張麗艷 邵艷梅 程兆忠 張雪娟

1青島大學附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科266000;2青島大學附屬醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科266000

通信作者：張雪娟,Email:dzhangxue@126.com

肺放線菌病是由放線菌感染引起的慢性化膿性肉芽腫性炎。近年來廣譜抗生素的濫用、免疫抑制劑的大量應用、各種體內合成材料置入、腫瘤放化療技術的廣泛應用等促使放線菌機會感染上升。隨著氣管鏡技術、CT 引導下經皮肺穿刺、病理學檢查等的運用及成熟,更多的放線菌病被識別,肺放線菌病的個案報道呈上升趨勢。本文報道1例支氣管鏡下肺盲檢確診的肺放線菌病患者,總結診斷及治療經驗,提高早期獲取病理證據(jù)對診斷肺放線菌病的認識。同時進行文獻回顧,就肺放線菌病的臨床表現(xiàn)、影像學改變、病理診斷及治療進行文獻復習,以提高對該病的認識。

圖2 65歲男性肺放線菌病患者支氣管鏡下表現(xiàn) A：左主支氣管鏡下表現(xiàn);B：左肺上葉支氣管部分黏膜皺襞聚集;C：左肺上葉支氣管管腔內分泌物

圖3 65歲男性肺放線菌病患者左肺上葉前段活檢組織特殊染色 A：六胺銀染色 (+) ×400;B：PAS染色 (+) ×400;C：抗酸染色 (-) ×100

1 病例資料

患者男性,65歲,保安,以發(fā)熱、咳嗽起病,隨后出現(xiàn)咳黃痰及少量痰中帶血,多次外院治療(具體用藥不詳)后仍反復咳嗽、痰中帶血,遂至青島大學附屬醫(yī)院就診。查體：淺表淋巴結未觸及腫大;雙肺呼吸音粗,左上肺可聞及少量濕性啰音。既往高血壓病史1年,規(guī)律服藥,血壓控制良好。行胸部CT 增強掃描提示左上肺片狀高密度影,腫瘤不除外;縱隔內多發(fā)腫大淋巴結 (圖1)。支氣管鏡下可見左肺上葉支氣管腔內部分黏膜皺襞聚集,管腔內可見黃色分泌物 (圖2)。組織病理：涂片內未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞,內見大量中性粒細胞(左肺上葉灌洗液涂片)。支氣管黏膜呈慢性活動性炎,見少量菌團樣物 (左肺上葉前段盲檢)。特殊染色 (圖3)：六胺銀 (+),PAS (+),抗酸(-),見少量菌絲,形態(tài)傾向于放線菌。診斷為“肺放線菌病”,建議當?shù)蒯t(yī)院治療。當?shù)蒯t(yī)院治療半個月后患者仍感咳嗽、偶有黃痰,余無不適,為進一步就診入院。患者入院后給予青霉素800萬IU/次,每8 h 1次靜滴。

圖1 65歲男性肺放線菌病患者胸部增強CT (2019年1月29日)示左肺上葉占位 A：縱隔窗可見病灶內低密度暗區(qū);B：肺窗呈片狀高密度影

患者入院青霉素治療第6天后出現(xiàn)反復發(fā)熱,體溫最高39 ℃,伴畏寒、寒戰(zhàn)。血常規(guī)結果示白細胞、中性粒細胞不高,全血C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、降鈣素原升高,血培養(yǎng)、多次痰培養(yǎng)陰性。復查胸部CT 平掃 (圖4)：左肺上葉片狀高密度影,較前病灶內新發(fā)多發(fā)氣泡;縱隔內多發(fā)腫大淋巴結。患者復查CT 較前好轉,余檢查暫不支持混合感染,因患者外院使用過青霉素,不排外青霉素批號不同所致的藥物熱,給予試驗性停用青霉素觀察36 h,患者未再發(fā)熱,遂更換抗生素為頭孢曲松 (商品名：羅氏芬)4 g/次,1次/d靜滴抗感染治療。隨后行胸部CT (圖5)引導下經皮肺穿刺活檢,組織病理：肺組織呈慢性炎,間質纖維組織增生,肺泡上皮增生,可見少量菌落(左肺上葉穿刺活檢)。結合特殊染色結果及病史,形態(tài)符合放線菌感染。特殊染色結果同前?；顧z組織培養(yǎng)出中間普雷沃菌,加用奧硝唑抗感染。患者體溫正常,再次復查胸部CT 平掃 (圖6)：左肺上葉片狀高密度影較前縮小,縱隔內多發(fā)腫大淋巴結。遂好轉出院,囑其口服阿莫西林膠囊0.5 g/次,3次/d,定期門診隨訪。

