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與研究報(bào)道LPD能顯著縮短住院時(shí)間[24-27]不同的是，LPD組住院時(shí)間相較OPD組并未顯著縮短。本薈萃分析提示，LPD能顯著減少術(shù)中失血量、降低手術(shù)切口感染率，但同時(shí)延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間。

術(shù)后90 d內(nèi)死亡率是評(píng)價(jià)手術(shù)安全性的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，LPD的術(shù)后90 d內(nèi)死亡率與OPD相當(dāng)，但Hilst的研究由于實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)死亡人數(shù)較多而被提前終止，可能因?yàn)樾畔⒉煌暾鴮?duì)本研究的結(jié)論產(chǎn)生錯(cuò)誤引導(dǎo)。因此我們將Hilst的研究排除后重新進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，RR由最初的1.35變化為0.41，但同樣未發(fā)現(xiàn)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在LPD應(yīng)用初期有選擇性地選擇患者或許可以降低術(shù)后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率。張磊等的研究證實(shí)了此觀點(diǎn)，通過選擇非肥胖、胰管擴(kuò)張的患者施行LPD，統(tǒng)計(jì)分析了21例LPD、20例OPD，兩組術(shù)后90 d內(nèi)死亡率、手術(shù)時(shí)間、失血量、根治率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

術(shù)后胰瘺被認(rèn)為是危害生命的術(shù)后并發(fā)癥，可能成為妨礙LPD發(fā)展的絆腳石。Dokmak的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后死亡率隨著3級(jí)術(shù)后胰瘺發(fā)生率的升高而升高[9]。傳統(tǒng)OPD術(shù)后胰瘺發(fā)生率為4%～33%[29-30]，本研究納入的3項(xiàng)研究中術(shù)后胰瘺發(fā)生率為15.6%～31.2%，從術(shù)后胰瘺發(fā)生率波動(dòng)范圍看，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)合并后亦未發(fā)現(xiàn)術(shù)后胰瘺發(fā)生率存在顯著性差異。Adam發(fā)現(xiàn),手術(shù)經(jīng)驗(yàn)較少的術(shù)者較易引起術(shù)后胰瘺[7]，此結(jié)果提示可通過提高術(shù)者手術(shù)熟練度來減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生。

R0切除率與淋巴結(jié)清掃數(shù)量在評(píng)估短期腫瘤結(jié)局中扮演重要角色，治愈性腫瘤根治術(shù)是惡性腫瘤患者長(zhǎng)期生存的唯一可行辦法，適當(dāng)?shù)牧馨徒Y(jié)切除可控制腫瘤的進(jìn)展及作為腫瘤分級(jí)的依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，LPD組R0切除率可達(dá)79.8%，LPD在R0切除率、淋巴結(jié)清掃數(shù)量方面并不亞于OPD。由于缺少相關(guān)數(shù)據(jù)，本文未能探討LPD的長(zhǎng)期腫瘤結(jié)局，有待以后的研究證實(shí)。

腹腔鏡技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)在于創(chuàng)傷小、對(duì)患者打擊小、術(shù)后康復(fù)快。然而本研究發(fā)現(xiàn)，LPD組并不能顯著性地縮短住院時(shí)間，意味著LPD組術(shù)后恢復(fù)時(shí)間與OPD組大體一致，LPD未能在術(shù)后恢復(fù)方面顯示出優(yōu)越性。此外，LPD明顯需要更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間，一項(xiàng)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間與胃排空延遲呈正相關(guān)[31]，這在一定程度上解釋了為什么LPD組的住院時(shí)間與OPD組大致相當(dāng)[32]。由于本研究納入研究數(shù)量不足，無法對(duì)住院時(shí)間進(jìn)行亞組分析以消除不同醫(yī)療系統(tǒng)及文化習(xí)俗帶來的差異。

LPD顯著延長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間會(huì)提高醫(yī)療費(fèi)用。一項(xiàng)研究顯示，腹腔鏡技術(shù)成本的增加主要來源于麻醉費(fèi)用的提升[33]。張磊等[28]的研究提示，LPD的住院費(fèi)用高于OPD。高昂的費(fèi)用會(huì)限制LPD的推廣與發(fā)展。由于現(xiàn)代護(hù)理技術(shù)的提升，即使LPD術(shù)中麻醉時(shí)間延長(zhǎng)，其肺部感染發(fā)生率與OPD組并無差別[34]。

胰十二指腸切除術(shù)涉及多器官及重要血管，具有極其復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。腹腔鏡技術(shù)所產(chǎn)生的二維圖像對(duì)于術(shù)者而言是非常大的挑戰(zhàn)。術(shù)者需要操作30～60例LPD才能達(dá)到熟練的程度[35-36]。本薈萃分析納入的3項(xiàng)研究術(shù)者均未完成足夠的LPD手術(shù)量以克服學(xué)習(xí)曲線的影響(Palanivelu>25 例，Hilst>20 例，Poves：未提及)。因此筆者認(rèn)為國外的研究結(jié)果或許未能代表全球范圍的LPD水平，由于我國人口基數(shù)大，術(shù)者短時(shí)間內(nèi)可有大量的手術(shù)機(jī)會(huì)，朱峰團(tuán)隊(duì)4年LPD手術(shù)量達(dá)400多例，遠(yuǎn)超國外水平，因此我國大部分術(shù)者可較早地度過學(xué)習(xí)曲線[37]。有學(xué)者報(bào)道，手術(shù)時(shí)間與失血量可隨著學(xué)習(xí)曲線的增長(zhǎng)而減少[7,38-40]；Speicher等[40]提出，術(shù)者行LPD前需先施行10例混合型LPD(腹腔鏡切除而后開腹重建)，此分步策略在實(shí)際應(yīng)用中取得了不錯(cuò)的成果。彭云強(qiáng)團(tuán)隊(duì)提議將LPD手術(shù)模塊化，手術(shù)步驟程序化可有效幫助初學(xué)者安全度過學(xué)習(xí)曲線初期[41]。本文作者認(rèn)為，術(shù)者在其他腹腔鏡術(shù)式中得到的鍛煉或能縮短LPD的學(xué)習(xí)曲線。

由于本文存在一定的局限性，結(jié)果解讀需要謹(jǐn)慎。第一，本薈萃分析僅納入了3項(xiàng)研究，樣本量?jī)H有224例。第二，納入的3項(xiàng)研究質(zhì)量均未達(dá)到理想水平，僅1項(xiàng)研究實(shí)行了分配隱藏，研究均未對(duì)評(píng)價(jià)者施盲。第三，納入研究集中在手術(shù)量較少的西方國家，未能真正反映LPD在世界范圍內(nèi)的真實(shí)水平。

綜上，考慮到LPD的死亡率、術(shù)后胰瘺風(fēng)險(xiǎn)與OPD無明顯差異，我們認(rèn)為L(zhǎng)PD的安全性與OPD相當(dāng)。在安全性相當(dāng)?shù)臈l件下，LPD需要更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間，且無明顯縮短住院時(shí)間的優(yōu)勢(shì)，并具有高達(dá)16.7%的中轉(zhuǎn)開腹率，可認(rèn)為目前LPD相較OPD并無明顯優(yōu)越性。