卜蘭 劉菲 熊亮

摘要 益母草屬植物中的化合物類型多樣、結(jié)構(gòu)豐富，其中萜類化合物是目前發(fā)現(xiàn)數(shù)量最多的一類，同時具有廣泛的生物活性。因此，作者對益母草屬萜類化合物及其藥理活性進行總結(jié)歸納，為該屬萜類化合物的進一步研究提供參考。

關(guān)鍵詞 益母草屬;萜類;化學(xué)成分;藥理作用;研究進展

Abstract There are various types and rich structures of the compounds in genus Herba Leonurus，among which terpenoids are the most abundant and have a wide range of biological activities.Therefore，the authors summarized the terpenoids compunds and their pharmacological activities of genus Herba Leonurus to provide a reference for the further study of the terpenoids compound.

Keywords Herba Leonurus; Terpenoids; Chemical constituents; Pharmacological effects; Research progress

益母草屬植物品種繁多，資源豐富，至今世界上已發(fā)現(xiàn)益母草屬植物23種，廣泛分布于歐亞大陸溫帶，少數(shù)分布于美洲、非洲等地[1]。目前益母草屬研究較多的主要有6種植物：益母草（L.japonicus）、細葉益母草（L.sibiricus）、歐益母草（L.cardiaca）、大花益母草（L.macranthus）、波斯益母草（L.persicus）及突厥益母草（L.turkestanicus）。其中作為“經(jīng)產(chǎn)良藥”的益母草由于量大質(zhì)優(yōu)在我國備受青睞，是《中華人民共和國藥典》多次收載至今的品種;而細葉益母草在內(nèi)蒙古、河北、山西等主要產(chǎn)區(qū)有少量商品;此外，原產(chǎn)于東歐、西亞的歐益母草在歐洲的藥用歷史源遠流長[2]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，益母草屬植物中含有生物堿、萜類、苷類[3]等活性成分，其中萜類成分數(shù)量最多，類型豐富，涵蓋單萜、倍半萜、二萜和三萜，且該類成分表現(xiàn)出較好的抗炎[4]、抗血小板聚集[5]、抑制膽堿酯酶[6]等活性。本文歸納總結(jié)了研究較多的6種益母草屬植物的萜類化合物及其藥理活性，以期為資源的合理分配及開發(fā)利用提供一定的基礎(chǔ)。

1 化學(xué)成分

迄今為止，已從益母草屬6種植物中分離鑒定了240個萜類化合物，其編號、名稱、植物來源見表1。

1.1 單萜

益母草屬植物中分離得到的單萜類成分較少，包括無環(huán)單萜及其苷和環(huán)烯醚萜及其苷。3個無環(huán)單萜化合物（1～3）均以月桂烷為基本母核，C-1、C-6位分別有雙鍵，其中1與2十分相似，均與β-D-葡萄糖形成氧苷，不同點在于化合物1在C-3位羥基成苷，而化合物2在C-8位羥基成苷。12個環(huán)烯醚萜類化合物（4～15）均以C1-OH與糖成苷，其中C-4位甲基常被氧化為羧基如11～13;部分苷元的五元環(huán)上存在三元氧環(huán)如10、11;C-5和C-8位常被羥基或乙酰氧基取代?；衔锝Y(jié)構(gòu)見圖1。

1.2 倍半萜

益母草屬倍半萜類化合物根據(jù)碳環(huán)骨架可分為單環(huán)倍半萜和雙環(huán)倍半萜?；衔?6～26為單環(huán)倍半萜，其中16～24為紫羅蘭酮的衍生物，其中24可能為紫羅蘭酮類經(jīng)降碳、成酯形成，25為螺環(huán)倍半萜，26為沒藥烷型倍半萜，且19、20、23為苷類?；衔?7～32為雙環(huán)倍半萜，其中27為花側(cè)柏烷型倍半萜，28為桉葉烷型倍半萜，29、30為恰米烷型倍半萜，31為杜松烷型倍半萜，且28為苷類。化合物結(jié)構(gòu)見圖2。

1.3 二萜

益母草屬二萜類化合物是目前分離數(shù)量最多的一類化合物，結(jié)構(gòu)類型以半日花烷型為主，根據(jù)C-9位側(cè)鏈環(huán)合的方式，可分為C-9側(cè)鏈鏈狀型、呋喃環(huán)型、單螺環(huán)型、雙螺環(huán)型4類。

