劉曉露 邱躍靈 林炳棋 林華英

肺結(jié)核是一種慢性消耗性疾病，可引起患者營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良一方面影響抗結(jié)核療效、延遲疾病恢復(fù)甚至導(dǎo)致疾病進(jìn)展，另一方面也導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-2]。因此，積極開展?fàn)I養(yǎng)支持對肺結(jié)核的治療具有重要意義?？诜I養(yǎng)補(bǔ)充(oral nutritional supplementation, ONS)是一種有效、無創(chuàng)的營養(yǎng)不良解決方案。多種慢性疾病研究[3-5]顯示，ONS能增加營養(yǎng)不良或營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者體質(zhì)量，減少瘦體質(zhì)量和脂肪含量的丟失，改善機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)。然而，目前關(guān)于ONS對肺結(jié)核患者營養(yǎng)狀態(tài)和臨床療效影響的研究較少，各個(gè)研究得出的結(jié)論也并不完全一致。本研究在肺結(jié)核患者常規(guī)營養(yǎng)干預(yù)基礎(chǔ)上，聯(lián)合給予ONS，以期改善肺結(jié)核患者營養(yǎng)狀況，并從其對抗結(jié)核的療效、毒副反應(yīng)、恢復(fù)時(shí)間等方面的影響來綜合評估其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2017年9月至2018年12月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第909醫(yī)院呼吸結(jié)核科收治的伴有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)[營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(nutrition risk screening, NRS)2002評分≥3分]的肺結(jié)核患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②NRS 2002評分≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②合并獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)；③合并肺外結(jié)核者；④合并妊娠或處于哺乳期；⑤感染非結(jié)核分枝桿菌者；⑥不能經(jīng)口進(jìn)食者。最終納入90例肺結(jié)核患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為ONS組和對照組，各45例。兩組患者年齡、性別、發(fā)病時(shí)間等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究通過院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 抗結(jié)核治療方案 兩組采用統(tǒng)一的治療原則：①初治方案。強(qiáng)化期2個(gè)月，口服異煙肼片(山西云鵬制藥公司，國藥準(zhǔn)字H14020769，0.1克/片)+利福平膠囊(杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33022466，0.15克/粒)+吡嗪酰胺片(江蘇四環(huán)生物股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024122，0.25克/片)+乙膠丁醇片(杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021602，0.25克/片)。異煙肼片每次0.3 g，1次/天；利福平膠囊每次0.45 g(體質(zhì)量<50 kg)或0.6 g(體質(zhì)量≥50 kg)，1次/天；吡嗪酰胺片每次0.5 g，每日3次；乙膠丁醇片每次0.75 g，1次/天。鞏固期4個(gè)月，口服異煙肼片和利福平膠囊，用法用量同上。②復(fù)治方案：強(qiáng)化期2個(gè)月，口服異煙肼片+利福平膠囊+吡嗪酰胺片+乙膠丁醇片基礎(chǔ)上(用法用量同上)，肌肉注射硫酸鏈霉素注射液(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020187，1克/支)每次0.75 g，1次/天。鞏固期6～10個(gè)月，口服異煙肼片+利福平膠囊+乙膠丁醇片，用法用量同上。必要時(shí)按照結(jié)核分枝桿菌檢測結(jié)果及藥物敏感試驗(yàn)制定個(gè)體化治療方案。

1.3 營養(yǎng)干預(yù)方案 兩組在正規(guī)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行8周營養(yǎng)干預(yù)。ONS組接受口服腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑8周+常規(guī)營養(yǎng)教育和飲食指導(dǎo)。腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑(商品名安素，廠家荷蘭Abbott Biologicals B.V.公司，批號94085NR，400克/罐)，每次55.8 g(6自帶量匙)，加入溫開水中配制成250 mL安素液口服， 2次/天，餐間補(bǔ)充。1 mL配制成的安素液約提供1 kcal熱量，每天ONS約提供500 kcal能量。飲食指導(dǎo)：進(jìn)高熱量、高蛋白質(zhì)、豐富維生素和微量元素飲食，適當(dāng)補(bǔ)充礦物質(zhì)和水分，如鐵、鉀、鈉和水分。對照組僅接受常規(guī)營養(yǎng)教育和飲食指導(dǎo)。

1.4 觀察指標(biāo) ①營養(yǎng)指標(biāo)：觀察兩組治療前后NRS2002評分、血液指標(biāo)(清蛋白、血紅蛋白)、體質(zhì)量變化。②抗結(jié)核療效：對比兩組肺結(jié)核治愈率和痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間。治愈標(biāo)準(zhǔn)[7]：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次涂片結(jié)果陰性，其中1次為治療末期的涂片。③藥物性肝損傷發(fā)生情況：抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)>2 倍正常值上限或結(jié)合膽紅素>2 倍正常值上限，或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)和總膽紅素同時(shí)升高，且至少 1 項(xiàng)>2 倍正常值上限。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)比較 ONS組NRS 2002評分、血清清蛋白、血紅蛋白、體質(zhì)量治療前后差值均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組療效、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間和藥物性肝損傷比較 兩組治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ONS組涂陽患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于對照組，藥物性肝損傷發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組療效、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間和藥物性肝損傷比較