圖4 65歲男性肺放線菌病患者胸部CT 平掃 (2019年2月25日)示左肺上葉占位較前縮小,病灶內可見新發(fā)氣泡 A：縱隔窗;B：肺窗

圖5 65歲男性肺放線菌病患者經皮肺穿刺胸部CT 平掃(2019年3月4日)示左肺上葉占位較2019年2月25日未見明顯縮小 A：縱隔窗;B：肺窗

圖6 65歲男性肺放線菌病患者胸部CT 平掃 (2019年3月10日)示左肺上葉占位較2019年3月4日有所吸收 A：縱隔窗;B：肺窗

2 文獻復習

以“肺放線菌病”為檢索式檢索中國知網數(shù)據(jù)庫,檢索時間從2000年1月至2019年6月,共檢索到196篇文獻,篩選其中具有完整臨床資料的國內個案54例,加上本文報道的1例,共55例。

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn) 55例患者中男39例(70.9%)、女16 例 (29.1%),男女比例約為2.4∶1;年齡(50.47±12.38)歲,年齡范圍20～77歲。患者表現(xiàn)為咳嗽50例 (90.9%)、咳痰44例(80.0%)、痰中帶血20例 (36.4%)、咯血12例(21.8%)、胸痛11 例 (20.0%)、呼吸困難5例(9.1%)、發(fā)熱23例(41.8%)[其中低熱5例(9.1%)]、肺不張7例 (12.7%)、支氣管擴張2例(3.6%)、胸腔積液7例(12.7%)等。多數(shù)患者起病原因不明,其中1例為外傷引起,2例為支氣管異物所致。部分患者有口腔衛(wèi)生不良、假牙、誤吸、糖尿病等個人史。

2.2 實驗室檢查 23例患者行血常規(guī)及CRP 檢查,其中血常規(guī)及CRP 升高者9例,余患者未說明血常規(guī)情況,ESR 加快11例,14例患者行腫瘤標志物檢查均陰性。

2.3 影像學檢查 55例患者均行肺CT 檢查,病灶位于左肺上葉7 例 (12.7%),左肺下葉13 例(23.6%),左肋膈角1例(1.8%),左側胸腔2例(3.6%),右肺上葉14 例 (25.6%),左肺中葉4例(7.3%),右肺下葉12例 (21.8%),右肺門1例(1.8%),雙肺1例(1.8%)。大多表現(xiàn)為磨玻璃影、條索、斑片滲出、實性團塊影,6 例患者CT 呈邊緣毛刺等惡性表現(xiàn),7例可見單側胸腔積液,1例表現(xiàn)為雙肺播散型小結節(jié)影。7例伴肺不張,2例伴支氣管擴張表現(xiàn)。

2.4 病理學檢查及診斷 55例患者中初診誤診率高達74.5% (41/55),其中誤診為肺癌14例、肺癌伴轉移1例、肺炎11例、肺膿腫2例、肺結核11例、支氣管擴張2例,僅25.5% (14/55)患者初診確診。38例行支氣管鏡穿刺活檢,大多表現(xiàn)為慢性炎癥、黏膜充血腫脹、肉芽腫,1例呈壞死表現(xiàn)、4例可見新生物、1例腺體鱗化、4例管腔狹窄、3例管腔可見血液溢出、2例可見支氣管異物、1例未檢出病原菌,其中以支氣管鏡確診19例。16例行CT 引導下肺穿刺活檢,其中確診13例;15例以手術后病理確診;2例以痰檢出硫磺顆粒確診;2例以胸水培養(yǎng)確診;1例以血培養(yǎng)確診;1例以咳出物病理檢查確診;1例患者未確診僅經驗性治療?；颊邚氖状尉驮\到確診10 d 至15 年不等。

