李博 杜燕 王靜 劉靜 任雨詩 姜玨

乳腺癌是一類具有高度異質(zhì)性惡性腫瘤， 以往對于此類患者多通過腫物直徑、組織學(xué)分級進(jìn)行預(yù)后評估[1]。近年來分子生物學(xué)檢查和分子分型已被逐漸用于乳腺癌預(yù)后預(yù)測及治療指導(dǎo)，但以上指標(biāo)均依賴于術(shù)前或術(shù)后組織病理檢查，存在有創(chuàng)、難以完整評價乳腺癌腫物或信息滯后等問題，難以滿足臨床需要[2]。已有研究顯示，乳腺癌分子生物學(xué)特性是影響生物學(xué)行為關(guān)鍵因素，引起組織形態(tài)及病理變化，導(dǎo)致腫物硬度改變[3]；剪切波彈性成像(SWE)屬于超聲影像學(xué)檢查技術(shù)，其可通過檢測最大彈性(Emax)值評價腫物硬度，從而用于乳腺癌診斷及鑒別診斷，但Emax值是否與分子生物學(xué)特性間存在相關(guān)性仍存在一定爭議[4]。本文旨在探討SWE-Emax對乳腺癌分子分型及遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，為后續(xù)預(yù)后評估及治療方案制定提供更多的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安市北方醫(yī)院2014年7月至2018年7月收治的乳腺癌患者共80例86個病灶，均經(jīng)病理活檢證實乳腺癌，其中浸潤性導(dǎo)管癌72個，浸潤性小葉癌5個，導(dǎo)管內(nèi)癌4個，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌2個，髓樣癌1個，黏液癌2個。術(shù)前采用SWE檢查并獲得腫物SWE-Emax 值，且臨床資料完整；同時排除術(shù)前接受放化療或內(nèi)分泌治療、術(shù)后未行組織分級、免疫組化或分子分型評價者。

1.2 方法 檢測儀器采用法國聲科影像AixPlorer 彩超診斷儀，探頭頻率設(shè)置為4～16 MHz；仰臥位下保證乳房充分暴露，測量腫物最大直徑；切換至SWE模式并根據(jù)腫物直徑調(diào)整取樣框大小和位置，對于腫物直徑過大者可通過多次取樣獲得完整硬度信息。選取腫物內(nèi)部及周邊顏色最亮處測量獲得Emax值， 重復(fù)測量3次取平均值。

1.3 觀察指標(biāo) (1)組織學(xué)分級依據(jù)《乳腺癌2012版WHO組織學(xué)分類》[5]，即依據(jù)腺管、細(xì)胞異型及核分裂像分為Ⅰ～Ⅲ級；(2)免疫組化檢測指標(biāo)包括ER、PR、HER-2及Ki-67，檢測儀器采用羅氏Ventana全自動免疫組化儀；其中結(jié)果判讀：ER和PR陽性指腫瘤細(xì)胞核染色比例≥10%，Ki-67陽性至細(xì)胞染色細(xì)胞≥ 14%；依據(jù)《乳腺癌HER2檢測指南(2014版)》[6]評價HER-2表達(dá)狀態(tài)，即免疫組化3+和免疫組化2+且FISH檢測陽性；(3)乳腺癌分子亞型依據(jù)2013年St Gallen共識[5]，包括Luminal A型、Luminal B型、Her-2陽性型及三陰型。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者SWE-Emax與腫物直徑和組織學(xué)分級相關(guān)性分析 乳腺癌患者腫物直徑與SWE-Emax值呈正相關(guān)(P<0.05)；但腫物組織分級與SWE-Emax 值間并無相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

2.2 乳腺癌患者免疫組化指標(biāo)陰性和陽性間SWE-Emax比較 ER和PR陰陽性乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HER-2陽性和Ki-67陽性乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值均顯著大于陰性者(P<0.05)。見表2。

