華強，夏文廣，郭伏玲，李思成，徐婷

缺血性卒中患者中并發(fā)睡眠障礙的比例最高可達78%[1,2]，我國報道的急性腦梗死后睡眠障礙的發(fā)生率約為18.75%～77.25%[3]。腦梗死合并睡眠障礙可能加重患者的病情，不利于恢復(fù)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[4,5]。目前卒中后睡眠障礙的臨床治療多基于各種藥物治療，并配合認知行為療法、針灸等多種治療手段。由于患者及其家屬對安眠類藥物成癮性的顧慮，藥物使用往往不規(guī)范，療效不盡如人意。近年來重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療作為一種新的治療卒中后睡眠障礙的方法，得到了臨床認可。本研究就rTMS聯(lián)合右佐匹克隆片治療腦梗死后睡眠障礙的療效進行了臨床研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月至2018 年9 月于湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學中心神經(jīng)康復(fù)科住院的合并睡眠障礙的腦梗死患者90 例，經(jīng)顱腦CT 或MRI 證實符合第四屆全國腦血管病會議制定的腦梗死診斷標準，同時符合中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組制定的成人失眠診斷標準。納入標準：首次發(fā)??；有失眠等睡眠障礙；病程在2月內(nèi)；生命體征平穩(wěn)，神志清楚，無明顯語言障礙及認知、精神障礙，能配合完成量表評定；發(fā)病前無明顯睡眠障礙；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。排除標準：生命體征不穩(wěn)定；發(fā)病前有精神方面疾?。皇дZ；認知功能嚴重障礙；對本研究相關(guān)藥物過敏；治療區(qū)域植入有金屬部件、有心臟起搏器植入；不能耐受rTMS治療。90例患者隨機分為2組各45 例：①對照組，男24 例，女21 例；年齡（60.33±9.35）歲；病程（33.96±7.84）d；左側(cè)病變26 例，右側(cè)病變19例；②觀察組，男26 例，女19 例；年齡（61.02±9.81）歲；病程（35.40±9.63）d；左側(cè)病變28例，右側(cè)病變17例。2組的一般情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

2組均給予常規(guī)藥物、綜合康復(fù)和右佐匹克隆片治療，包括抗血小板聚集、調(diào)壓、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、控制血糖等藥物治療及抗痙攣體位的擺放、關(guān)節(jié)活動度訓練、神經(jīng)生理療法等物理治療、滾筒訓練、磨砂板等作業(yè)治療、針灸、推拿治療?？祻?fù)治療均由康復(fù)專業(yè)人員進行操作，物理治療（physical therapy，PT）40 min/次，作業(yè)治療（occupational therapy，OT）30 min/次，每日各1次，每周5次，共15次。針灸、推拿治療由專業(yè)針灸、推拿醫(yī)師操作，30 min/次，每日各1次，每周5次，共15次。同時由責任護士指導患者建立良好的作息，睡前不進食難消化的食物，晚飯后不大量飲水，注意消除影響睡眠的軀體不適，如疼痛、瘙癢、尿頻等，疏導患者不良情緒，注意調(diào)節(jié)好病房的溫度、光線和聲響。右佐匹克隆片（購于成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20100074）起始劑量每次2 mg，根據(jù)患者病情可調(diào)整藥量至3 mg/次，1次/日，睡前口服，持續(xù)3周。觀察組加用rTMS治療。rTMS 治療使用設(shè)備為武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的YRDCCY型磁場刺激儀，刺激部位為右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)，確定刺激強度時首先確定運動閾值（motion threshold，MT），即刺激皮質(zhì)運動區(qū)引起對側(cè)手指產(chǎn)生50 μV運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）時的最小刺激，刺激強度為80%～120%MT，治療頻率1 Hz，刺激時間8 s，間歇時間3 s，每次15 min。1次/日，連續(xù)治療5 d后，休息2 d，共計治療15次。

