蔣麗珠，鄭穎穎，唐俊楠，郭倩倩，張建朝，程夢(mèng)蝶，宋風(fēng)華，王 凱，劉志煜，柏 巖，尹姍姍，張金盈

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 鄭州450052 2)河南省心臟損傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州450052 3)河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 鄭州 450003

急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂和繼發(fā)血栓形成所導(dǎo)致的心臟缺血急性綜合征[1]。心血管疾病位于我國(guó)城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位[2]。ACS是常見(jiàn)的心血管疾病之一，是心血管重癥，其治療及預(yù)后尤為重要。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的主要方法。隨著醫(yī)療水平和科技的進(jìn)步，接受PCI治療的患者日益增多，ACS患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有明顯改善[3]，但仍需進(jìn)一步加強(qiáng)，尋找預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)后的廉價(jià)易得的指標(biāo)很有必要。炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[4]。中性粒細(xì)胞是一種白細(xì)胞組分，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可預(yù)測(cè)ACS的預(yù)后[5]，犯罪血管處中性粒細(xì)胞累積影響ACS的預(yù)后[6]。中性粒細(xì)胞百分比是ST段抬高型心肌梗死患者PCI長(zhǎng)期死亡率的影響因子[7]。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是心血管疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[8]。本研究旨在探討基線(xiàn)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與ACS患者PCI預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象從2013年1月至2017年12月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科的患者中，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，選取2 696例ACS患者入組本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡≥18歲。②確診為ACS,ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)以2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的診斷和治療指南[9]為依據(jù)。③同意并接受PCI治療，置入至少1枚支架。④臨床及隨訪(fǎng)資料完整。排除穩(wěn)定型冠心病患者。本研究為大型回顧性隊(duì)列研究，已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(ChiCTR1800019699)。本研究符合赫爾辛基宣言，并經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2資料的收集收集患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史，糖尿病史等。患者入院24 h內(nèi)空腹檢測(cè)血常規(guī)，包括外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等；常規(guī)檢測(cè)血生化指標(biāo)，包括肝腎功能指標(biāo)、血糖、血脂等指標(biāo)。

1.3隨訪(fǎng)PCI術(shù)后即開(kāi)始采用電話(huà)或信件的方式隨訪(fǎng)，截止日期為2019年6月，終點(diǎn)事件為全因死亡。每次隨訪(fǎng)均對(duì)不良事件及藥物依從性進(jìn)行評(píng)估。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。隨訪(fǎng)全因死亡和存活患者臨床資料的比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。采用Cox回歸分析評(píng)價(jià)基線(xiàn)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)ACS患者PCI術(shù)后全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1不同隨訪(fǎng)結(jié)局患者臨床資料的比較隨訪(fǎng)1～6 a，全因死亡98例，存活2 598例。全因死亡和存活患者臨床資料的比較見(jiàn)表1。全因死亡組糖尿病患者比例、年齡、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，血清尿素、肌酐、尿酸、甘油三酯(TG)水平均高于存活組(均P<0.05)；兩組性別構(gòu)成，吸煙、飲酒、高血壓患者比例，心率，血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 全因死亡組和存活組臨床資料的比較

*：非正態(tài)分布，用中位數(shù)(上，下四分位數(shù))表示

2.2單因素Cox回歸分析結(jié)果以中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為自變量，以全因死亡作為終點(diǎn)事件，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，隨著外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加，ACS患者PCI術(shù)后全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 (HR=1.043, 95%CI=1.008～1.017)。

2.3多因素Cox回歸分析結(jié)果經(jīng)共線(xiàn)性診斷，性別構(gòu)成、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，血清尿素、肌酐、尿酸、TG、HDL-C、LDL-C水平等變量間不存在共線(xiàn)性，方差膨脹因子(VIF)在1.024～1.709。根據(jù)前述分析結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)選取變量，最終以性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史為調(diào)整變量，以血清肌酐、尿素、TG、HDL-C、LDL-C水平以及外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為解釋變量，采用逐步法進(jìn)行Cox回歸，結(jié)果(表2)顯示，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是ACS患者PCI術(shù)后全因死亡的危險(xiǎn)因素。

表2 多因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

一直以來(lái)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制主要涉及脂質(zhì)學(xué)說(shuō)，在過(guò)去20 a里人們又提出了炎癥學(xué)說(shuō)。白細(xì)胞及其亞群可通過(guò)釋放大量的氧自由基、蛋白酶等引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，使斑塊不穩(wěn)定性增加，最終引起斑塊破裂、血栓形成，導(dǎo)致冠心病的發(fā)生發(fā)展。研究[10]表明炎癥標(biāo)志物在預(yù)測(cè)ACS和復(fù)發(fā)性缺血發(fā)作方面具有巨大的潛力，有助于改善相關(guān)疾病的臨床診療。許多研究聚焦于各種血液成分對(duì)ACS預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)[11]、白細(xì)胞計(jì)數(shù)[12]、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)[13]、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值[14]等。

中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的重要組分，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是重要的炎癥指標(biāo)。本研究探討了基線(xiàn)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與ACS患者PCI預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果顯示PCI術(shù)后全因死亡患者的基線(xiàn)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于存活患者，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是ACS患者PCI術(shù)后全因死亡的危險(xiǎn)因素。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)影響ACS患者PCI預(yù)后的機(jī)制可能有以下幾種。第一，中性粒細(xì)胞可分泌大量微粒(如蛋白水解酶)和促凝物質(zhì)(如髓過(guò)氧化物酶)等，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞的氧化和蛋白水解，從而引起心肌細(xì)胞損傷[15]，加重心肌損傷面積，影響PCI預(yù)后。第二，中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌微粒誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，影響PCI的預(yù)后[16]。第三，中性粒細(xì)胞可通過(guò)中性粒細(xì)胞彈性酶及蛋白酶3形成細(xì)胞外誘捕網(wǎng)，誘導(dǎo)血小板及纖維蛋白聚集，通過(guò)分泌微粒增加血液高凝狀態(tài)等途徑，促進(jìn)血栓形成，狹窄加重，阻塞冠狀動(dòng)脈血管血供[17]，引起心肌細(xì)胞缺血損傷。

本研究具有一定的局限性。首先本研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究，納入患者均為河南漢族，種族及地域來(lái)源單一。其次，本研究只探討了外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與ACS患者PCI長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系，未對(duì)深層次的影響機(jī)制開(kāi)展研究。因此研究結(jié)論還需多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值，有助于指導(dǎo)針對(duì)ACS患者的進(jìn)一步診療；本研究也為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的炎癥學(xué)說(shuō)提供了證據(jù)，抗炎治療對(duì)ACS患者PCI術(shù)后的預(yù)后可能具有改善作用[18]。