2.5 治療及預后 55例患者中大多患者使用大劑量青霉素單藥治療,1 440～2 400萬單位/d,給藥方式為靜脈滴注,靜脈治療時間6 d至8周不等。9例患者起始聯(lián)合治療,9例患者為手術后未行抗生素治療。出院后口服抗生素序貫治療2周至2年不等。55例患者中45例患者有明確預后記錄,其中34例患者達治愈,治愈率為75.6% (34/45);10例患者未治愈,其中6例病灶縮小但未完全吸收,2例遺留咳嗽、咳痰癥狀,2 例癥狀反復;1例患者死亡。

3 討論

放線菌為放線菌屬革蘭陽性兼性厭氧無芽孢絲狀菌,是人體正常菌群,人與人或人與動物之間無傳染性[1]。當酗酒、創(chuàng)傷、近期手術、使用類固醇激素、人類免疫缺陷病毒感染、白血病化療、糖尿病等危險因素或肺部基礎疾病如慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫存在時,機體防御機制受損,放線菌感染風險增加[2-4]。Eija K?n?nen和Wade[1]的研究認為放線菌感染可發(fā)生于身體的各個部位,常見為顏面部 (口腔為主)、胃腸道、胸部、泌尿生殖系統(tǒng),以以色列放線菌多見。其病程呈急性、亞急性或慢性[5],可促使組織壞死纖維化,形成竇道、瘺管,甚至引起膿胸、乳房軟組織感染、中樞神經系統(tǒng)感染、骨髓炎。Zhang 等[6]對中國大陸145例原發(fā)性肺放線菌病的回顧性分析顯示男性比女性易感,與當前文獻復習結果相符,臨床癥狀表現(xiàn)多樣,如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、痰中帶血等,但無明顯特異性。放線菌感染時白細胞、中性粒細胞、ESR 反應性升高,甚至引起貧血[7]。本研究中血常規(guī)(白細胞、中性粒細胞)升高患者比例不高,即使出現(xiàn)發(fā)熱,血常規(guī)仍有反應正常病例,可能與病菌暫未入血相關。有研究表明,放線菌病存在潛在的免疫抑制[8]。同時放線菌感染的影像學表現(xiàn)無明顯特異性[9],X 線胸片最常見的為持續(xù)肺部陰影,有模仿惡性腫瘤、結核、肺膿腫、支氣管擴張等疾病的影像學表現(xiàn)。不乏有放線菌病被誤診為肺癌、肺結核、曲霉菌感染的報道[10-12],致使患者延誤診治,造成軀體及精神創(chuàng)傷。

鑒于放線菌感染的特點,臨床診斷困難,目前診斷主要有賴于組織病理學證據(jù)[13-14],支氣管鏡技術的臨床運用對近肺門處占位活檢有獨到優(yōu)勢,積極早期鏡下穿刺活檢獲取病理學證據(jù)對及早識別肺放線菌病有診斷意義。對于肺外周的占位性質不明的病變,現(xiàn)也有CT 引導下經皮肺穿刺活檢術可協(xié)助臨床明確診斷。本文文獻復習顯示以支氣管鏡確診的患者中初次病原菌檢出率高達94.7%;CT 引導下的肺穿刺活檢確診率也高達86.7%。本例患者在病因尚不明確的情況下,早期支氣管鏡介入+病變右上肺葉盲檢+組織病理學檢查,找到放線菌,早期明確診斷為患者治療搶占了先機。此外放線菌HE染色時,可見圓形或橢圓形嗜堿性團塊組織中存在嗜酸性“棒狀”末端的 “硫磺顆粒”,該顆粒不只特異性存在于放線菌病中,也可見于其他疾病,如諾卡氏菌病、葡萄孢菌病,可作為早期初篩檢查。因放線菌為兼性厭氧菌,標本暴露空氣中超過20 min,培養(yǎng)結果假陰性率高,病原體鑒定成功率不到50%[8,15]。近年來新一代的測序技術不斷發(fā)展,16S r RNA 基因測序廣泛應用于細菌分子鑒定,DNA 熱序列可快速提供序列信息;PCR、基質輔助激光離子化飛行時間質譜分析技術也逐步應用于鑒定[16-17]。