1.3 評定方法

2組在治療前、治療3周時由專業(yè)康復(fù)醫(yī)師采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、睡眠狀況自評量表（self- rating scale of sleep，SRSS）進行評定，并給予多導睡眠監(jiān)測，記錄總睡眠時間、入睡潛伏期、睡眠效率、覺醒次數(shù)、覺醒時間、非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM sleep）第一、二、三及四期（入睡期S1、淺睡期S2、中度睡眠期S3 及深度睡眠期S4）、快速眼動睡眠（rapid eyes movement sleep，REM sleep）等指標。PSQI 包括主觀入睡時間、睡眠維持時間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠覺醒次數(shù)、覺醒后入睡時間、催眠藥物、日間功能障礙計分，總分為0～21 分，7～11 分為輕度，12～16 分為中度，17～21分為重度。SRSS[6]測評項目主要包括：入睡困難、睡眠不足、覺醒不足、睡眠質(zhì)量、覺醒時間、睡眠不穩(wěn)、噩夢驚醒、早醒、服藥狀況、失眠后反應(yīng)。每項評分采用5分制，滿分為50分，患者失眠程度越嚴重分數(shù)越高。睡眠監(jiān)測采用飛利浦偉康公司生產(chǎn)的Alice6多導睡眠監(jiān)測儀，所有患者在治療前1 d及治療結(jié)束后1 d分別進行多導睡眠檢測，時間從當日22時至次日6 時30 分，記錄時依據(jù)睡眠圖描記與分期國際標準的規(guī)定進行，記錄指標包括睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率、覺醒次數(shù)、覺醒時間、S1%、S2%、(S3～S4)%、REM%。臨床療效評定標準[7]：痊愈：夜間睡眠時間≥6 h，睡眠深沉，PSQI 評分較治療前減少≥75%；顯效：夜間睡眠時間≥5 h，患者睡眠質(zhì)量提高，睡眠深度提升且PSQI 減少≥50% ；有效：夜間睡眠時間≥3 h，睡眠質(zhì)量改善，睡眠時間較治療前延長且PSQI減少≥25%；無效：治療后患者失眠相關(guān)臨床癥狀未緩解甚至加重且PSQI減少＜25%。痊愈率、顯效率與有效率之和為總有效率。對比2 組療效，并隨訪治療結(jié)束后1月時睡眠障礙的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS25.0軟件包分析數(shù)據(jù)，計量數(shù)據(jù)以（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間治療前后的比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，無序分類資料采用χ2檢驗，有序分類資料（等級資料）采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組PSQI及SRSS評分比較

治療前2組的PSQI及SRSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療3 周后，2 組PSQI 及SRSS 評分較治療前降低，有顯著性差異（P＜0.01），觀察組的PSQI 及SRSS評分低于對照組，有顯著性差異（P＜0.01），見表1。

2.2 2組睡眠情況比較

治療前2 組的睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率、覺醒次數(shù)、覺醒時間、S1%、S2%、(S3～S4)%、REM%等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療3周后，2組的上述指標較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），觀察組與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；見表2。

2.3 2組療效比較

治療3周后，對照組痊愈11例，顯效13例，有效10例，無效11例，總有效34例（75.6%）；觀察組痊愈18例，顯效14 例，有效9 例，無效4 例，總有效41 例（91.1%），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療結(jié)束1 月后隨訪，對照組復(fù)發(fā)10 例（22.2%），觀察組復(fù)發(fā)3 例（6.7%），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

腦卒中相關(guān)睡眠障礙中發(fā)病率最高為入睡困難、其次為睡眠維持障礙、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和日間過度睡眠[8,9]。失眠是缺血性腦卒中患者最多的睡眠障礙表現(xiàn)[10]。采用多導睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者常見的睡眠參數(shù)的變化是總睡眠時間減少，睡眠效率低下，覺醒期有明顯增加，且卒中的病變部位與睡眠障礙的發(fā)生有關(guān)，左側(cè)大腦半球病變較右側(cè)更易出現(xiàn)睡眠質(zhì)量下降；前循環(huán)梗死患者更易有睡眠結(jié)構(gòu)異常；丘腦梗死患者深睡眠持續(xù)時間比其它部位梗死患者長，而睡眠潛伏期及淺睡眠減少[11-13]。腦卒中患者急性期合并睡眠障礙的影響因素常與NIHSS評分＞15分、并發(fā)肺部感染、尿路感染和冠心病等相關(guān)[14]。

