李 芳，張宇虹*，蘇本利

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲科，2.內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116023)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN)是由糖尿病慢性微血管病變引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能病變，可產(chǎn)生一系列微血管及大血管并發(fā)癥。研究[1]表明，腎內(nèi)動脈阻力指數(shù)(resistance index, RI)與腎臟微血管病變和腎衰竭密切相關(guān)。既往國內(nèi)外對于DN與大血管病變關(guān)系的研究[2]多局限于頸動脈，很少關(guān)注其與腹主動脈病變的關(guān)系。本研究采用彩色多普勒超聲評價DN患者腎內(nèi)動脈RI異常改變及其與腹主動脈內(nèi)-中膜厚度(abdominal aortic intima-media thickness, AA-IMT)的相關(guān)性，以期為臨床診斷提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月—2019年6月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的93例2型DN患者，均符合DN相關(guān)診斷標準[3]。另以35名健康志愿者為對照組(A組)，男18名，女17名，年齡45～63歲，平均(56.7±5.2)歲。根據(jù)腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)將DN患者分為3組：B組33例GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)，男17例，女16例，年齡53～69歲，平均(60.6±6.6)歲；C組31例，60 ml/(min·1.73 m2)≤GFR<90 ml/(min·1.73 m2)，男16例，女15例，年齡52～71歲，平均(60.9±7.4)歲；D組29例GFR<60 ml/(min·1.73 m2),男14例，女15例，年齡57～72歲，平均(60.9±6.9)歲。排除標準：1型糖尿病以及其他非糖尿病原因如腎臟移植、腎小球腎炎及腎動脈狹窄等所致慢性腎??；各種原因致AA-IMT顯示不清。

1.2 儀器與方法

1.2.1 腎內(nèi)動脈RI測量 采用美國GE Logiq E9彩色超聲診斷儀，低頻凸陣探頭，頻率3.0～5.0 MHz，測量腎內(nèi)動脈RI值時，分別于左、右側(cè)臥位取腎臟矢狀切面，以彩色多普勒顯示腎內(nèi)動脈，于深吸氣末屏息測量雙腎上、下極及中部腎內(nèi)段間動脈RI，共測量6點，取平均值；參照文獻[4]方法測量腹主動脈IMT，于仰臥位取橫切面掃查，清楚顯示腹主動脈橫斷面位于腔靜脈左側(cè)，旋轉(zhuǎn)探頭縱切掃查顯示腹主動脈長軸；于腎動脈分叉至髂動脈分叉間10～15 mm節(jié)段測量AA-IMT，即從血管后壁內(nèi)膜內(nèi)表面至中層外表面測量AA-IMT，測量6次，取平均值(圖1)。由同一人完成上述測量。

1.2.2 腹主動脈IMT測量 測量受試者身高及體質(zhì)量計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)，檢測空腹血糖(glucose, Glu)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、肌酐(creatinine, Cr)及尿酸(uric acid, UA)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，方差齊時以LSD-t檢驗進行兩兩比較，方差不齊則行Dunnett-t檢驗。采用Pearson相關(guān)分析觀察相關(guān)性。以ROC曲線獲得DN患者腎功能輕度下降[GFR<90 ml/(min·1.73 m2)]=RI的截斷參考值，采用獨立樣本t檢驗對此參考值上下AA-IMT進行比較。以多元線性逐步回歸模型分析影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較 4組間年齡、性別、BMI經(jīng)方差分析差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。B、C、D 3組間Glu、HbA1c、TC、LDL、HDL、Cr及UA方差分析差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，其中D組各指標均高于B、C組，C組高于B組。B、C、D 3組間eGFR比較方差分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，其中B組高于C、D組，C組高于D組，B、C、D組HDL差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組間RI和AA-IMT比較 4組間RI及AA-IMT方差分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P均<0.05)，其中B、C、D組均高于A組(P均<0.05)，C、D組均高于B組(P均<0.05)，D組高于C組(P<0.05)。見表2及圖2、3。

表1 組間一般資料比較

注：*：與B組比較P<0.05；#：與C組比較P<0.05

圖1 測量腹主動脈IMT 圖2 患者男，58歲，B組，腎動脈RI血流頻譜 圖3 患者男，65歲，C組，腎動脈RI血流頻譜

表2 組間RI和AA-IMT比較(±s)

表2 組間RI和AA-IMT比較(±s)

組別RIAA-IMT(mm)A組(n=35)0.60±0.031.33±0.16B組(n=33)0.66±0.28△1.51±0.98△C組(n=31)0.72±0.03△*1.73±0.98△*D組(n=29)0.78±0.32△*#1.91±0.52△*#F值37.3225.47P值<0.001<0.001

注：△：與A組比較P<0.05；*：與B組比較P<0.05；#：與C組比較P<0.05

2.3 相關(guān)分析 DN患者RI與AA-IMT(r=0.90，P<0.01)、HbA1c(r=0.58，P<0.01)、Glu(r=0.66，P<0.01)、TC(r=0.42，P<0.01)、LDL(r=0.03，P<0.01)、Cr(r=0.64，P<0.01)及UA(r=0.54，P<0.01)均呈正相關(guān)；RI與eGFR呈負相關(guān)(r=-0.84，P<0.01)。