1.3.1 C-9側(cè)鏈鏈狀型半日花烷型二萜

C-9側(cè)鏈鏈狀型半日花烷型二萜存在于益母草和大花益母草中，以半日花烷型為基本母核，C-9位側(cè)鏈為鏈狀。來源于益母草的13個化合物，其中C-7位以羰基居多，少數(shù)化合物C-7與C-8之間有雙鍵，部分化合物C-13與C-14形成不飽和反式雙鍵，側(cè)鏈末端為炔鍵的化合物50是特殊的15，16-降二萜結(jié)構(gòu)，個別化合物如51～53側(cè)鏈末端為羧基或成酯。來源于大花益母草的8個化合物42～49的B環(huán)中均有α、β不飽和酮，且側(cè)鏈末端多為羥基取代如42～44、46～48，少數(shù)為乙酰氧基取代如45、49?；衔锝Y(jié)構(gòu)見圖3。

1.3.2 呋喃環(huán)型半日花烷型二萜

呋喃環(huán)型半日花烷二萜存在于多種益母草屬植物中，包括益母草、細葉益母草、波斯益母草和歐益母草。其中具有呋喃內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的二萜（54～69、107）均是在C-9側(cè)鏈末端形成的五元內(nèi)酯環(huán)，根據(jù)酯羰基所在位置不同又可進一步細分，54～60、107的酯羰基在C-15位，并且59、107在C-13位有羥基取代，而61～69的酯羰基在C-16位。除呋喃內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)外，絕大部分化合物側(cè)鏈末端為呋喃環(huán)（71～98、108～124），少數(shù)為四氫呋喃環(huán)（99～105）。另外從細葉益母草中分離到的107～111、119～120有C-6與C-18形成的內(nèi)酯環(huán)，而112～114有特殊的C-18與C-20形成的內(nèi)酯環(huán)。10個B環(huán)裂環(huán)的化合物（115～124）具有C-8與C-9斷裂的特殊結(jié)構(gòu)，其中121～124中C-8和C-9通過醚鍵相連，形成四氫呋喃環(huán)結(jié)構(gòu);另外化合物119與120是一對C-7差向異構(gòu)體，但并未確定兩者準確構(gòu)型。化合物99～105則是側(cè)鏈末端為四氫呋喃環(huán)且C-13有羥基取代。化合物結(jié)構(gòu)見圖4。

1.3.3 單螺環(huán)型半日花烷型二萜

目前發(fā)現(xiàn)的單螺環(huán)型化合物均來源于大花益母草。該類化合物的特點是C-9位為螺原子，C-15與C-16未發(fā)生環(huán)合，C-3位與側(cè)鏈末端為羥基或乙酰氧基取代。結(jié)構(gòu)式見圖5。

1.3.4 雙螺環(huán)型半日花烷型二萜

雙螺環(huán)類半日花烷型是二萜化合物中數(shù)量僅次于呋喃環(huán)型的一種，廣泛存在益母草、細葉益母草、歐益母草、波斯益母草中。該類化合物顯著特征是C-9和C-13是2個螺原子，C-9位與C-13位環(huán)合成醚，形成五元環(huán)氧結(jié)構(gòu);并且C-15和C-16也通過氧橋相連，形成9，13;15，16-雙環(huán)氧片段的雙螺環(huán)結(jié)構(gòu)。含氧取代基如羥基或羰基常出現(xiàn)在C-6、C-7位等，C-8位有α-甲基取代，C-10位有β-甲基取代。

從益母草屬中分離得到11個不飽和雙鍵的雙螺環(huán)結(jié)構(gòu)二萜（137～146、199），通常，C-7位被含氧取代基羥基或羰基取代。從益母草和波斯益母草中分離到10個具有內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的二萜（147～155、200），其中147～153、200在C-15處形成五元內(nèi)酯羰基，而154與155則在C-16處形成羰基，C-15含有α-甲氧基取代。除此之外，還報道有雙螺環(huán)片段為飽和結(jié)構(gòu)的二萜（156～198、201～202），這些化合物有較多取代基且結(jié)構(gòu)相似易于混淆，可通過羰基在C-6或C-7的取代位置區(qū)分。C-7位被羰基取代的雙螺環(huán)二萜（156～180、201～202）與C-6位被羰基取代的雙螺環(huán)二萜（181～198）在C-13位螺原子處均有R和S 2種構(gòu)型，在一定程度上豐富了化合物結(jié)構(gòu)的多樣性。另外化合物199～202有C-6與C-18形成的五元內(nèi)酯環(huán)。結(jié)構(gòu)式見圖6。