注：*為Fisher確切概率法

3 討論

肺結(jié)核患者中存在營養(yǎng)不良和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的比例較高，營養(yǎng)不良與肺結(jié)核疾病進(jìn)展、抗結(jié)核治療藥物相關(guān)毒副反應(yīng)、不良臨床結(jié)局相關(guān)[9-10]。老年、合并糖尿病、痰菌陽性、復(fù)治肺結(jié)核患者發(fā)生營養(yǎng)不良和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的比例更高，更需加強(qiáng)營養(yǎng)干預(yù)[11-12]。

ONS以增加口服營養(yǎng)攝入為目的，適用于在食物不足以滿足機(jī)體需求的情況下補(bǔ)充攝入，在自由進(jìn)食的同時(shí)能夠提供多種宏量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素，在多種慢性疾病中已被證實(shí)具有營養(yǎng)上、功能上、臨床上以及經(jīng)濟(jì)學(xué)益處[13-14]。Praygod等[15]研究表明，對合并HIV感染的肺結(jié)核患者進(jìn)行2個(gè)月的能量-蛋白營養(yǎng)補(bǔ)充，可以增強(qiáng)患者手臂握力，但未見體質(zhì)量、身體成分中脂肪和肌肉比例的明顯改善。其他學(xué)者則認(rèn)為，營養(yǎng)補(bǔ)充可以提高肺結(jié)核患者體質(zhì)量，改善營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能甚至臨床療效[16-18]。本研究選取具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的肺結(jié)核患者，通過2個(gè)月的營養(yǎng)干預(yù)，結(jié)果表明ONS組治療前后NRS 2002評分差值高于對照組，血清白蛋白和血紅蛋白水平治療前后差值高于對照組，體質(zhì)量治療前后差值高于對照組，提示ONS對具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的肺結(jié)核患者營養(yǎng)狀況的改善效果優(yōu)于目前常規(guī)的營養(yǎng)教育和飲食指導(dǎo)。導(dǎo)致不同研究之間結(jié)論并不一致的原因可能與各個(gè)研究中患者的納入標(biāo)準(zhǔn)并不一致有關(guān)，有的只是營養(yǎng)不良患者，有的則是存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者，有的卻是所有肺結(jié)核患者。另外，ONS的營養(yǎng)素成分、劑量和時(shí)間也存在較大出入，從營養(yǎng)素成分來看，有全營養(yǎng)、宏量、微量營養(yǎng)素產(chǎn)品之別；從劑量來看，ONS提供能量400～900 kcal/d不等；從補(bǔ)充時(shí)間來看，多數(shù)為8周，少數(shù)只有4周。因此，造成不同研究之間的結(jié)果并不一致。

本研究除了證實(shí)ONS可以有效改善肺結(jié)核患者營養(yǎng)狀況之外，還發(fā)現(xiàn)ONS有助于縮短痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、降低藥物學(xué)肝損傷發(fā)生率。前期研究[19]發(fā)現(xiàn)，減少肺結(jié)核治療過程中的并發(fā)癥和不良反應(yīng)對保證患者完成治療，提高治療成功率具有重要意義。Jeremiah等[20]發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良可降低合并HIV感染的肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物利福平生物利用度，口服營養(yǎng)補(bǔ)充可提高利福平藥峰濃度(Cmax)和24 h內(nèi)血藥濃度時(shí)間曲線下的面積，增強(qiáng)利福平生物利用度?？梢?，與以往研究不同之處在于，本研究一方面證實(shí)ONS可以提高合并營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的肺結(jié)核的體質(zhì)量和營養(yǎng)指標(biāo)，另一方面也發(fā)現(xiàn)ONS可以減少抗結(jié)核藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，縮短痰菌陽性患者轉(zhuǎn)陰時(shí)間，對改善抗結(jié)核效果具有潛在益處。當(dāng)然，本研究例數(shù)相對較少，且為單中心數(shù)據(jù)，相關(guān)結(jié)論仍有待今后開展前瞻性多中心大樣本臨床研究加以探討。

綜上所述，ONS可以有效改善肺結(jié)核患者營養(yǎng)狀況，并能縮短痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、減少藥物性肝損傷發(fā)生率。今后，應(yīng)加強(qiáng)肺結(jié)核患者ONS適應(yīng)證、產(chǎn)品選擇、能量標(biāo)準(zhǔn)、供給時(shí)間等方面的規(guī)范化研究。