王英灝，陳若蟬，肖滿意，汪玲

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 眼科，湖南 長(zhǎng)沙 410011；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 感染病科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration,HLD）又名威爾遜?。╓ilson's disease,WD），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。其發(fā)病機(jī)制是由于位于第13 號(hào)染色體的編碼銅跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-ATP7B基因突變，從而導(dǎo)致體內(nèi)銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)及排泄障礙，導(dǎo)致其在肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)以及其他組織器官中過度沉積，從而引起各種各樣的臨床表現(xiàn)，缺乏特異性。卟啉?。╬orphyria）又名紫質(zhì)病，是一種常染色體顯性遺傳的代謝紊亂疾病。它是由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體濃度異常升高，并在組織中蓄積并引起損傷的一組疾病。其臨床表現(xiàn)同樣罕見，多變，缺乏特異性，早期診斷困難，易誤診和漏診。兩種疾病均被列入國家衛(wèi)生健康委員會(huì)制訂的《罕見病診療指南（2019 年版）》［1-2］，現(xiàn)將本院近期收治的1 例臨床表現(xiàn)似卟啉病的成人肝豆?fàn)詈俗冃圆±龍?bào)告如下。

1 病例資料

患者雷XX，18 歲；女，因顏面部、雙手麻木9 d，腹痛伴皮膚鞏膜黃染5 d 于2019 年9 月14日入住本院?；颊哂?019 年8 月30 日于室外活動(dòng)后出現(xiàn)額部、面頸部及雙手掌的麻木感，顏面日曬部位出現(xiàn)明顯灼燒感、瘙癢，以及小水皰，自行按皮膚曬傷處理后好轉(zhuǎn)。9 月9 日晚患者突發(fā)劇烈腹痛，煩躁不安，就診診所排除急腹癥，數(shù)小時(shí)后腹痛自行緩解，之后出現(xiàn)尿色深黃。9 月12 日再次出現(xiàn)劇烈腹痛數(shù)小時(shí)，家人發(fā)現(xiàn)其皮膚鞏膜黃染，遂送往本院就診。既往史：患者孕期常規(guī)孕檢多次發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，在外院完善相關(guān)檢查，考慮肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP），間斷口服熊去氧膽酸治療，自覺無明顯作用自行停用。2019 年7 月底患者因腹痛考慮ICP 于連續(xù)硬脊膜外麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)，產(chǎn)下1 男嬰，體重2 700 g，阿普加評(píng)分良好。患者為初中學(xué)歷，學(xué)習(xí)成績(jī)一般，否認(rèn)肝炎病史，家族遺傳病史不詳，父母非近親結(jié)婚。

入院時(shí)體查：體溫：36.5℃；脈搏：80 次/min；呼吸：17 次/min；血壓：123/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；體重：66 kg，發(fā)育正常，神志清楚，查體合作，貧血貌，定向力正常，計(jì)算力下降，未引出撲翼樣震顫，可見肝掌，頭皮和前額處可見少量散在丘疹，留有色素沉著，皮膚鞏膜深度黃染。心肺無異常，腹部稍隆起，腹肌柔軟，右上腹有輕壓痛，墨菲氏征陰性，全腹無反跳痛。肝臟肋下3 cm，質(zhì)地中等，無觸痛，脾臟肋下剛可觸及，質(zhì)軟，邊界清楚，無觸痛，移動(dòng)性濁音陽性，腸鳴音正常。雙側(cè)下肢輕度水腫，脊柱、四肢、肛門外生殖系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。

完善相關(guān)檢查：血常規(guī)：紅細(xì)胞2.55×1012/L，血紅蛋白89 g/L，血小板174×1012/L；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶2.5 u/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶61.7 u/L，總蛋白58.5 g/L，白蛋白32.9 g/L，總膽紅素464 μmol/L，直接膽紅素255.8 μmol/L，總膽汁酸178 μmol/L；凝血功能：凝血酶原時(shí)間23.7 s，凝血酶原活動(dòng)度34.44%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.91；CA199 307 u/mL；貧血四項(xiàng)：鐵蛋白452.3 ng/mL；葉酸5.15 ng/mL；促紅細(xì)胞生成素113.61 mIU/mL；維生素B12＞1 500 pg/mL；風(fēng)濕免疫全套：補(bǔ)體C3、C4 下降，C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原輕度升高，24 h 尿銅2 921.5μg，血清銅藍(lán)蛋白66 mg/L。大便常規(guī)、尿常規(guī)、血氨、血沉、輸血前四項(xiàng)、病毒性肝炎病原學(xué)、EB 病毒、血小板抗體、自免肝全套、ANA 譜及狼瘡全套、Ham+Coomb's 試驗(yàn)、PNH 克隆流式檢測(cè)正常。尿液送皮膚科Wood 燈照射顯示無明顯改變。眼部裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)Kayser-Fleischer（K-F）環(huán)陽性。腹部彩超：右肝大、肝實(shí)質(zhì)彌漫性病變；左肝側(cè)枝循環(huán)；脾大、腹水；膽囊沉積物，膽囊炎；可排除“布加”氏征。胸腹部+盆腔增強(qiáng)CT：①膽囊炎：膽囊窩積液；②肝臟密度較均勻減低，格里森鞘增寬：活動(dòng)性肝炎所致？③脾大；④腹、盆腔積液。腹部MRI：①肝實(shí)質(zhì)彌漫性小結(jié)節(jié)狀改變，考慮肝硬化？肝實(shí)質(zhì)損害？②膽囊膽固醇結(jié)晶沉積；③腹膜后多發(fā)稍大淋巴結(jié)。遺傳病基因檢測(cè)報(bào)告中，患者遺傳病基因測(cè)序報(bào)告示：雜合突變ATP7Bc.51+2T＞G，高通量檢測(cè)結(jié)果提示受檢者chr13q14.3（52158814-53624916）區(qū)域內(nèi)可能存在片段的雜合缺失，長(zhǎng)度約1.47 Mb，包含ATP7B基因。之后召集患者家屬進(jìn)行基因測(cè)序，報(bào)告提示患者父親及妹妹雜合突變ATP7Bc.51+2T＞G；患者兒子chr13q14.3（52158814-53624916）區(qū)域內(nèi)可能存在片段的雜合缺失，長(zhǎng)度約1.47 Mb，包含ATP7B基因，見圖1。