加拿大安大略省厭氧菌臨床分離株的藥敏研究顯示納入研究的放線菌屬對青霉素無耐藥性[18]。隨后Steininger和Willinger[19]回顧性分析392 株放線菌的耐藥情況后認為,放線菌對β-內酰胺類(包括或不包括β-內酰胺酶制劑)、四環(huán)素類、萬古霉素、碳青霉烯類敏感,且敏感性幾乎無太大差別;對甲硝唑的耐藥基本一致,應避免使用。青霉素仍為臨床首選藥物,大劑量青霉素 (1 800～2 400萬IU)靜脈滴注治療2～6周后,改為青霉素或阿莫西林口服6～12個月[2,20]。本研究案例中青霉素靜脈使用劑量與此相仿,靜脈用藥時間及后續(xù)口服抗生素序貫治療時間稍有不同。目前對放線菌病療程無明確規(guī)定,也無數(shù)據(jù)顯示長期使用抗生素會增加治愈率[15],現(xiàn)不少學者建議放線菌病治療時間應個體化調整。有研究認為在患者臨床和影像學表現(xiàn)完全消失1～2 個月后,可考慮終止治療[6]。青霉素過敏時可選用米諾環(huán)素、克林霉素、強力霉素、紅霉素(孕婦安全可用)等。對于嚴重感染,給予升級抗生素、碳青霉烯類或一些新型抗生素(如替吉環(huán)素)不失為恰當?shù)倪x擇[19]。如有反復使用青霉素且批號不同時,要注意藥物熱的可能性,可與本例患者一般停藥觀察36 h,排除其他混合感染可能時,更換抗生素或口服阿莫西林。本例患者入院后支氣管鏡下肺盲檢組織病理見少量菌團樣物,特染進一步證實為放線菌,未培養(yǎng)出其他菌種。3 月4 日CT 引導下肺穿刺活檢組織病理、特染依舊支持肺放線菌病診斷,雖此次組織培養(yǎng)出中間普雷沃菌,但該菌一般不致病,藥敏提示對一般低級別抗生素都敏感,在患者已使用羅氏芬的情況下不考慮存在致病性,對疾病進展無明顯影響,且后續(xù)隨訪未再檢出該菌,不考慮混合感染?？紤]到合并其他厭氧菌可能,經驗性使用奧硝唑,提高菌種覆蓋面。由于放線菌的局部侵襲特性,臨床上出現(xiàn)廣泛病變、膿胸、竇道或瘺管形成、縱隔侵犯等時,可借助外科手段切除,術后繼續(xù)抗生素治療,手術效果佳者可適當縮短療程[5,21]。放線菌病預后良好,大多數(shù)患者及早診斷治療后可以痊愈,但在免疫抑制的患者中罹患侵襲性放線菌病可作為預后不良的標志[22]。本研究中患者治愈率為75.6%,較既往報道有所下降,少數(shù)患者存在遺留癥狀、反復發(fā)作、病灶吸收不良等情況,不除外與機體菌株耐藥性相關,有待藥敏實驗證實。

綜上所述,肺放線菌病臨床罕見,誤診率及漏診率極高,需要臨床醫(yī)師警惕放線菌感染可能,盡早找到組織病理學或病原學證據(jù),及早治療。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突