于 慧，杜玉薪，李 玲，付曉瑞，孫振昌，張明智

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL)來源于表達(dá)CXCL13、CD10和PD-1的T濾泡輔助細(xì)胞，具有獨(dú)特的臨床和病理特征，占外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)的15%～20%，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[1-2]。目前研究[2]提示EBV感染的B細(xì)胞可呈遞EBV蛋白，進(jìn)而刺激相應(yīng)T細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化, 與AITL的發(fā)病高度相關(guān)。AITL患者多有免疫功能激活及缺陷并存，溶血性貧血、循環(huán)免疫復(fù)合物、類風(fēng)濕因子和抗血管平滑肌抗體的存在, 證實(shí)AITL與自身免疫異常有關(guān)[3]。研究[2-4]報(bào)道AITL患者的5 a總生存(overall survival,OS)率低于40%，5 a無進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)率大約20%。國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)和PTCL預(yù)后指數(shù)(prognostic index for peripheral T-cell lymphoma,PIT)是目前常用的兩種非霍奇金淋巴瘤預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。然而，對(duì)于IPI和PIT評(píng)分在AITL的應(yīng)用仍然存在爭(zhēng)議。在一系列回顧性分析中，一些臨床特征被認(rèn)為是AITL的重要預(yù)后影響因素，如血漿β2微球蛋白含量升高、 貧血、血小板減少和超過1個(gè)結(jié)外部位或骨髓受累等[2,5-6]。我們回顧性分析了68例AITL患者的臨床特征并探討其預(yù)后影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象收集2012 年9 月至2017年7 月在我院就診的具有完整病理資料、獲持續(xù)隨訪的AITL患者68例，均經(jīng)本院病理科醫(yī)師審核活檢組織標(biāo)本并明確診斷，均行影像學(xué)及骨髓學(xué)檢查以準(zhǔn)確分期。

1.2治療方案及療效評(píng)價(jià)37例采用以蒽環(huán)類藥物為主的聯(lián)合化療方案, 其中CHOP方案(環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松)32例，CHOPE(環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松、依托泊苷)方案5例。31例采用不含蒽環(huán)類藥物的、以吉西他濱和鉑類藥物為基礎(chǔ)的GDPT方案(吉西他濱、順鉑、地塞米松、沙利度胺)。對(duì)39例復(fù)發(fā)難治患者的治療還包括ESHAP、GEMOX、EPOCH等方案。2 例接受了2 次和4次二線化療達(dá)到完全緩解后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植。每2周期評(píng)價(jià)1次療效。按照國際淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)；客觀有效率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.3觀察指標(biāo)所有患者治療前均進(jìn)行血液學(xué)、影像學(xué)及骨髓穿刺檢查。收集患者基本資料(性別和年齡)，體能狀態(tài)評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group score,ECOG評(píng)分) ；實(shí)驗(yàn)室生化檢查指標(biāo)有血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血清乳酸脫氫酶(LDH) 水平、血漿β2 微球蛋白和白蛋白含量；治療前病情評(píng)估包括Ann Arbor分期、IPI及PIT評(píng)分。

1.4隨訪所有患者隨訪至2018 年9 月。隨訪時(shí)間2～58個(gè)月。OS時(shí)間指從疾病確診至患者因?yàn)槿魏卧蛩劳龌螂S訪截止日期的時(shí)間。PFS時(shí)間為從治療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龌螂S訪截止日期的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，使用Cox回歸模型篩選預(yù)后影響因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1臨床特征患者男46例，女22例；年齡33～85歲，≥60歲39例(57.4%)。初診時(shí)Ann Arbor 分期Ⅰ～Ⅱ期6例，Ⅲ～Ⅳ期62例(91.2%)；ECOG 評(píng)分≤1分41例，>1分27 例；出現(xiàn)B癥狀41例(60.3%)，出現(xiàn)皮疹/瘙癢20例(29.4%)。血清LDH 水平升高40例(58.8%)，血漿β2微球蛋白含量升高(>4.0 mg/L)31例(45.6%)，白蛋白含量降低(<35 g/L)24例(35.3%)，血小板減少(<150×109個(gè)/L)20例(29.4%)，貧血(血紅蛋白<120 g/L)30例(44.1%)。48例(70.6%)IPI評(píng)分>2分，38例(55.9%) PIT評(píng)分>2分。68例中，整體治療后ORR達(dá)75.2%，其中CR率為25.8%，PR率為49.4%。

2.2不同臨床特征患者生存曲線的比較見表1。年齡≥60歲、有皮疹/瘙癢、血漿β2微球蛋白含量升高、ECOG 評(píng)分≤1分、IPI評(píng)分>2分和PIT評(píng)分>2分的患者預(yù)后較差，中位生存期較短(P<0.05)。

