陳 明，馬 驍，姚建新，楊學(xué)東，劉 強(qiáng)

（1.江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 常熟 215500；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，江蘇省血液研究所，江蘇 蘇州 215006）

急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）是一種起源于B系或T系淋巴祖細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約90%的ALL有克隆性核型異常，其中66%為特異性染色體重排。費(fèi)城染色體（Ph染色體）即t(9;22)(q34;q11)染色體易位及BCR-ABL融合基因，是成人ALL中最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，其表達(dá)率隨年齡逐漸增加。除外有異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）禁忌證的Ph+ ALL患者，在CR1期行Allo-HSCT是治療Ph+ ALL的金標(biāo)準(zhǔn)。而關(guān)于移植后如何維持治療尚存爭議，如：是否需要繼續(xù)使用伊馬替尼，何時使用伊馬替尼，何時停藥。我們通過回顧性分析評估Allo-HSCT后給予酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物維持治療的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2013年2月—2016年12月常熟市第二人民醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院總院、廣慈分院血液科收治的接受Allo-HSCT的成人（＞14歲）Ph+ ALL患者70 例，所有患者均經(jīng)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)方法（MICM）證實，診斷符合2016年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，接受治療前無心、肺、肝、腎功能損害。70 例Ph+ ALL患者中男性41 例，女性29 例，年齡15～58 歲，中位年齡35 歲。移植后給予TKI維持治療患者43 例，其中口服一代TKI伊馬替尼24 例，口服二代TKI（達(dá)沙替尼、尼洛替尼）17 例、三代TKI普納替尼2 例。移植后未予TKI維持治療患者27 例。

1.2 研究方法 TKI的標(biāo)準(zhǔn)劑量分別為：伊馬替尼：400～600 mg/d、達(dá)沙替尼：100～140 mg/d、尼洛替尼：600～800 mg/d、普納替尼：45 mg/d，口服藥物劑量低于上述標(biāo)準(zhǔn)＞30 d認(rèn)為是低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。根據(jù)移植后患者口服TKI藥物使用情況，將Ph+ALL患者分為TKI（+）組和TKI（-）組，并且根據(jù)TKI的劑量和種類進(jìn)一步將TKI（+）組患者分別分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組及一代TKI組、二/三代TKI組。比較各組患者總生存時間（OS）、無病生存期（DFS）的差異，及移植后TKI維持治療對復(fù)發(fā)率、Ⅱ-Ⅳ級急性移植物抗宿主?。╝GVHD）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、白細(xì)胞及血小板植入時間等的影響。OS時間指從開始治療至末次隨訪或死亡的時間；DFS時間指從達(dá)到完全緩解（CR）開始到復(fù)發(fā)的時間。

1.3 治療

1.3.1 誘導(dǎo)治療及CR后治療：70 例Ph+ ALL患者均采用TKI與化療聯(lián)合誘導(dǎo)治療，包括同時應(yīng)用或序貫應(yīng)用。誘導(dǎo)化療以長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)，如IVP、DVP或MVP等，或采用聯(lián)合環(huán)磷酰胺和（或）左旋門冬酰胺酶（L-Asp）組成的VDCP、VDLP、VDCLP方案。達(dá)CR后，采用以含有大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、L-Asp的方案維持治療，如CAM(T)、hyper-CVADA/B、HD-MTX4±VP等。經(jīng)歷1～8 個療程的化療后，70 例患者均接受Allo-HSCT。

1.3.2 預(yù)處理方案：所有病例采取分別以改良BUCY方案或TBI/CY為基礎(chǔ)方案的清髓性預(yù)處理方案進(jìn)行預(yù)處理，無關(guān)供體及單倍型供體移植預(yù)處理同時加用抗胸腺球蛋白（ALG/ATG）2.5 mg·kg-1·d-1（-5d至-2d）。

