郭婭棣 鄧玉杰

[1 中國石油大學(華東)醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東省青島市 266580，電子郵箱：digy666@126.com；2 青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東省青島市 266000]

隨著人們飲食結構的改變及生活水平的提高，糖尿病的發(fā)生率逐年升高。維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，主要調(diào)節(jié)鈣磷平衡，維持正常骨代謝[1]。隨著研究的深入，學者們發(fā)現(xiàn)維生素D與糖尿病、心血管疾病、腫瘤和自身免疫性疾病等的發(fā)生均有關[2]。如維生素D可以影響胰島素分泌和胰島素受體酪氨酸磷酸化，參與血糖的調(diào)節(jié)[3]。近年來，關于維生素D對1型、2型及妊娠期糖尿病的患病風險、血糖控制、并發(fā)癥影響的研究較多，但結果不一[4-9]；而關于維生素D對新診斷2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的影響研究報告較少。本研究探討維生素D補充治療對新診斷T2DM患者血糖及相關生化指標的影響，進一步明確T2DM患者維生素D水平與糖代謝的相關性，為糖尿病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年12月青島大學附屬醫(yī)院門診及住院部收治的120例新診斷T2DM患者作為研究對象，其中年齡18～65歲，男性59名、女性61名。納入標準：均符合T2DM診斷標準[10]；均無糖尿病并發(fā)癥及臨床維生素D缺乏的癥狀；糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)在6%～8%之間；均未進行任何降糖治療。排除標準：血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]<10 μg/mL者；空腹血鈣>10.5 mg/dL者；既往有腎結石、高鈣尿癥、惡性腫瘤、結核、結節(jié)病、Paget病、近端肌病、吸收不良綜合征等病史者；嚴重肝腎功能不全的患者；急慢性感染、自身免疫性及遺傳性、傳染性疾病者；有高血壓、冠心病等心血管并發(fā)癥者；有精神疾病既往史及家族史者；妊娠和哺乳者；臨床資料不全者。采用隨機抽樣法將患者分為對照組及研究組，每組60例，其中對照組男性29例，女性31例，年齡(41.33±7.74)歲；研究組男性30例，女性30例，年齡(42.63±8.58)歲。兩組的性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究已獲得青島大學附屬醫(yī)院人體試驗倫理委員會的批準，所有受試患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法： 對照組患者給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20023371)早晚隨餐口服，0.5 g/次，研究組患者在對照組治療基礎上加用骨化三醇(Catalent Germany Eberbach GmbH，批準文號：H20140598)早晚餐后口服，0.25 μg/次。兩組均連續(xù)治療6個月后觀察療效。

1.2.2 觀察指標：(1)治療前及治療后6個月測量患者血壓，并采集患者靜脈血3～5 mL，于20℃～25℃室溫下靜置20～30 min，3 000 r/min離心15 min后取上清液，置于-80℃冰箱冷凍保存。采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號:Beckman JX-20)檢測兩組患者ALT、AST、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、尿素氮、肌酐、血清鈣、血清磷、ALP及全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平，試劑盒均購自江蘇寶萊生物科技有限公司(批號:MM-0900H2)；采用電化學發(fā)光法測定空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號：ml060484)，儀器為全自動化學發(fā)光免疫分析儀(Bayer Corporation公司，型號：ACS:180)；采用免疫凝集法檢測HbA1c水平，試劑盒購自湖南永和陽光生物科技有限公司(批號：HC30-800)，儀器為糖化血紅蛋白分析儀(四川佐誠科技有限公司，型號：LD-600)；采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清25-(OH)D3水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號：ml057414)。計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)，HOMA-IR指數(shù)=FINS(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。 (2)測量患者身高、體重，并計算體質(zhì)指數(shù)，體質(zhì)指數(shù)=體重(kg)/身高2(m2)。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率或構成比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Pearson相關性檢驗進行相關性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組相關指標比較 治療前，兩組患者收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、ALT、AST、尿素氮、肌酐、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、FINS、HOMR-IR指數(shù)、HbA1c、血清鈣、磷、ALP、iPTH、25-(OH)D3差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者空腹血糖、FINS、HOMR-IR指數(shù)、HbA1c均較治療前降低，且研究組降低更明顯，研究組25-(OH)D3水平較治療前升高(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后各指標比較(x±s)

注：與研究組治療后比較，*P<0.05。

2.2 治療后研究組血清25-(OH)D3與其他指標的相關性 相關分析結果顯示，治療后研究組血清25-(OH)D3水平與HbA1c、空腹血糖、HOMA-IR均呈負相關(均P<0.05)。見表2。

