王堯堯 郝松莉

[摘要] 在患有多囊卵巢綜合征（PCOS）且沒(méi)有其他不孕因素的克羅米芬抵抗無(wú)排卵患者中，二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬或促性腺激素均可作為二線治療藥物，盡管促性腺激素更有效。促性腺激素還可用于有PCOS且克羅米芬失敗的無(wú)排卵患者的二線藥物治療。腹腔鏡卵巢手術(shù)也可用于克羅米芬抵抗PCOS而無(wú)其他不孕癥因素的無(wú)排卵患者的排卵誘導(dǎo)的二線治療。來(lái)曲唑作為克羅米芬抵抗PCOS患者促排卵的二線藥物治療的有效性需要進(jìn)一步研究。在提高生育率方面，減肥藥和減肥手術(shù)被認(rèn)為是一種對(duì)PCOS而無(wú)其他不孕因素患者的實(shí)驗(yàn)性治療方法。在一線或二線排卵誘導(dǎo)治療失敗的情況下，體外受精（IVF）/卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）可作為PCOS患者的三線治療，但缺乏IVF/ICSI的絕對(duì)適應(yīng)證。對(duì)于接受IVF/ICSI治療的PCOS患者，首選促性腺激素釋放激素拮抗劑方案，并可考慮選擇性冷凍胚胎移植策略。在具有足夠?qū)I(yè)知識(shí)的輔助受孕單位中，可以向PCOS患者提供卵母細(xì)胞的體外成熟。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征;不孕癥;治療;證據(jù)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R71 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（a）-0046-04

The second- and third-line treatments and supporting evidence of polycystic ovary syndrome-related infertility

WANG Yaoyao1 ? HAO Songli2▲

1.Department of Traditional Chinese Medicine， Shandong Yellow River Hospital， Yellow River Shandong Bureau， Shandong Province， Ji′nan ? 250032， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， First Affiliated Hospital， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin ? 150040， China

[Abstract] In Clomiphene resistant anovulatory patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） and no other infertility factors， either Metformin combined with Clomiphene citrate or Gonadotrophins could be used as a second-line pharmacological therapy， although Gonadotrophins are more effective. Gonadotrophins could also be used as a second-line pharmacological therapy in anovulatory patients with PCOS and Clomiphene failure. Laparoscopic ovarian surgery can also be used as a second-line therapy for ovulation induction in anovulatory patients with Clomiphene resistant PCOS and no other infertility factors. The usefulness of Letrozole as a second-line pharmacological treatment for ovulation induction in Clomiphene resistant women with PCOS requires further research. In terms of improving fertility， both pharmacological anti-obesity agents and bariatric surgery should be considered an experimental therapy in anovulatory women with PCOS and no other infertility factors. First-or second-line ovulation induction therapies have failed， in vitro fertilization （IVF）/intracytoplasmic single sperm injection （ICSI） could be offered as a third-line therapy in patients with PCOS in the absence of an absolute indication for IVF/ICSI. However， absolute indications for IVF/ICSI are lacking. For patients with PCOS undergoing IVF/ICSI treatment， the gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol is preferred and an elective frozen embryo transfer strategy could be considered. In assisted conception units with sufficient expertise， in-vitro maturation of oocytes could be offered to women with PCOS.

[Key words] Polycystic ovary syndrome; Infertility; Treatments; Evidence

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種具有生殖、代謝和心理特征的復(fù)雜疾病[1]，也是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。具有無(wú)排卵和/或排卵過(guò)少、臨床或生化高雄激素血癥和多囊樣卵巢PCOS診斷的3個(gè)特征[2]。

不孕癥是PCOS的普遍表現(xiàn)，75%的不孕癥是由于無(wú)排卵引起的，因此PCOS是無(wú)排卵性不孕癥最常見(jiàn)的原因[3]。PCOS不孕癥的治療包括改變生活方式、藥物治療、手術(shù)治療或體外受精（IVF）[4]。體外成熟（IVM）有望替代傳統(tǒng)的IVF[5]。PCOS不孕癥一線治療藥物包括來(lái)曲唑、克羅米芬、二甲雙胍、克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍和促性腺激素，其中來(lái)曲唑被認(rèn)為是首選治療藥物[6-7]。本文對(duì)PCOS相關(guān)不孕癥的二、三線治療和PCOS國(guó)際循證指南中關(guān)于不孕癥評(píng)估和治療部分建議進(jìn)行總結(jié)[6-7]。