卒中后發(fā)生睡眠障礙的機制也較為復(fù)雜，可能與局灶性腦損傷涉及睡眠系統(tǒng)、覺醒系統(tǒng)和REM系統(tǒng)[15]有關(guān)。腦組織水腫、顱內(nèi)壓增高加重腦組織缺血缺氧，影響REM睡眠。卒中后與覺醒有關(guān)的去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成較前減少，同時釋放出大量毒性物質(zhì)（如興奮性氨基酸等），通過對網(wǎng)狀系統(tǒng)的不良作用，干擾睡眠覺醒系統(tǒng)。腦卒中后并發(fā)的頭痛、肢體疼痛等不適，均影響正常睡眠-覺醒系統(tǒng)的功能；伴發(fā)的糖尿病、冠心病等導致血液黏稠度高、減慢睡眠時腦血流速度、減少腦血流量，導致睡眠障礙。服用多種藥物對睡眠造成的不利影響常常被忽視?；颊甙l(fā)病后常伴有焦慮、恐懼、悲觀等不良情緒、環(huán)境變化帶來的陌生感也可對患者睡眠造成不利影響[16,17]。卒中患者夜間褪黑素水平明顯降低，導致睡眠覺醒周期的紊亂進一步加重[18]。

腦梗死后睡眠障礙是多種因素共同參與的結(jié)果，所以需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者的不同病情，早識別早處理，避免出現(xiàn)卒中后焦慮抑郁狀態(tài)，進一步加重病情[19,20]。對患者及時進行心理疏導是非常有益的治療方法之一，它能減輕患者心理負擔，引導患者積極進行康復(fù)鍛煉。還應(yīng)及時給予藥物干預(yù)，以緩解癥狀，提高患者睡眠質(zhì)量。右佐匹克隆片是目前治療失眠的首選用藥。它屬于新型的非苯二氮卓類安眠鎮(zhèn)靜藥，是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體激動劑，起效快（大約15 min 起效），半衰期6 h 左右，后遺效應(yīng)和不良反應(yīng)少。長期服用也不會產(chǎn)生反跳性失眠、戒斷反應(yīng)、生理依賴等。研究發(fā)現(xiàn)此藥可縮短患者睡眠潛伏時間，降低夜間和入睡后覺醒次數(shù)[21]，但右佐匹克隆片亦可產(chǎn)生中樞抑制，與其他精神科藥物、抗驚厥藥、抗組胺藥、酒精等同用能相互疊加作用，可能出現(xiàn)想法與行為異常，在臨床使用過程中需密切觀察患者服藥后的反應(yīng)[22]?；颊呒凹覍偻憩F(xiàn)出對藥物成癮性及不良反應(yīng)的顧慮，因此有必要采用一種更為安全、簡便、有效的治療方法。

有研究發(fā)現(xiàn)低頻磁刺激（≤1 Hz）能抑制皮質(zhì)興奮性[23]。刺激左右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)治療失眠的效果優(yōu)于其他腦區(qū)，但兩側(cè)區(qū)別不明顯[24]。本研究選取的刺激部位為右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)。有文獻指出rTMS 主要通過增加5-HT 和GABA 的釋放，抑制交感神經(jīng)節(jié)前神元，減弱腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的突觸聯(lián)系，抑制上行激活系統(tǒng)的功能[25,26]；通過增加褪黑色素分泌量，增加大腦5-HT和去甲腎上腺素濃度，調(diào)節(jié)機體睡眠-覺醒周期[27]。Jiang 等[28,29]報道rTMS 治療2 周后，明顯促進患者Ⅲ期睡眠和整個REM期睡眠周期。rTMS可作為在藥物治療基礎(chǔ)上合并使用的增效劑[30]。本研究中，觀察組有4例患者在rTMS 治療過程中出現(xiàn)一過性輕微頭暈、頭痛，但均可忍受，并未要求中止治療，癥狀均自行緩解。rTMS作為一種操作簡易便捷、安全性高的治療技術(shù)，目前已廣泛用于治療神經(jīng)、精神疾病[31]。

