鐘斌 饒運(yùn)帷 李林

1贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,贛州341000;2江西省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科,南昌330029

通信作者：李林,Email:wxy_sky@163.com

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率無(wú)論是在全球范圍內(nèi)還是在中國(guó)都位居惡性腫瘤首位[1-2]。肺癌的臨床表現(xiàn)除肺部異變癥狀外,還常伴有異源激素分泌異常,如甲狀腺激素水平異常[3]。多項(xiàng)研究表明,血清甲狀腺激素水平的變化并不獨(dú)見(jiàn)于甲狀腺疾病,許多非甲狀腺疾病患者(如腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺源性心臟病、心功能衰竭、冠脈綜合征、腎臟疾病、手術(shù)患者等)甲狀腺功能試驗(yàn)可能出現(xiàn)異常血清甲狀腺激素水平,但無(wú)甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)[4-8]。在肺癌中,甲狀腺激素對(duì)其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤血管形成具有重要作用[9]。目前研究表明,血清甲狀腺激素水平檢測(cè)對(duì)肺癌病情觀察、預(yù)后判斷及療效監(jiān)測(cè)具有一定的臨床意義[3,10-12]。但是,其在肺癌診斷及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)中的價(jià)值尚不明確。因此,本研究通過(guò)檢測(cè)健康對(duì)照人群及肺癌患者的血清甲狀腺激素水平,旨在探討血清甲狀腺激素水平在肺癌診斷及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年5月至2019年5月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科及江西省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科收治的經(jīng)病理組織學(xué)確診的肺癌患者79例為肺癌組,男52例,女27例;年齡(56±10)歲,年齡范圍為39～74歲;肺腺癌48例,肺鱗癌31例;未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者44例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者35例。因其他非甲狀腺疾病如其他惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺源性心臟病、心功能衰竭、冠脈綜合征、腎臟疾病、手術(shù)患者等也可能出現(xiàn)異常血清甲狀腺激素水平[4-8],為了排除其他非甲狀腺疾病或手術(shù)對(duì)肺癌患者血清甲狀腺激素水平的影響,本研究肺癌組納入的所有患者均為初治患者,無(wú)合并其他類型惡性腫瘤;無(wú)合并其它肺部疾病或呼吸系統(tǒng)疾病;無(wú)合并嚴(yán)重的心功能不全、肝腎功能受損、造血系統(tǒng)疾病等;既往無(wú)甲狀腺疾病史,臨床無(wú)甲狀腺功能異常表現(xiàn);近1個(gè)月內(nèi)未做過(guò)任何抗腫瘤治療。另外選取同期接受健康體檢的42名健康者作為健康對(duì)照組,男25名,女17名;年齡(53±12)歲,年齡范圍為35～75歲。所有研究對(duì)象均未服用影響甲狀腺功能的藥物。2組研究對(duì)象在性別、年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值均＞0.05),具有可比性。本研究嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》的相關(guān)原則,所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 研究方法 抽取研究對(duì)象清晨空腹靜脈血,離心后取血清,采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清甲狀腺激素水平,主要指標(biāo)包括游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine,TT3)、 總 甲 狀 腺 素(total thyroxine,TT4)以及促甲狀腺素 (thyroid stimulating hormone,TSH)。所有指標(biāo)均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技師使用羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。所有試驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。比較肺癌組與健康對(duì)照組的血清甲狀腺激素水平以及無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者的血清甲狀腺激素水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x-±s 表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,兩組間比較采用χ2檢驗(yàn);應(yīng)用Logistic回歸逐步分析(選入標(biāo)準(zhǔn)：α入=0.05,剔除標(biāo)準(zhǔn)α出=0.10),篩選出有價(jià)值的血清甲狀腺功能指標(biāo),并應(yīng)用受試者工作特性曲線 (receiver operating characteristic curve,ROC)評(píng)價(jià)篩選出的血清甲狀腺功能指標(biāo)的鑒別診斷效能。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組與健康對(duì)照組血清甲狀腺激素水平比較 肺癌組血清FT3、FT4、TT3、TT4 水平顯著低于健康對(duì)照組 (P 值均＜0.001)。肺癌組TSH 水平與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.928,P ＞0.05),見(jiàn)表1。