項目SWE-Emaxr值P值腫瘤大小(cm)0.5370.000 <1(n=6)63.07±17.11 1～2(n=25)110.39±29.95 >2(n=55)153.11±41.26組織學(xué)分級0.1240.131 Ⅰ級(n=7)105.39±41.95 Ⅱ級(n=36)130.11±47.26 Ⅲ級(n=43)135.57±50.85

項目SWE-Emaxt值P值ER0.8760.351 陰性(n=33)135.07±47.11 陽性(n=53)132.39±51.95PR0.5240.618 陰性(n=36)136.11±42.26 陽性(n=50)132.39±44.95HER-2-3.7140.000 陰性(n=51)124.67±44.12 陽性(n=35)150.44±61.84Ki-67-2.2780.033 陰性(n=7)106.83±43.90 陽性(n=79)142.64±50.74

2.3 乳腺癌患者不同分子亞型間SWE-Emax比較 HER-2陽性型乳腺癌患者腫物SWE-Emax值最大， 后面依次為Luminal B型、 三陰型及Luminal A 型；單因素方差分析顯示不同分子亞型乳腺癌患者間腫物SWE-Emax值比較差異有顯著性(P<0.05)。見表3。

分子分型SWE-EmaxF值P值Luminal A(n=34)107.94±36.4413.2840.000Luminal B(n=22)144.44±43.84Her-2陽性(n=14)179.05±57.68三陰(n=16)135.61±52.81

2.4 乳腺癌患者腫物SWE-Emax可能影響因素多元分析 多元線性回歸方程代入腫物直徑、HER-2陽性、Ki-67陽性及分子亞型，提示腫物直徑和HER-2陽性表達(dá)是影響乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值重要因素，且腫物直徑影響最大(P<0.05)。見表4。

表4 乳腺癌患者腫物SWE-Emax可能影響因素多元分析

3 討論

乳腺癌分子生物學(xué)因素決定著分子生物學(xué)行為及病理組織學(xué)改變，其中異常分子表達(dá)可導(dǎo)致組織形態(tài)和硬度改變[7]。而SWE技術(shù)作為一種新型彈性成像技術(shù)，所獲得腫物組織彈性數(shù)值能夠用于評價組織硬度，其中Emax值用于乳腺良惡性病灶鑒別診斷效能更佳[8]。本研究通過分析乳腺癌腫物SWE-Emax與腫物直徑、組織學(xué)分級、免疫組化指標(biāo)及分子分型間相關(guān)性， 旨在為SWE-Emax用于乳腺癌治療方案選擇及預(yù)后評價提供更多依據(jù)。

本研究結(jié)果中，乳腺癌患者腫物直徑與SWE-Emax值呈正相關(guān)(P<0.05)，即隨腫物直徑增大， Emax隨之增大，同時多元線性回歸分析提示腫物直徑對乳腺癌患者腫物SWE-Emax影響最大(P<0.05)，與以往學(xué)者報道結(jié)果[9]相符，筆者認(rèn)為造成這一現(xiàn)象可能原因為結(jié)締組織增生、細(xì)胞構(gòu)成及血管形成是影響腫物硬度重要因素，較大腫物結(jié)締組織增生較小腫物更為嚴(yán)重，且較大腫物存在更多細(xì)胞構(gòu)成、血管形成及間質(zhì)改變，以上均可導(dǎo)致腫物硬度增加。

本研究結(jié)果中，腫物組織分級與SWE-Emax值間無相關(guān)性(P>0.05)，筆者認(rèn)為組織學(xué)分級Ⅰ級腫物結(jié)締組織增生較Ⅲ級多，但組織學(xué)分級較高者伴隨微血管密度和細(xì)胞結(jié)構(gòu)致密度較高，以上因素均可造成硬度值變化，故共同作用到引起兩者間未見顯著相關(guān)。既往部分學(xué)者報道結(jié)論[10]與此不符，認(rèn)為兩者間具有相關(guān)性，筆者分析認(rèn)為可能與納入患者組織學(xué)分級比例存在差異有關(guān)，本次研究組織學(xué)分級Ⅰ級腫物僅7例，故結(jié)果亦存在偏倚可能。