表2 治療后研究組血清25-(OH)D3與各指標的相關性分析

3 討 論

維生素D又稱抗佝僂病維生素，是一種類固醇激素。主要由麥角鈣化醇和膽鈣化醇組成。戶外紫外線輻射下，人體通過皮膚細胞生成膽鈣化醇，膽鈣化醇吸收入血后，經(jīng)過肝腎代謝生成25-(OH)D3和1，25-二羥維生素D3[11]，由于1，25-二羥維生素D3的半衰期較短，僅為4～6 h；而25-(OH)D3的半衰期可達3周左右，因此后者更適合用于評價體內(nèi)維生素D的水平[12]。維生素D缺乏在日常生活中較為常見，主要是由于暴露于戶外紫外線輻射減少所致，某些肌肉骨骼疾病也可導致維生素D缺乏。

近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D參與細胞增殖分化、炎癥反應、糖脂代謝及免疫反應等的發(fā)生與發(fā)展[4-9]。糖尿病是危害人類健康的主要疾病之一，其發(fā)病率在我國乃至全球逐年升高。有研究顯示，維生素D與糖尿病的發(fā)生密切相關[13]，因此，探討維生素D補充治療各類型糖尿病的療效有重要意義。Gabbay等[14]研究發(fā)現(xiàn)，每日口服補充維生素D能夠延緩1型糖尿病患者胰島B細胞的凋亡。其相關機制可能是：通過抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和減少多種炎癥因子的表達發(fā)揮作用，減少胰島B細胞的凋亡；同時，維生素D還能通過抑制細胞免疫等途徑，抑制T細胞對胰島B細胞的免疫攻擊，從而有效地減少1型糖尿病的發(fā)生。另外，維生素D對妊娠期糖尿病及糖尿病并發(fā)癥[15]均具有較好的治療效果。

據(jù)報告，大多數(shù)T2DM患者的維生素D水平較低，且與HbA1c水平呈負相關[4]。因此有學者提出維生素D防治T2DM的機制為：維生素D與其在胰島細胞中的受體結合，激活胰島素轉錄基因，增加胰島素的分泌[16]；同時，通過激活胰島細胞膜上的L型鈣離子通道，使胰島素受體底物酪氨酸磷酸化[17]，增加胰島素的合成與釋放。Song等[18]的研究結果也顯示，維生素D水平與罹患T2DM的風險呈負相關。但一項Meta分析結果顯示，T2DM患者和正常人補充維生素D后均未影響其血糖水平[19]。目前，補充維生素D對T2DM患者的影響仍存在爭議，相關研究結果不盡一致的原因可能與研究對象的種族、地域、糖尿病病程及補充維生素D的劑量、劑型及治療前研究對象體內(nèi)維生素D基線水平有關[20]。因此，為排除混雜因素對研究結果的影響，本研究選擇初診T2DM患者作為研究對象，患者無糖尿病并發(fā)癥及維生素缺乏癥，血糖升高不明顯，未經(jīng)任何降糖藥物治療。

相關研究結果顯示，每天攝入1 000國際單位的維生素D，血清25-(OH)D3水平可增加約10 ng/mL；每天口服1 500國際單位的維生素D，或每28 d補充45 000國際單位維生素D，血清25-(OH)D3水平可增加15～16 ng/mL[18]。因骨化三醇較易吸收，安全性高，故本研究選用骨化三醇作為維生素D補充治療用藥，用量為0.5 μg/d，同時給予二甲雙胍降糖治療。結果顯示，研究組患者空腹血糖、FINS、HOMR-IR指數(shù)、HbA1c水平均較治療前及對照組降低(均P<0.05)，提示補充維生素D能有效地降低T2DM患者血糖及胰島素抵抗，這與周潔等[21]的研究結果相似。HbA1c可反映患者近2～3個月的血糖代謝情況，在糖尿病的診斷及治療過程中較空腹血糖更具代表性。另有學者發(fā)現(xiàn)HOMA-IR是糖尿病發(fā)生與發(fā)展中的重要因素[22-23]。還有研究顯示，維生素D能夠調(diào)節(jié)脂肪組織中的脂肪酸代謝，并通過刺激胰島B細胞分泌胰島素，改善胰島素抵抗，同時還能保護胰島B細胞免疫損傷，促進糖脂代謝[24]。本研究結果也顯示，治療后研究組血清25-(OH)D3水平與HbA1c、空腹血糖、HOMA-IR均呈負相關(均P<0.05)，提示補充維生素D可以改善初診T2DM患者胰島B細胞功能，有利于血糖的控制。

綜上所述，初診T2DM患者在降糖治療的同時輔以補充維生素D，可以改善胰島素抵抗，更好地控制血糖。但本研究尚未對維生素D的輔助治療進行不同劑量及療程的比較，今后尚需進一步研究探討，以指導臨床合理用藥。