1 來(lái)曲唑

近期發(fā)表的PCOS國(guó)際循證指南報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），比較來(lái)曲唑與安慰劑或定時(shí)性交、不治療對(duì)PCOS不孕癥的效果[8]。該RCT顯示，沒(méi)有充分證據(jù)顯示來(lái)曲唑和安慰劑對(duì)活產(chǎn)率和臨床妊娠率有差異，但對(duì)有克羅米芬抵抗的PCOS患者使用來(lái)曲唑排卵率較高。RCT中沒(méi)有流產(chǎn)或多胎妊娠的病例。

對(duì)有克羅米芬抵抗的PCOS且沒(méi)有其他不孕因素的無(wú)排卵患者，使用來(lái)曲唑作為二線藥物治療，已被證實(shí)可以改善排卵率。若要正確評(píng)價(jià)來(lái)曲唑作為二線藥物治療有克羅米芬抵抗或失敗的PCOS無(wú)排卵不孕癥，仍需要進(jìn)一步的RCT予以證明。

2 二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬

研究顯示，對(duì)克羅米芬抵抗的PCOS患者，比較二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬與單用克羅米芬的效果，二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬的活產(chǎn)率、妊娠率和排卵率更高[9-10]，可用作PCOS無(wú)排卵且沒(méi)有其他不孕因素患者的二線治療藥物。

Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)和RCT的配對(duì)meta分析還對(duì)二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬與來(lái)曲唑進(jìn)行比較[11]，未發(fā)現(xiàn)兩種治療方法在活產(chǎn)、臨床妊娠、多胎妊娠和流產(chǎn)率方面的不同;由于置信區(qū)間較寬，結(jié)果并不確定[12]。

3 促性腺激素

大量觀察證據(jù)支持對(duì)有克羅米芬抵抗或克羅米芬失敗的PCOS患者使用促性腺激素促排卵[13]。在一線藥物治療PCOS且沒(méi)有其他不孕因素的無(wú)排卵患者失敗的情況下，促性腺激素可作為二線治療藥物，比安慰劑/不治療[14]、單獨(dú)使用克羅米芬[15]、二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬[16]的方法更有效。

另外，將二甲雙胍與促性腺激素聯(lián)合使用再加上定時(shí)性交或子宮內(nèi)授精，被顯示可以提高活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠和臨床妊娠率，但對(duì)有克羅米芬抵抗的PCOS無(wú)排卵性不孕患者的研究中，沒(méi)有證據(jù)顯示在流產(chǎn)、多胎妊娠或卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）率方面有差異[17]。臨床工作中可以考慮二甲雙胍聯(lián)合促性腺激素治療有克羅米芬抵抗的PCOS患者，可能比單獨(dú)使用促性腺激素更有優(yōu)勢(shì)。

4 腹腔鏡卵巢手術(shù)

腹腔鏡卵巢燒灼術(shù)等多種手術(shù)方法已在臨床中使用，但這些方法在卵巢穿孔的數(shù)量/深度或維持卵巢能量來(lái)源的劑量/持續(xù)時(shí)間方面沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)[18-19]。

腹腔鏡卵巢手術(shù)是克羅米芬抵抗PCOS患者的二線治療方法，與促性腺激素3～6個(gè)周期的促排卵治療比較，活產(chǎn)率、妊娠率、排卵率、流產(chǎn)率和OHSS比率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用較低[19]。而一些關(guān)于腹腔鏡卵巢手術(shù)與克羅米芬、來(lái)曲唑或二甲雙胍等藥物對(duì)克羅米芬抵抗的PCOS患者的治療效果比較研究中，都顯示腹腔鏡卵巢手術(shù)在排卵率、活產(chǎn)率或妊娠率等方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，反而相較于口服克羅米芬，腹腔鏡卵巢手術(shù)的流產(chǎn)率卻有所上升[20]。

腹腔鏡卵巢手術(shù)可以作為克羅米芬抵抗的PCOS且無(wú)其他不孕因素的無(wú)排卵患者促排卵的二線療法，但由于其沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)，而且手術(shù)對(duì)卵巢穿孔的數(shù)量、深度等尚無(wú)統(tǒng)一的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)，可能造成卵巢損傷等原因，目前并不建議使用手術(shù)治療。二甲雙胍也不被提倡作為二線治療，因?yàn)槟壳爸纹湓谏撤矫鎯?yōu)于腹腔鏡卵巢手術(shù)的證據(jù)不足。