2.2 血清甲狀腺激素水平對(duì)肺癌診斷的效能評(píng)價(jià) 肺癌患者和健康者血清FT3、FT4、TT3、TT4水平的Logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2,血清FT3、FT4 水平與肺癌診斷相關(guān) (P 值均＜0.001)。經(jīng)Logistic回歸分析 (表3)得出的血清FT3、FT4水平聯(lián)合診斷肺癌的Logistic回歸模型為：y1=1/ [1+EXP (17.254-1.737×FT3-0.760×FT4)],其中,EXP指以自然常數(shù)e為底的指數(shù)函數(shù)。通過(guò)Logistic回歸模型y1擬合FT3、FT4聯(lián)合診斷的ROC (圖1),其評(píng)價(jià)指標(biāo)見(jiàn)表4。血清FT3、FT4及兩者聯(lián)合診斷肺癌的曲線下面積 (area under curve,AUC)分別為0.911、0.887和0.945,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＜0.001)。其中,FT3、FT4 聯(lián)合診斷的AUC 最大,鑒別診斷能力最強(qiáng)。當(dāng)cut-off值取0.264時(shí),FT3、FT4聯(lián)合診斷鑒別健康者與肺癌的敏感度為84.8%,特異度為90.5%,準(zhǔn)確度為86.8%。

圖1 血清FT3、FT4及兩者聯(lián)合診斷肺癌的受試者工作特征曲線

表1 肺癌組與健康對(duì)照組血清甲狀腺激素水平比較 (x-±s)

表2 肺癌患者與健康者血清甲狀腺激素的Logistic回歸分析結(jié)果

表3 肺癌患者與健康者血清FT3、FT4的Logistic回歸分析結(jié)果

表4 血清FT3、FT4及兩者聯(lián)合診斷肺癌的評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.3 無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌血清甲狀腺激素水平比較 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清FT3、TT3水平顯著低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(P ＜0.001);但血清FT4、TT4、TSH 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＞0.05)。見(jiàn)表5。另外,肺腺癌患者FT3、FT4、TT3、TT4、TSH 水平與肺鱗癌患者比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 值均＞0.05)。

表5 無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌血清甲狀腺激素水平比較 (x-±s)

表6 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌血清FT3、TT3的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 血清甲狀腺激素水平監(jiān)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌的ROC分析 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清FT3、TT3 水平的Logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表6,血清FT3、TT3水平與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān) (P 值均＜0.05)。經(jīng)Logistic回歸分析得出的血清FT3、TT3聯(lián)合檢測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Logistic回歸模型為：y2=1/ [1+EXP (7.553-2.039×FT3-1.772×TT3)],其中,EXP 指以自然常數(shù)e為底的指數(shù)函數(shù)。通過(guò)Logistic回歸模型y2 擬合FT3、TT3 聯(lián)合監(jiān)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC (圖2),其評(píng)價(jià)指標(biāo)見(jiàn)表7。FT3、TT3 及兩者聯(lián)合監(jiān)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC 分別為0.796、0.733和0.855,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均＜0.001)。其中,FT3、TT3 聯(lián)合檢測(cè)的AUC最大,鑒別診斷效能最強(qiáng)。當(dāng)y2 的cut-off值取0.449時(shí),FT3、TT3聯(lián)合監(jiān)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為74.3%,特異度為86.4%,準(zhǔn)確度為81.0%。

圖2 血清FT3、TT3及兩者聯(lián)合監(jiān)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線

表7 血清FT3、TT3及兩者聯(lián)合監(jiān)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)指標(biāo)

3 討論

人體甲狀腺主要分泌2 種激素：甲狀腺素(thyroxine,T4) 和 三 碘 甲 狀 腺 原 氨 酸(triiodothyronine,T3)。其中,T4是甲狀腺的主要分泌產(chǎn)物,相對(duì)不活躍,其通過(guò)甲狀腺素5'-脫碘酶轉(zhuǎn)化為具有活性的T3,僅少數(shù)T3 是由甲狀腺直接分泌而來(lái)。下丘腦-垂體-甲狀腺軸決定甲狀腺激素的產(chǎn)生[13]。下丘腦促甲狀腺激素釋放激素激活垂體合成和分泌TSH,進(jìn)而作用于甲狀腺,刺激甲狀腺激素的合成和分泌。甲狀腺激素不僅在調(diào)節(jié)正常生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝中起著重要作用,它們還刺激癌細(xì)胞增殖,在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起作用[14]。早在20世紀(jì)70 年代,人們發(fā)現(xiàn)一些肺癌患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常,最常見(jiàn)的異常是血清T3濃度低,這雖與甲狀腺功能減退的其他臨床或生化證據(jù)無(wú)關(guān),但這些患者的短期預(yù)后比T3濃度正常的肺癌患者差。自此,肺癌血清甲狀腺激素水平的改變備受關(guān)注。

