雷光華

骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，影響著全球約2.4億人。中國(guó)40歲及以上人群，骨關(guān)節(jié)炎的患病率高達(dá)46.3%。對(duì)這一疾病，醫(yī)學(xué)界尚沒有絕對(duì)安全有效的治療方法。治療藥物的選擇，主要關(guān)注的是控制疼痛的同時(shí)，盡量避免藥物的副作用。

曲馬多是臨床最常用的弱阿片類止痛藥，被多個(gè)國(guó)際權(quán)威骨關(guān)節(jié)炎診療指南推薦為治療骨關(guān)節(jié)炎的一線用藥。但實(shí)際上，曲馬多相比其他常用非甾體類消炎藥，可升高骨關(guān)節(jié)炎患者全因死亡率70%～ 104%。目前，非甾體類消炎藥依然是骨關(guān)節(jié)炎患者緩解疼痛的一線選擇，用來控制關(guān)節(jié)疼痛被證明是有效的，但同樣具有一些副作用，特別是老年患者，尤其應(yīng)根據(jù)胃腸道、心血管和肝腎功能等情況，遵醫(yī)囑慎重選用。

成癮性較低，鎮(zhèn)痛效果好

曲馬多是一種人工合成的強(qiáng)效中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥，屬于弱阿片類受體激動(dòng)劑。阿片類受體激動(dòng)劑（以下稱阿片類藥物）又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，它通過結(jié)合于外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng) （脊髓及腦） 的阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

因其具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、無(wú)明顯器官毒性及鎮(zhèn)痛效果無(wú)封頂效應(yīng)等特點(diǎn)，阿片類藥物是目前治療中重度急慢性疼痛最常用的藥物。根據(jù)鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，臨床上可分為強(qiáng)、弱兩大類。強(qiáng)阿片類藥物，如嗎啡、哌替啶、芬太尼等，主要用于輔助全身麻醉誘導(dǎo)和維持、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及中重度慢性疼痛的治療。而弱阿片類藥物，如可待因、曲馬多等，則主要用于輕中度急慢性疼痛的治療。

同時(shí)，曲馬多也是5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可通過提升二者在胞外的濃度從而調(diào)節(jié)疼痛下行抑制通路，以達(dá)到緩解疼痛的作用。因此，相比傳統(tǒng)弱阿片類藥物，曲馬多以其雙重機(jī)制產(chǎn)生了多峰效應(yīng)，故鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)，患者對(duì)其耐受性也相對(duì)較好。

傳統(tǒng)的阿片類藥物雖然有很好的鎮(zhèn)痛作用，但也存在諸如便秘、惡心、呼吸抑制和過度鎮(zhèn)靜的劑量依賴等相關(guān)副作用，同時(shí)由于其成癮性較強(qiáng)，存在被濫用的可能性。而曲馬多由于其特殊的雙重緩解疼痛機(jī)制，可顯著降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生率，且由于其對(duì)于阿片類受體的親和力約為嗎啡的1/6000，成癮性也較低。因此，曲馬多在慢性疼痛治療中的使用日益廣泛。

使用增加，風(fēng)險(xiǎn)逐漸暴露

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是骨科常見疾病骨關(guān)節(jié)炎患者常用的鎮(zhèn)痛藥，但隨著它顯著升高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)不斷出現(xiàn)，曲馬多在骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的使用越來越廣泛。美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)老年人持續(xù)性疼痛藥物管理專家組認(rèn)為，相比長(zhǎng)期使用非甾體類抗炎藥，長(zhǎng)期使用阿片類藥物的死亡風(fēng)險(xiǎn)可能較低。

2012年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南有條件地推薦，曲馬多作為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的一線治療藥物。2013年，美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南強(qiáng)烈推薦曲馬多用于治療有癥狀的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者，尤其是在保守治療失敗后不愿接受人工關(guān)節(jié)置換或者有手術(shù)禁忌證的患者特別適用?？梢韵胂螅R多在臨床上的使用正在日益增加。從2003年到2009年，美國(guó)曲馬多治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的處方率從5%上升至10%。

直到現(xiàn)在，由于曲馬多被認(rèn)為成癮性低且安全性高，幾乎所有治療中重度疼痛的臨床指南均推薦曲馬多的使用。然而，事實(shí)并非如此美好，隨著曲馬多的使用不斷增加，曾經(jīng)認(rèn)為安全有效且適應(yīng)證相當(dāng)廣泛的藥物，其安全性風(fēng)險(xiǎn)也日益暴露。

隨著服用曲馬多人數(shù)的逐漸增多，曲馬多的副作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。除了阿片類藥物本身的常見副作用，如惡心、嘔吐，與5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取相關(guān)的副作用也越來越多地被報(bào)道，如癲癇和躁狂發(fā)作等。同時(shí)，一直以來認(rèn)為曲馬多成癮性較低的假設(shè)也不斷受到挑戰(zhàn)，許多研究均表明曲馬多可產(chǎn)生令人向往的欣快和放松作用。

退出“一線”，建議謹(jǐn)慎使用

《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》刊登了一篇我們團(tuán)隊(duì)的研究成果。結(jié)果顯示，相較于非甾體類抗炎藥，曲馬多的使用顯著升高了骨關(guān)節(jié)炎患者全因死亡率。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是一顆重磅炸彈，被英國(guó)路透社和中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)基金要聞網(wǎng)等百余家權(quán)威機(jī)構(gòu)重點(diǎn)報(bào)道。不久，該研究被寫入2019年國(guó)際權(quán)威骨關(guān)節(jié)炎診療指南——美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)骨關(guān)節(jié)炎指南，并將曲馬多從骨關(guān)節(jié)炎一線治療用藥目錄中撤除。相較于2012年版，該指南調(diào)低了對(duì)曲馬多使用的推薦程度，將有可能顯著降低骨關(guān)節(jié)炎患者的死亡率。

目前，針對(duì)于曲馬多在骨關(guān)節(jié)炎患者中的使用，我們團(tuán)隊(duì)有如下建議：針對(duì)非甾體類抗炎藥治療無(wú)效或不耐受的骨關(guān)節(jié)炎患者，可根據(jù)具體情況使用曲馬多進(jìn)行治療。但由于曲馬多的諸多潛在不良反應(yīng)和成癮性，在骨關(guān)節(jié)炎患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，特別是不能作為一線藥物使用。

骨關(guān)節(jié)炎患者最常見的一項(xiàng)癥狀，就是關(guān)節(jié)疼痛。而且疼痛通常難以忍受，甚至?xí)够颊邚匾篃o(wú)法入睡、不思飲食、情緒暴躁等，使生活質(zhì)量和身心健康受到極大的影響。這類患者的治療，還是推薦口服止痛藥物。而藥物的選擇，應(yīng)遵循醫(yī)囑，根據(jù)患者年齡、性別、體重、自身危險(xiǎn)因素、病變部位及程度等，進(jìn)行階梯化及個(gè)體化治療。