圖1 患者及父母基因測(cè)序

2 討論

卟啉病是由于先天性酶缺乏引起的卟啉代謝障礙，致卟啉及卟啉前體的產(chǎn)生與排泄增加，并積聚在組織中而發(fā)病。為常染色體顯性遺傳，主要臨床特點(diǎn)包括暴露部位皮膚損害、急性腹痛、神經(jīng)精神癥狀。按照卟啉生成的部位可以分為紅細(xì)胞生成性卟啉病及肝卟啉病，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為僅有皮膚光敏癥狀的卟啉病、僅有神經(jīng)癥狀的急性卟啉病和神經(jīng)癥狀和皮膚光敏癥狀共存的急性卟啉病三大類。肝卟啉病臨床表現(xiàn)多不典型，呈多樣化，特異性確診檢查少且多易呈陰性結(jié)果，臨床誤診率高［2-3］。

本例患者以肝損害為突出表現(xiàn)，入院后進(jìn)一步排除常見嗜肝病毒感染，自免肝全套未見異常，無導(dǎo)致心源性肝硬化的慢性循環(huán)系統(tǒng)疾病，腹部超聲排除了布加綜合征等導(dǎo)致肝硬化的常見血管性原因。但是該患者年僅18 周歲，卻有明顯肝臟腫大、典型肝硬化表現(xiàn)，提示病程可能偏長(zhǎng)，需要考慮遺傳代謝性疾病。結(jié)合該患者年輕女性，產(chǎn)后1 個(gè)月起病，以暴露部位皮膚損害、急性腹痛、黃疸為主要臨床表現(xiàn)，需要考慮卟啉病的可能。根據(jù)《罕見病診療指南（2019 年版）》和《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》，其中指出無論混合型卟啉病患者還是遺傳性糞卟啉病患者，其糞便中原卟啉和糞卟啉明顯增高，發(fā)作時(shí)尿氨基酮戊酸和卟膽原排出增加，血清轉(zhuǎn)氨酶升高少見，僅見于13%的急性發(fā)作期患者和一些臨床無癥狀的患者。對(duì)照本例患者，檢查結(jié)果不滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)。更重要的作為罕見遺傳病，基因測(cè)序可明確具體突變，從而確定卟啉病類型。而該患者基因測(cè)序，未發(fā)現(xiàn)卟啉病相關(guān)基因突變，因而可以排除卟啉病診斷。