1.3.3 移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防方案：接受同胞供體移植的患者予環(huán)孢素A（CsA）聯(lián)合短程甲氨蝶呤（MTX）二聯(lián)預(yù)防GVHD，具體用法：CsA 3 mg·kg-1·d-1（-10d起），且血藥濃度維持在200～250 g/L；MTX 15 mg·m-2·d-1（+1d）、10 mg·m-2·d-1（+3d、+6d、+11d）；接受無關(guān)和單倍體供體移植的患者在二聯(lián)方案基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯（MMF）15 mg·kg-1·d-1（-10 d起）。

1.3.4 TKI的應(yīng)用：70 例患者移植前均應(yīng)用TKI誘導(dǎo)治療，其中伊馬替尼44 例，達(dá)沙替尼18 例，尼洛替尼8 例。劑量根據(jù)患者血象和不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)患者的中性粒細(xì)胞＜0.5 ×106/L或血小板＜20 ×106/L時，或出現(xiàn)Ⅱ級以上非血液學(xué)不良反應(yīng)時予減量或停藥，待恢復(fù)后繼續(xù)原劑量治療或減量維持。43 例患者在Allo-HSCT后繼續(xù)口服TKI維持治療，其中一代TKI組24 例，二/三代TKI組19 例（達(dá)沙替尼9 例，尼洛替尼8 例，普納替尼2 例），標(biāo)準(zhǔn)劑量組20 例，低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組23 例。移植后開始應(yīng)用TKI的中位時間為77 d（15～420 d）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間的比較應(yīng)用Log-rank檢驗。兩個獨(dú)立樣本之間分類變量及數(shù)值變量的比較采用χ2檢驗和t檢驗。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共收集70 例符合要求的Ph+ ALL患者，其中男性41 例，女性29 例，年齡15～58 歲，中位年齡35 歲。移植后給予TKI維持治療患者，即TKI（+）組共43 例，男28 例（65.12%），女15 例（34.88%），中位年齡37 歲（15～58 歲），包括口服一代TKI伊馬替尼24 例，口服二代TKI（達(dá)沙替尼、尼洛替尼）17 例、三代TKI普納替尼2 例。TKI（+）組移植時疾病狀態(tài)處于CR1的患者占74.42%（32 例），CRi占25.58%（11 例），移植后檢測微小殘留灶（MRD）水平，陽性患者12 例（27.91%），陰性患者31 例（72.09%）。移植后未予TKI維持治療患者，即TKI（-）組27 例，男13 例（48.15%），女14 例（51.85%），中位年齡30歲（15～58 歲）。TKI（-）組移植時疾病狀態(tài)處于CR1的患者占74.07%（20 例），CRi占25.93%（7 例），移植后檢測MRD水平，陽性患者3 例（11.11%），陰性患者24例（88.89%）。采用χ2檢驗比較兩組性別、移植時疾病狀態(tài)及移植后MRD水平，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。采用獨(dú)立樣本t檢驗比較兩組年齡的差異，TKI（+）組與TKI（-）組患者年齡分別為(36.60±11.38)歲、(33.15±12.55)歲，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 Allo-HSCT后TKI（+）組與TKI（-）組之間各臨床特征的比較

2.2 生存情況 隨訪時間截止至2017年2月30日，中位隨訪時間23 個月（3～72 個月）。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]。TKI（+）組中位隨訪時間28 個月（6～72 個月），失訪1 例，死亡5 例，1 例因移植后合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）、GVHD等死亡，4 例因疾病復(fù)發(fā)或耐藥后復(fù)發(fā)死亡。TKI（-）組中位隨訪時間19 個月（3～56 個月），失訪2 例，死亡6 例，1 例因移植后出現(xiàn)感染性休克死亡，5 例因疾病復(fù)發(fā)死亡。