5 抗肥胖藥

主要包括芬特明和奧利司他。近期發(fā)表的PCOS國(guó)際循證指南未發(fā)現(xiàn)關(guān)于PCOS的藥理學(xué)抗肥胖藥物（奧利司他，芬特明）的RCT[6]。在缺乏此類(lèi)證據(jù)的情況下，指南建議，目前減肥藥的風(fēng)險(xiǎn)收益比不確定，不提倡將其作為生育的治療方法。因此，對(duì)PCOS且無(wú)其他不孕因素的無(wú)排卵患者而言，減肥藥物應(yīng)該被視為實(shí)驗(yàn)性療法。

6 減肥手術(shù)

減肥手術(shù)通過(guò)限制或吸收不良來(lái)減輕體重，通常適用于體重指數(shù)（BMI）≥40 kg/m2的患者或BMI≥35 kg/m2，且至少有一項(xiàng)肥胖并發(fā)癥并保守治療失敗的患者[21]。

近期發(fā)表的PCOS國(guó)際循證指南未發(fā)現(xiàn)關(guān)于PCOS減肥手術(shù)的RCT[6]。因此，在缺乏此類(lèi)證據(jù)的情況下，與減肥藥物一樣，指南建議減肥手術(shù)應(yīng)被視為實(shí)驗(yàn)性治療，不能提倡其作為提高生育能力的治療方法。

7 IVF/ICSI療法

近期發(fā)表的PCOS國(guó)際循證指南未發(fā)現(xiàn)任何針對(duì)PCOS，把IVF與促排卵或安慰劑/不治療相比較的RCT[6]。在缺乏此類(lèi)證據(jù)的情況下，指南建議在沒(méi)有IVF/ICSI絕對(duì)適應(yīng)證，且在一、二線排卵誘導(dǎo)都失敗的情況下，IVF/ICSI應(yīng)作為患有PCOS無(wú)排卵不孕癥患者的第三線療法。

研究發(fā)現(xiàn)在接受IVF/CSI治療的PCOS患者中，促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑方案優(yōu)于GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案[22]，可以使用人絕經(jīng)期促性腺激素或重組FSH[23]，也可以考慮選擇性冷凍胚胎移植策略[24]。如果使用GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案，輔助二甲雙胍治療可用于改善臨床[25-26]。

8 體外成熟療法

對(duì)PCOS采用IVF時(shí)，促性腺激素刺激會(huì)增加OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。卵母細(xì)胞IVM在取卵前限制卵巢刺激，取卵后體外培養(yǎng)成熟，避免了OHSS風(fēng)險(xiǎn)[5]。

近期發(fā)表的國(guó)際循證指南未發(fā)現(xiàn)IVM治療與IVF/ICSI或促排卵治療或安慰劑/不治療PCOS患者的RCT[6]。因此，在缺乏此類(lèi)證據(jù)的情況下，指南報(bào)道了一項(xiàng)臨床共識(shí)，建議對(duì)PCOS的患者，具有足夠?qū)I(yè)知識(shí)的輔助生殖單位可以向其提供IVM，以實(shí)現(xiàn)妊娠和活產(chǎn)率接近標(biāo)準(zhǔn)IVF/ICSI治療的水平，而不存在OHSS風(fēng)險(xiǎn)。

9 結(jié)論

本文為無(wú)排卵且無(wú)其他不孕因素的PCOS患者提供了二線和三線的促排卵方案。來(lái)曲唑作為二線藥物，對(duì)有克羅米芬抵抗的PCOS患者的促排有效性仍需進(jìn)一步研究。盡管促性腺激素更有效，但二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬可以作為二線藥物治療具有克羅米芬抵抗的患者。促性腺激素還可以作為克羅米芬治療失敗患者的二線藥物治療方法。腹腔鏡卵巢手術(shù)也可作為克羅米芬抵抗患者進(jìn)行促排卵的二線療法。以提高生育能力為目的，抗肥胖藥物和減肥手術(shù)都應(yīng)被視為一種實(shí)驗(yàn)性療法。在缺乏IVF/ICSI絕對(duì)適應(yīng)證，一線或二線促排卵治療失敗的情況下，IVF/ICSI可作為PCOS患者的三線治療。對(duì)于接受IVF/ICSI治療的PCOS患者，首選GnRH拮抗劑方案，可考慮選擇性冷凍胚胎移植策略。具有足夠?qū)I(yè)知識(shí)的輔助生殖單位可以將IVM提供給PCOS患者。

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（收稿日期：2019-11-29 ?本文編輯：封 ? 華）