1.3.5 其他類型二萜

半日花烷型是二萜類化合物最常見的結(jié)構(gòu)，隨著研究的深入，其他結(jié)構(gòu)類型的二萜逐漸從益母草中發(fā)現(xiàn)，包括新骨架、海里曼型和克羅烷型?；衔?03具有新穎的螺縮酮結(jié)構(gòu)的四環(huán)二萜骨架;海里曼型結(jié)構(gòu)的化合物204與半日花結(jié)構(gòu)差異在于C-10位甲基遷移至C-9位;化合物205屬于克羅烷型，是半日花烷二萜1，2-甲基遷移重排而來的。結(jié)構(gòu)式見圖7。

1.4 三萜

存在于益母草及歐益母草中的三萜類化合物數(shù)量雖較少，但結(jié)構(gòu)新穎，包括較罕見的降碳三萜化合物，按缺碳原子位置可分為24-降，27-降，28-降，30-降24，28-二降，24，30-二降6種類型[61]。此外，三萜化合物根據(jù)母核結(jié)構(gòu)可分為羽扇豆烷型、螺環(huán)降三萜型及其他類型化合物。

1.4.1 羽扇豆烷型三萜

目前分離鑒定的9個該類化合物均來源于益母草，包含降碳羽扇豆烷型三萜，如化合物206～209為28-降類型，而化合物211則為1-降類型。另外C-17位易被羥基、羧基、酯基等含氧基團取代，化合物210有特殊的氧橋。結(jié)構(gòu)式見圖8。

1.4.2 螺環(huán)降三萜型三萜

益母草中分離得到11個新穎的28-降類型螺環(huán)三萜，該類結(jié)構(gòu)C-17為螺原子。另外，C-3位、C-23位多被羥基取代且與苯丙酸類化合物成酯;C-12位與C-13位常為雙鍵。結(jié)構(gòu)式見圖9。

1.4.3 其他類型三萜

除羽扇豆烷型與螺環(huán)降三萜型三萜，還從益母草與歐益母草中發(fā)現(xiàn)少量齊墩果烷型、烏蘇烷型、蒲公英烷型、羊毛脂甾烷型、達瑪烷型、環(huán)菠蘿蜜烷型三萜。齊墩果烷型如化合物226與227;烏蘇烷型如化合物228～233，C-19為β-甲基，C-20為α-甲基;蒲公英烷型如化合物234，是烏蘇烷型化合物的異構(gòu)體，C-19位與C-20位上的甲基構(gòu)型與烏蘇烷型正好相反;羊毛脂甾烷型如化合物235～236，側(cè)鏈常有不飽和雙鍵;達瑪烷型如化合物237，有31個碳;環(huán)菠蘿蜜烷型如化合物238～240，C-9位與C-10位脫氫形成三元環(huán)。結(jié)構(gòu)式見圖10。

2 藥理作用

益母草屬萜類化合物具有廣泛的生物活性，據(jù)報道，益母草屬中二萜類成分有較好的抗血小板聚集[5]、舒張血管[55]、抑制膽堿酯酶[6]等生物活性。而三萜類化合物具有良好的抗炎[60]、神經(jīng)保護[58]、保肝[62]等活性，所以受到了研究人員的廣泛關(guān)注。根據(jù)目前的研究報道，主要從抗凝血、神經(jīng)保護、抗炎、肝細胞保護、激素調(diào)節(jié)、細胞毒活性及其他活性進行闡述。

2.1 抗凝血活性

研究表明，益母草屬中倍半萜類成分[14]和二萜類成分[19]具有明顯抗凝血作用，且在凝血四項指標中以抗血小板聚集的報道最為常見。螺環(huán)倍半萜化合物25在體外可以抑制血小板聚集，且對凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）和凝血酶時間（TT）有延長趨勢，具有一定的抗凝血活性[19，63]。此外，二萜類化合物前益母草素也具有顯著的抗凝血活性，Lee等[64]使用體外放射配體結(jié)合法檢測血小板活化因子（PAF）受體，證實前益母草素是一種新型的特定的PAF拮抗劑，能競爭性抑制血小板上的PAF受體，從而達到抗凝血目的，其IC50=4 μmol/L。Zizyberenalic acid（211）和羽扇豆醇（Lupeol，212）具有抗ADP誘導(dǎo)的體外血小板聚集活性，在濃度為1×10-4M時，抑制率分別為16.06%和15.19%[19]。另外，研究者發(fā)現(xiàn)C-13位具有R構(gòu)型的化合物（185，186）也表現(xiàn)出顯著的抗血小板聚集活性[5]。