2.2.1 OS：TKI（+）組的平均OS為59.609 個月，1年總生存率為100%，2 年總生存率為94.0%，3 年總生存率為89.0%，5 年總生存率64.0%。TKI（-）組平均OS為39.678 個月，1 年總生存率為88.0%，2 年總生存率為67.0%，3 年總生存率為56.0%，5 年總生存率56.0%，均低于TKI（+）組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.010，圖1）。一代TKI組、二/三代TKI組的平均OS分別為61.762 個月、51.550 個月，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.755，圖2）。標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的平均OS分別為59.888 個月、56.863 個月，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.923，圖3）。

圖1 Allo-HSCT后TKI（+）組與TKI（-）組OS生存曲線的比較

圖2 一代TKI組、二/三代TKI組OS生存曲線的比較

圖3 標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組OS生存曲線的比較

2.2.2 DFS：TKI（+）組的平均DFS為59.640 個月，1 年DFS率為93.0%，2 年DFS率為93.0%，3 年DFS率為87.0%，5 年DFS率76.0%。TKI（-）組平均DFS為37.154 個月，1 年DFS率為70.0%，2 年DFS率為63.0%，3 年DFS率為63.0%，5 年DFS率63.0%，均低于TKI（+）組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.013，圖4）。一代TKI組、二/三代TKI組的平均DFS分別為60.261 個月、49.813 個月，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.955，圖5）。標(biāo)準(zhǔn)劑量組的平均DFS（60.453 個月）較低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的平均DFS（54.504 個月）延長，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.671，圖6）。

圖4 Allo-HSCT后TKI（+）組與TKI（-）組DFS生存曲線的比較

圖5 一代TKI組、二/三代TKI組DFS生存曲線的比較

圖6 標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組DFS生存曲線的比較

2.3 復(fù)發(fā)率、白細(xì)胞植入時間、血小板植入時間、Ⅱ-Ⅳ級aGVHD和cGVHD 兩組間復(fù)發(fā)率、白細(xì)胞植入時間、血小板植入時間、Ⅱ-Ⅳ aGVHD和cGVHD差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

3 討論

既往研究顯示采用TKI藥物治療Ph+ ALL患者明顯提高了其CR率，從而很大程度上提高了行Allo-HSCT治療的比例[2]，在TKI時代約50%的患者在CR1期行Allo-HSCT治療，使Ph+ ALL患者預(yù)后獲得了明顯改善[3]。但Allo-HSCT后仍有近30%的患者復(fù)發(fā)，尤其是移植后早期檢測到BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)錄本陽性的患者，這成為了Ph+ ALL治療失敗的主要原因[4]。定量RT-PCR檢測MRD是Allo-HSCT后患者隨訪的重要手段，持續(xù)MRD陽性提示復(fù)發(fā)高風(fēng)險，在此類患者預(yù)防性運(yùn)用TKI藥物可明顯降低復(fù)發(fā)率，改善長期預(yù)后[5]。2013年P(guān)feifer等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與檢測到MRD后應(yīng)用伊馬替尼相比，預(yù)防性應(yīng)用伊馬替尼可以顯著降低移植后的分子學(xué)復(fù)發(fā)率，并延長BCR/ABL檢測持續(xù)陰性的時間。但兩組在緩解持續(xù)時間、DFS、總生存率及無事件生存率等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組均可降低血液學(xué)復(fù)發(fā)率，獲得持久的緩解，長期預(yù)后良好。本研究結(jié)果顯示移植后TKI（+）組的平均OS、DFS均高于TKI（-）組，而兩組間復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但P值接近0.05，增大樣本量可能出現(xiàn)明顯差異。因此，筆者認(rèn)為Allo-HSCT后給予TKI維持治療可以改善患者OS、DFS，降低移植后復(fù)發(fā)率，是抑制移植后復(fù)發(fā)、改善預(yù)后的安全有效的方法。但是，目前關(guān)于Ph+ALL患者行Allo-HSCT術(shù)后TKI藥物的選擇、劑量、治療起點(diǎn)及治療時間等方面仍沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，尚需更多前瞻性隨機(jī)對照試驗來證實。