2.3AITL預(yù)后影響因素的分析根據(jù)2.2分析結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)，我們納入患者年齡(≥60歲為1，<60歲為2)、皮疹/瘙癢(無為1，有為2)、β2微球蛋白含量(正常為1，升高為2)、ECOG 評(píng)分(≤1為1，>1為2)、IPI評(píng)分和PIT評(píng)分(≤2為1，>2為2)，進(jìn)行Cox分析。結(jié)果(表2、3)顯示，β2微球蛋白含量升高、出現(xiàn)皮疹/瘙癢、ECOG>1分是OS的危險(xiǎn)因素；年齡≥60歲和ECOG>1分是PFS的危險(xiǎn)因素。

表1 不同臨床特征患者生存曲線的比較

表3 PFS影響因素的Cox 回歸分析結(jié)果

3 討論

AITL是外周T 細(xì)胞淋巴瘤獨(dú)特的亞型，具有高侵襲性。本組結(jié)果顯示，AITL好發(fā)于老年男性，大多數(shù)AITL患者就診時(shí)被診斷為晚期 (Ⅲ～Ⅳ期)；發(fā)熱、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮膚損傷、貧血等是常見的表現(xiàn),與以往文獻(xiàn)報(bào)道相似[2,7-8]。

盡管IPI評(píng)分和PIT評(píng)分常被用于非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后危險(xiǎn)度分層，但由于AITL獨(dú)特的病理及臨床特征，這兩種評(píng)分對(duì)于AITL的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議，目前仍然沒有統(tǒng)一的AITL預(yù)后分層指標(biāo)。對(duì)AITL 患者治療前進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)后危險(xiǎn)度分層，可以對(duì)治療方案及劑量的選擇提供理論依據(jù)，從而避免過度治療及治療不足帶來的不良后果。在本研究中，IPI及PIT評(píng)分系統(tǒng)中的LDH升高、Ann Arbor分期對(duì)AITL患者OS和PFS的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Mourad等和Federico等[2，7]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，血漿β2微球蛋白含量升高、有皮疹/瘙癢、ECOG評(píng)分>1和年齡≥60歲是AITL的預(yù)后危險(xiǎn)因素，而血漿β2微球蛋白含量和有無皮疹/瘙癢并不是傳統(tǒng)IPI或PIT評(píng)分系統(tǒng)中的指標(biāo)。

迄今為止，AITL的一線治療沒有統(tǒng)一的方案，目前臨床上仍以蒽環(huán)類為主的CHOP 或類CHOP方案為其治療首選, 但這些方案的治療結(jié)果令人失望[9]。Mourad等[2]研究發(fā)現(xiàn)，CHOP 或CHOP類方案治療后，46%的AITL患者可達(dá)到CR，但其中42%出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，說明CHOP 或類CHOP方案治療AITL具有高緩解率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10]對(duì)比了GDPT與標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案治療新診斷的103例PTCL(含23例AITL)的療效和安全性，結(jié)果顯示GDPT方案的ORR，2 a PFS率和OS率均優(yōu)于CHOP。本研究68例AITL中，采用GDPT方案治療的患者PFS和OS時(shí)間均長于CHOP/CHOPE組， 預(yù)后更好, 可考慮為AITL的一線治療方案。

由于AITL的病理及細(xì)胞起源特點(diǎn)，患者通常伴有免疫功能異常，而且AITL好發(fā)于老年人，所以感染并發(fā)癥發(fā)生率較高，患者往往很難耐受高劑量化療。雖然免疫調(diào)節(jié)藥物、抗血管生成藥物和靶向治療能有效改善AITL的存活率[11-14]，但上述研究的樣本量少，還缺乏大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。中山大學(xué)團(tuán)隊(duì)[6]發(fā)現(xiàn)，接受環(huán)孢素和潑尼松免疫抑制劑聯(lián)合治療的AITL患者，其生存狀況不劣于單純化療的患者，且不良反應(yīng)較少，患者耐受性較好。Gottardi等[15]報(bào)道，1例行造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的AITL患者，經(jīng)單藥沙利度胺(200 mg/d) 治療后獲得了6個(gè)月的CR。這些研究提示，當(dāng)AITL患者存在免疫功能異常時(shí)，單純化療可能無法獲益，免疫調(diào)節(jié)劑的加入可能可以提高患者耐受性及生存獲益，但其明確療效尚需進(jìn)一步觀察。

綜上所述，IPI及PIT 評(píng)分目前仍可作為AITL預(yù)后判斷的重要指標(biāo)，而有無皮疹/瘙癢癥狀、血漿β2微球蛋白含量也可作為預(yù)后判定的補(bǔ)充。本研究資料為回顧性單中心研究，樣本量較小，可能存在一定的偏倚，還需要通過大樣本、多中心、前瞻性的臨床試驗(yàn)研究，更深入地了解AITL臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素，完善預(yù)后分層模型，為AITL的治療選擇和預(yù)后評(píng)估提供理論依據(jù)。