表1 2組治療前后PSQI、SRSS評分比較（分±s）

表1 2組治療前后PSQI、SRSS評分比較（分±s）

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)45 45 PSQI評分SRSS評分治療前14.02±2.45 14.87±3.04－1.449 0.151治療后9.09±1.95 6.49±2.00 6.248 0.000 t值48.133 47.125 P值0.000 0.000治療前30.89±4.15 31.11±3.80－0.265 0.792治療后19.13±2.40 15.20±2.46 7.672 0.000 t值43.544 64.193 P值0.000 0.000

表2 2組治療前后多導睡眠監(jiān)測指標比較（±s）

表2 2組治療前后多導睡眠監(jiān)測指標比較（±s）

注：t1、P1為治療前觀察組與對照組比較的統(tǒng)計值；t2、P2為治療后觀察組與對照組比較的統(tǒng)計值；t3、P3為對照組治療后與治療前比較的統(tǒng)計值；t4、P4為觀察組治療后與治療前比較的統(tǒng)計值

組別對照組觀察組t1值P1值t2值P2值t3值P3值t4值P4值例數(shù)45 45治療前治療后治療前治療后睡眠潛伏期/min 60.58±17.98 26.78±7.14c 61.40±16.56a 21.31±6.46bd－0.226 0.822 3.809 0.000 20.692 0.000 25.754 0.000睡眠時間/min 298.33±39.11 382.51±39.20c 294.31±39.68a 400.56±43.67bd 0.484 0.629－2.063 0.042－122.263 0.000－89.594 0.000睡眠效率/%55.31±8.39 72.42±5.29c 56.53±9.28 79.84±6.22bd－0.655 0.514－6.094 0.000－34.172 0.000－48.701 0.000覺醒次數(shù)/次10.22±1.76 6.80±1.93c 10.62±2.16a 5.73±1.78bd－0.965 0.337 2.731 0.008 42.271 0.000 24.562 0.000組別對照組觀察組t1值P1值t2值P2值t3值P3值t4值P4值覺醒時間/min 211.67±39.11 127.49±39.20c 215.69±39.68a 109.44±43.67bd－0.484 0.629 2.063 0.042 122.263 0.000 89.594 0.000 S1%21.47±4.71 15.04±3.46c 22.78±4.25a 11.98±3.22bd－1.386 0.169 4.353 0.000 31.372 0.000 63.542 0.000 S2%52.60±3.33 57.40±2.95c 51.47±3.62a 44.20±4.73bd 1.546 0.126 15.880 0.000－15.366 0.000 12.503 0.000(S3～S4)%8.42±2.57 5.47±2.43c 9.44±2.41a 13.18±3.11bd－1.943 0.055－13.122 0.000 54.093 0.000－26.008 0.000 REM%17.51±10.16 22.11±8.76c 16.24±9.45a 30.64±11.02bd 0.612 0.542－4.065 0.000－12.393 0.000－24.415 0.000

本研究中觀察組治療后的PSQI及SRSS得分較治療前均顯著下降（P＜0.01），睡眠各指標較治療前均明顯改善（P＜0.01），較對照組改善更明顯（P＜0.05），治療有效率高于對照組（P＜0.05），治療1 月后復(fù)發(fā)率低于對照組（P＜0.05），表明rTMS 結(jié)合右佐匹克隆片治療腦梗死后睡眠障礙較單用右佐匹克隆片更有效，其機制可能與右佐匹克隆片能縮短睡眠潛伏時間，降低覺醒次數(shù)、rTMS 明顯改善睡眠結(jié)構(gòu)、同時增加右佐匹克隆片的臨床療效有關(guān)。

本研究的不足之處在于未評估腦梗死睡眠障礙患者常并發(fā)的抑郁及焦慮狀態(tài)，它們可能加重患者的睡眠障礙，影響臨床療效。腦卒中后睡眠障礙的病理機制復(fù)雜，影響因素較多，本研究未能進一步深入探討這些因素在臨床治療中對治療效果的影響。目前rTMS治療腦卒中睡眠障礙時，對不同腦區(qū)進行治療的區(qū)別也缺乏進一步的對比研究。在治療過程中針對每個個體的具體情況，如何確定最佳刺激部位、最適刺激頻率、刺激強度及刺激總量等問題尚需進行探討。