2.2 神經(jīng)保護活性

Moon[30]報道益母草的甲醇提取物具有抑制谷氨酸誘導(dǎo)大鼠原代培養(yǎng)皮層細胞的毒性，并進一步發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)eojaponin（71）在0.1～10 μmol/L濃度范圍內(nèi)可顯著抑制谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性;而Rauwald[13]等在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)益母草堿可通過與GABAA受體結(jié)合發(fā)揮顯著的神經(jīng)保護作用。從益母草中分離得到的齊墩果烷型螺環(huán)降三萜具有多種活性，Phlomistetraol B（215）在1 μmol/L和10 μmol/L的濃度下可促進神經(jīng)生長因子（NGF）處理過的PC12神經(jīng)細胞軸突生長，但是當(dāng)濃度高于30 μmol/L時，則表現(xiàn)出一定的細胞毒性。Leonurusoleanolide A（216）和Leonurusoleanolide B（217）的混合物以及Leonurusoleanolide C（218）和Leonurusoleanolide D（219）的混合物在1～30 μmol/L的濃度范圍內(nèi)也可促進NGF處理過的PC12神經(jīng)細胞軸突生長[58]。除此之外，通過抑制膽堿酯酶活性，也可發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Hung TM等[6]報道益母草70%的乙醇提取液具有顯著抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用，并進一步從中分離得到Leoheteronin D（36）和Leoheteronin F（37）具有較強的活性，采用Ellman法對其進行乙酰膽堿酯酶活性測定，顯示中度酶抑制活性，IC50值分別為18.4 μmol/L和16.1 μmol/L;分離得到的Leopersin G（54）和Leoheteronin A（55），在乙酰膽堿酯酶的抑制活性測定中，IC50值分別為1.29×10-5mol/L和1.16×10-5mol/L。

2.3 抗炎活性

研究者對大花益母草中分離的多數(shù)化合物進行了抗炎活性研究，發(fā)現(xiàn)其能夠減少脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細胞一氧化氮（NO）的釋放。15，16-Epoxy-3α-hydroxylabda-8，13（16），14-trien-7-one（78）[36]具有一定的抗炎作用，可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路，下調(diào)一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧化酶（COX-2）蛋白質(zhì)表達，從而降低NO和PGE2的釋放，其抑制NO釋放的IC50為2.70×10-5M。另外，3，6，15-Triacetylmacranthin F（45）和Macranthin F（47）具有抗炎活性，均能夠減少脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細胞一氧化氮（NO）的釋放，IC50值分別為12.7 μmol/L和53.6 μmol/L[4]。另有研究報道，熊果酸有顯著的抗炎活性，而Corosolic acid（230）、Euscaphic acid（231）、Ilelatifol D（232）也有一定的抗炎活性，但與熊果酸相比相對較弱[60]。

2.4 肝細胞保護作用

目前，對齊墩果酸保肝活性的研究比較深入，張明發(fā)等人[62]對此進行了系統(tǒng)的綜述，齊墩果酸不僅可以抗CCl4、對乙酰氨基酚、鎘（Cd）、D-氨基半乳糖等引起的急性肝損傷，對急性免疫性肝損傷和缺血再灌注性肝損傷以及肝纖維化和肝炎都有一定的治療作用。另外，也有學(xué)者報道化合物19對D-GalN引起的肝細胞損傷有保護作用[15]。

2.5 激素調(diào)節(jié)活性

雌激素作為一種女性激素，對于維持內(nèi)環(huán)境平衡及疾病預(yù)防方面發(fā)揮重要作用，過高的雌激素水平可能導(dǎo)致乳腺癌等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，益母草屬部分化合物具有抑制雌激素磺基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而使雌激素水平相對平衡。化合物76和77具有一定的抑制雌激素磺基轉(zhuǎn)移酶的活性，IC50分別為31.3和19.8 μmol/L[26]。另有研究報道，在抑制雌激素磺基轉(zhuǎn)移酶活性實驗中，分離得到的Leosibiric acid A（115）活性最為顯著，IC50=7.9 μmol/L;Leosibiric acid B（121）活性稍弱，IC50=23.2 μmol/L，此外，化合物123也具有一定的抑制雌激素磺基轉(zhuǎn)移酶活性，IC50=40.5 μmol/L[26]。