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q威爾遜病，是1912 年由Wilson 首先提出。本病是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，致病基因是ATP7B，位于13q14.3，編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-P 型ATP 酶，該酶參與銅藍(lán)蛋白的合成和銅的代謝。肝豆?fàn)詈俗冃栽谑澜绶秶鷥?nèi)發(fā)病率1/30 000～1/100 000，致病基因攜帶者大約為1/90［4］，ATP7B的缺失或功能異常導(dǎo)致銅在多個(gè)組織或者臟器積累，造成靶器官損害。臨床上主要分為肝型、腦型以及其他類型，其主要臨床表現(xiàn)為肝臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)異常如構(gòu)音障礙、肌張力障礙、震顫、帕金森征、舞蹈病、共濟(jì)失調(diào)等及Coomb's 陰性溶血性貧血和眼部的K-F環(huán)等。WD 還可以表現(xiàn)為精神病癥狀，表現(xiàn)為性格改變，易沖動(dòng)，情緒不穩(wěn)定，性癖，和不得體的行為。既往一項(xiàng)回顧性研究表示51.04%（516/1011）被誤診為100 多種不同的疾病，另外還有19.09%（193/1011）未被診斷為特定疾病［5］。發(fā)病年齡多在5～35 歲。WD 常見檢查包括血清銅藍(lán)蛋白、尿銅、肝銅以及基因檢測(cè)。在WD 中，銅藍(lán)蛋白可降低；24 h 尿銅成人患者大于100 μg，兒童患者大于40 μg?；驒z測(cè)可確定染色體突變，明確診斷［1，6-7］。WD 是少數(shù)能有效控制的遺傳病之一，目前的治療策略主要有：①利用D-青霉胺，二巰基丙磺酸鈉和曲安汀等螯合劑增加尿中銅的排泄量；②利用鋅鹽抑制銅在消化道中的吸收；③肝移植可恢復(fù)肝臟功能并減輕門靜脈高壓癥，僅適用于急性肝功能衰竭或終末期肝病無法通過藥物治療的患者［8-9］。WD 若能早期診斷，大部分患者預(yù)后良好。我國《肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷與治療指南》［10］中的診斷要點(diǎn)包括：患者具有錐體外系癥狀或肝病表現(xiàn)；K-F 環(huán)陽性；血清銅藍(lán)蛋白低于0.2 g/L；24 h 尿銅＞100 μg，可臨床診斷為肝豆?fàn)詈俗冃浴＿M(jìn)一步ATP7B基因突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)等位基因致病突變具有確診價(jià)值。也可參照2001 德國萊比錫第8 次WD 國際會(huì)議上制定的WD 評(píng)分系統(tǒng)（Leipzig），該評(píng)分全面系統(tǒng)地納入了WD 的臨床表現(xiàn)、生化檢驗(yàn)和遺傳分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果。該患者有肝病表現(xiàn)；K-F 環(huán)陽性；血清銅藍(lán)蛋白66 mg/L；24 h 尿銅2 921.5 μg 符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。ATP7B基因檢測(cè)存在“ATP7B（13q14.3|NM_000053.3）Intron1 c.51+2T＞G 剪接突變；高通量結(jié)果提示伴有chr13q14.3（52158814-53624916）區(qū)域內(nèi)可能存在片段的新發(fā)雜合缺失，長(zhǎng)度約1.47 Mb，包含ATP7B基因”。其患者父親、妹妹基因檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)“ATP7B（13q14.3|NM_000053.3）Intron1 c.51+2T＞G 剪接突變”，兒子基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)“chr13q14.3（52158814-53624916）區(qū)域內(nèi)可能存在片段的新發(fā)雜合缺失，長(zhǎng)度約1.47 Mb，包含ATP7B基因”，也為診斷肝豆?fàn)詈俗冃蕴峁┝司€索，見圖2。

圖2 患者家系圖

全世界范圍內(nèi)已報(bào)道ATP7B突變超過500 種，最常見的突變是點(diǎn)突變，其他類型的突變則很少見。在中國最常見的基因突變?yōu)閜.R778L［11］。本例報(bào)道患者致病性突變c.51+2T＞G 和雜合缺失是先證者兩個(gè)染色體上的復(fù)合雜合子，分別從她的父親繼承和自身新發(fā)突變。結(jié)合文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)有部分純合子的患者中發(fā)現(xiàn)了完整的基因缺失，純合子突變的患者要考慮是潛在的半合子狀態(tài)［12］，因此本例患者有發(fā)病可能。c.51+2T＞G 突變被鑒定為ATP7B基因序列中的一個(gè)新的剪接突變，首次報(bào)道于2019 年。該突變是位于內(nèi)含子1 的突變，導(dǎo)致外顯子跳讀而使所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生紊亂而喪失其正常功能［12］。由此導(dǎo)致患者無法編碼ATP7B相應(yīng)酶，進(jìn)而銅積累發(fā)病。c.51+2T＞G 該基因突變發(fā)現(xiàn)較晚，可能需要更多的研究來發(fā)現(xiàn)其該基因的作用機(jī)制。結(jié)合文獻(xiàn)和筆者的這例患者表現(xiàn)表明受影響外顯子兩側(cè)的內(nèi)含子缺失可引起外顯子跳讀、內(nèi)含子保留或其他基因的序列插入，內(nèi)含子缺失可能是一種致病突變［12］。此外本例患者有特殊的皮膚光敏性損傷表現(xiàn)，可能是該基因突變的特殊表型。查閱文獻(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)1 例類似患者，表現(xiàn)為面、頸、雙手暴露部位皮膚痛覺過敏，溫?zé)嵊X正常，無皮疹、硬腫及色素沉著，但該患者無肝病表現(xiàn)，且未行基因測(cè)序［13］。

綜上所述，通過本例病例的報(bào)道和國內(nèi)外文獻(xiàn)的綜述，可以幫助臨床醫(yī)生增強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)其臨床癥狀的鑒別和診斷。本病的治療效果與早期診治關(guān)系密切，臨床醫(yī)生在臨床診治過程中需仔細(xì)詢問病史，拓展思維，完善檢查，減少或避免該病的誤診及漏診。