本研究結(jié)果中，ER和PR陰陽性乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值組間比較差異無顯著性(P>0.05)；已有研究證實，ER和PR陰性乳腺癌腫物多具有體積大、組織學(xué)級別高、微血管生成及間質(zhì)水腫多等特點，故硬度隨之增加[11,12]；而ER 和PR陽性則與腫物內(nèi)微鈣化灶密切相關(guān)，微鈣化可導(dǎo)致腫物硬度增加，以上因素綜合作用導(dǎo)致ER 和PR陽性與硬度值間相關(guān)性并不明顯。同時HER-2陽性和Ki-67陽性乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值均顯著大于陰性者(P<0.05)， 且多元線性回歸分析提示HER-2陽性表達(dá)是影響乳腺癌患者腫塊SWE-Emax值重要因素，筆者分析認(rèn)為 HER-2陽性乳腺癌患者腫物微血管密度更高、間質(zhì)水腫更多組織硬度更大，故腫物SWE-Emax值可反映HER-2表達(dá)情況。Ki67是反映乳腺癌患者腫物增殖活性重要指標(biāo)之一， 本研究結(jié)果中，Ki-67陽性組SWE-Emax 值較陰性組更高，提示隨Ki-67 表達(dá)增加，乳腺癌患者腫物惡性程度更高，腫瘤細(xì)胞處于高增殖和高表達(dá)狀態(tài)， 向周圍組織持續(xù)侵襲，引起粘連出現(xiàn)，最終導(dǎo)致腫物彈性減小而硬度增加[13]。

通過分析乳腺癌患者不同分子亞型間SWE-Emax，筆者發(fā)現(xiàn)HER-2陽性型乳腺癌患者腫物SWE-Emax值最大，后面依次為Luminal B型、 三陰型及Luminal A 型；同時單因素方差分析顯示不同分子亞型乳腺癌患者間腫物SWE-Emax值比較差異有顯著性(P<0.05)；筆者認(rèn)為HER-2陽性型乳腺癌患者表達(dá)ER和PR 陰性，HER-2陽性，其中HER-2處于過度增殖狀態(tài)，腫物微血管密度高，同時間質(zhì)水腫較多，而ER和PR表達(dá)陰性則伴隨著腫物體積較大及組織學(xué)級別較高特點，故組織學(xué)硬度增大[11]；Luminal B型乳腺癌患者腫物SWE-Emax增高可能原因為部分患者腫物HER-2陽性有關(guān)[14]。同時筆者觀察到研究中三陰型乳腺癌患者腫物SWE-Emax值亦較大，但低于HER-2陽性型腫物， 這一現(xiàn)象與其腫物生物學(xué)侵襲性強、進(jìn)展快及預(yù)后差有關(guān)，患者在臨床確診時往往已進(jìn)展至晚期，存在液化壞死較多[15]。以上數(shù)據(jù)均提示SWE-Emax值可用于乳腺癌腫物分子亞型預(yù)測；此外多項體外研究亦表明，乳腺癌患者腫物硬度與進(jìn)展程度、臨床預(yù)后存在一定相關(guān)性[16]，故術(shù)前采用SWE檢查有助于幫助臨床醫(yī)師獲得更多乳腺癌患者病情進(jìn)展及臨床預(yù)后信息。

綜上所述，乳腺癌患者腫物SWE-Emax值與HER-2、Ki-67表達(dá)具有相關(guān)性，臨床預(yù)后差分子亞型乳腺癌患者腫物SWE-Emax值較高；SWE可在一定程度上為乳腺癌患者臨床預(yù)后評價及治療方案制定提供依據(jù)。