近年來(lái)的研究表明,肺癌患者會(huì)伴有正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征[3,10-12]。正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征,即低T3綜合征,其特征為血清FT3、TT3水平降低,T4水平正?；蚪档?TSH 水平正常,臨床上無(wú)甲狀腺功能減退表現(xiàn)[15-16]。肺癌患者出現(xiàn)低T3綜合征的原因可能是甲狀腺素5'-脫碘酶活性下降、血甲狀腺素結(jié)合抑制物增多、甲狀腺素合成分泌減少等[3,10-12]。本研究結(jié)果顯示,與健康者相比,肺癌患者血清FT3、FT4、TT3、TT4 水平明顯下降,TSH 水平無(wú)明顯差異。這與低T3綜合征的特征相符,說(shuō)明低T3綜合征可能與肺癌的發(fā)生有關(guān),血清甲狀腺激素水平檢測(cè)可能對(duì)區(qū)分肺癌和健康者具有一定的指導(dǎo)意義。

為了確定血清甲狀腺激素水平檢測(cè)是否可用于肺癌診斷,本研究進(jìn)一步通過(guò)Logistic回歸分析,對(duì)血清FT3、FT4、TT3、TT4 進(jìn)行篩選,剔除TT3 (P =0.500)、TT4 (P =0.215),最終確認(rèn)FT3、FT4可作為肺癌診斷的有效指標(biāo),并進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行ROC 分析。本研究發(fā)現(xiàn)血清FT3、FT4及兩者聯(lián)合診斷肺癌的AUC 分別為0.911、0.887和0.945,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 值均＜0.001)。一般認(rèn)為,AUC 越大,診斷價(jià)值越大。AUC為≤0.5時(shí),表示無(wú)診斷意義;AUC在0.5～0.7時(shí),表示診斷價(jià)值較低;AUC 在0.7～0.9時(shí),表示診斷價(jià)值中等;AUC＞0.9時(shí),表示診斷價(jià)值較高[17]。由此可見(jiàn),在本研究中,血清FT4在肺癌診斷中診斷價(jià)值中等;血清FT3及其與FT4聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中診斷價(jià)值較高,且FT3與FT4聯(lián)合檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值高于FT3單項(xiàng)檢測(cè)。

以往研究表明,血清甲狀腺激素水平與肺癌嚴(yán)重程度相關(guān)[3,10-12]。本研究比較了無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者的血清甲狀腺激素水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者相比,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清FT3、TT3水平明顯降低,血清FT4、TT4、TSH 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與以往研究結(jié)果相似[3,10-12],提示血清FT3、TT3水平可能隨著肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生而進(jìn)一步降低,血清FT3、TT3 檢測(cè)可能對(duì)監(jiān)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的臨床意義。進(jìn)一步的Logistic回歸分析結(jié)果也顯示,血清FT3、TT3 水平可作為肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)。ROC 分析結(jié)果顯示,血清FT3、TT3及兩者聯(lián)合監(jiān)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.796、0.733和0.855,均在0.7～0.9,提示血清FT3、TT3及兩者聯(lián)合檢測(cè)在監(jiān)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面均具有中等的臨床價(jià)值,但FT3與TT3聯(lián)合檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值高于FT3、TT3單項(xiàng)檢測(cè)。

另外,本研究中肺癌血清甲狀腺激素水平發(fā)生改變可能與以下機(jī)制有關(guān)[3,10-12]：(1)肺癌患者因食欲減退、碳水化合物攝入不足及利用降低,導(dǎo)致介導(dǎo)T4向T3轉(zhuǎn)化的5'-脫碘酶的活性因輔助因子谷胱甘肽生成的減少而下降,進(jìn)而導(dǎo)致T4在外周組織中脫碘減少,TT3生成減少; (2)肺癌患者因組織完整性受到破壞,導(dǎo)致滲入血液循環(huán)的甲狀腺素結(jié)合抑制物大量增加,進(jìn)而抑制T3、T4和甲狀腺結(jié)合球蛋白,導(dǎo)致低T3或低T4血癥或者兩者并發(fā);(3)癌癥患者體內(nèi)某些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子增多,可能影響甲狀腺激素與結(jié)合蛋白的結(jié)合,也可能影響肝臟內(nèi)總T4的轉(zhuǎn)運(yùn)及外周組織中總T4向總T3轉(zhuǎn)化;(4)癌癥患者體內(nèi)大量分泌糖皮質(zhì)、兒茶酚胺、促腎上腺皮質(zhì)激素樣物質(zhì)等,影響著T4轉(zhuǎn)化過(guò)程,并促進(jìn)體內(nèi)T3清除; (5)肺癌患者消耗了過(guò)多的甲狀腺內(nèi)TSH 作用所必需的葡萄糖,造成甲狀腺內(nèi)的TSH 受體減少,進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺激素代謝異常,甲狀腺素合成分泌減少。

綜上所述,肺癌患者的血清甲狀腺激素水平較健康者明顯降低,且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生進(jìn)一步降低。血清甲狀腺激素水平檢測(cè)對(duì)肺癌診斷及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)有一定的臨床價(jià)值,可作為肺癌診斷及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)的輔助檢測(cè)方法。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突