2.4 ROC診斷效能 通過ROC曲線得出RI>0.70為判定DN患者腎功能輕度受損的截斷參考值，其敏感度為84.1%，特異度為92.9%，RI高于0.70者AA-IMT明顯較低于者增厚(P<0.05)。

2.5 多元線性逐步回歸分析 以年齡、AA-IMT、e GFR、BMI，Glu、HbA1c、TC、LDL、HDL、Cr及UA作為自變量，將腎內(nèi)動脈RI值作為因變量納入模型，進行多元線性逐步回歸分析(引入水準為0.05；剔除水準為0.10)，結(jié)果顯示AA-IMT及e GFR是腎動脈RI值的獨立影響因素(P均<0.05)。見表3。

表3 多元線性逐步回歸分析結(jié)果

3 討論

DN是由糖尿病引發(fā)的慢性腎病，臨床以持續(xù)白蛋白尿和GFR進行性下降為特征。DN發(fā)病機制十分復(fù)雜[5]，病理學(xué)上主要包括腎小球系膜增生、K-W(Kimmelstiel-Wilson)結(jié)節(jié)形成、腎間質(zhì)纖維化等[6]。持續(xù)高糖狀態(tài)引起血管壁平滑肌細胞增殖，加劇氧化應(yīng)激，導(dǎo)致動脈壁廣泛增厚。

本研究B、C、D組腎內(nèi)動脈RI和AA-IMT均高于A組，C、D組均高于B組，D組高于C組，表明隨著DN患者腎功能損傷加重，腎內(nèi)動脈RI值增高[7]。GFR降低時，腎組織內(nèi)多種細胞因子表達增強，使腎小管上皮細胞向成肌纖維細胞轉(zhuǎn)化，進而導(dǎo)致慢性腎小管間質(zhì)損傷，腎內(nèi)動脈RI增高[8]。隨著DN患者腎功能惡化，AA-IMT逐漸增厚。持續(xù)高糖狀態(tài)下產(chǎn)生大量糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products， AGE)，與AGE受體結(jié)合，可激活多條信號傳導(dǎo)通路，加劇氧化應(yīng)激，加速脂紋形成[9]。研究[10]表明，DN患者大多存在脂類代謝紊亂，導(dǎo)致大量脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜下沉積，主要見于冠狀動脈及身體遠端大血管，早期以腹主動脈遠端IMT增厚最為明顯。在糖尿病患者動脈粥樣硬化形成早期，腹主動脈最先受累，改變較頸動脈更為明顯。LILJE等[11]對比研究罹患糖尿病和高膽固醇血癥兒童的AA-IMT和頸動脈IMT(carotid intima media thickness, C-IMT)，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，2組AA-IMT和C-IMT均顯著升高，且AA-IMT增高幅度大于C-IMT。因此，檢測DN患者AA-IMT也可作為監(jiān)測其大血管損害的有效方法。

本研究結(jié)果顯示AA-IMT與腎內(nèi)動脈RI呈正相關(guān)。AA-IMT和GFR均為腎內(nèi)動脈RI的獨立影響因素。腎動脈RI不僅可反映腎臟微血管病變，還可反映大血管異常。DN患者持續(xù)高血糖狀態(tài)產(chǎn)生過多的活性氧化物質(zhì)(reactive oxidative species， ROS)是發(fā)生微血管并發(fā)癥的關(guān)鍵機制，也與糖尿病患者早期發(fā)生動脈粥樣硬化密切相關(guān)[12]。ROS通過抑制NO生成刺激平滑肌細胞進入內(nèi)膜和增殖，導(dǎo)致動脈粥樣斑塊形成[13]，提示DN患者微血管病變與大血管病變在發(fā)病機制上有相同點和交叉點，二者相互影響。同時，國外研究[14]表明，早期發(fā)現(xiàn)DN患者血脂異常改變并及時使用降脂藥物，不僅能延緩腎病及視網(wǎng)膜病變進展，還可降低其罹患心血管疾病的風險。

本研究的局限性：樣本量較??；部分患者曾接受降糖藥物治療，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響；腹部探頭測量AA-IMT存在一定誤差，需多次重復(fù)并結(jié)合探頭放大功能進行測量后取均值；對DN患者僅檢測了AA-IMT，未分析腹主動脈斑塊形成情況，有待進一步觀察。

綜上所述，伴隨DN患者腎功能下降，其腎內(nèi)動脈RI值和AA-IMT增高，且與之呈正相關(guān)，表明糖尿病微血管與大血管并發(fā)癥之間存在密切聯(lián)系，這在一定程度上為聯(lián)合監(jiān)測、控制及延緩糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生提供了理論基礎(chǔ)。以彩色多普勒超聲無創(chuàng)獲得DN患者腎內(nèi)動脈RI和AA-IMT可以客觀、便捷地評價DN患者微血管和大血管受損情況，早期監(jiān)測其腎臟損害和大血管并發(fā)癥，為臨床診斷提供客觀依據(jù)，對于改善DN患者預(yù)后具有重要意義。