2.6 細胞毒活性

有文獻報道化合物108～110、112～114這6個化合物對白血病細胞株L 1210均有較強的細胞毒作用，IC50值為50～60 μg/mL[45]。此外，文獻[58]還報道，Leonurusoleanolide I（224）和Leonurusoleanolide J（225）對人胃癌細胞BGC-823、KE-97，人肝癌細胞Huh-7，Jurkat T淋巴母細胞，人乳腺癌細胞MCF-7都具有顯著的細胞毒作用。其中224對BGC-823、KE-97的IC50值大于10 μmol/L，對Huh-7、Jurkat、MCF-7的IC50值分別為（9.7±0.7），（9.7±5.7），（4.3±0.1）μmol/L，而225對BGC-823、KE-97、Huh-7、Jurkat、MCF-7的IC50值分別為（7.5±1.3），（3.0±0.3），（1.9±0.5），（3.9±0.9），（4.6±0.08）μmol/L。

2.7 其他活性

除了上述的主要活性外，從益母草屬中分離的化合物還有促進凝血、鎮(zhèn)痛、心臟保護、抗菌等活性。Zhong WM等[21]采用佛波醇酯（PMA）誘導(dǎo)的T細胞為模型，發(fā)現(xiàn)化合物92具有抑制IL-2分泌的作用。另外，化合物78還具有抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）產(chǎn)生的作用[36]。在凝血四項測定中，化合物50表現(xiàn)出一定的促進凝血活性[22]。此外，研究發(fā)現(xiàn)化合物203具有明顯的抑制KCl致離體大鼠主動脈環(huán)收縮的作用，EC50值為2.32 μmol/L[55]。此外，230～232 3種化合物有超氧化物清除活性，IC50值分別為（549.26±18.94），（787.32±12.03），（776.25±12.53）μmol/L[60]。Fierascu等人[10]證明了熊果酸的心臟保護作用，他們的研究顯示，熊果酸誘導(dǎo)心臟線粒體中的氧化磷酸化解偶聯(lián)，而不會影響呼吸速率，同時以劑量依賴性方式抑制了分離的線粒體中的過氧化氫產(chǎn)生。有研究報道[19]Chamigrenal（29）和Arteannuin B（31）表現(xiàn)出弱的抗菌活性;前者抑制了三株革蘭氏陽性菌株的增殖，這些菌株含有干酪球菌，金黃色葡萄球菌和金黃色葡萄球菌，而后者則對大腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌起作用。

3 小結(jié)

通過查閱國內(nèi)外文獻，總結(jié)歸納了益母草屬萜類化合物的化學(xué)成分及其藥理作用?；衔锕灿?40個，根據(jù)異戊二烯單元數(shù)目按照單萜、倍半萜、二萜、三萜進行分類。其中單萜類15個;倍半萜類17個;二萜類173個，數(shù)量最多的化合物類型是呋喃環(huán)型有71個，占比41%，雙螺環(huán)型次之有66個，支鏈鏈狀型與單螺環(huán)型較少分別為21個和12個，其他類型3個;三萜類35個，以螺環(huán)降三萜型為主有11個，占比31%，羽扇豆烷型次之有9個，其他類型有15個。同時對化合物的藥理活性進行總結(jié)，主要集中在抗凝血、神經(jīng)保護、抗炎、肝細胞保護、激素調(diào)節(jié)、細胞毒活性等方面。

4 討論

益母草屬植物資源豐富，種類繁多，其中以益母草研究最為深入，細葉益母草、歐益母草、大花益母草、波斯益母草及突厥益母草的研究次之。在充分利用益母草的同時，也不懈追求上述益母草的新穎化合物及顯著的藥理活性，這既在一定程度上豐富了對益母草屬植物的認識，也可作為益母草的補充及有力的后備資源，使具有顯著活性的化合物得到進一步的開發(fā)利用。

隨著益母草屬化學(xué)成分研究的不斷深入，藥理作用的研究也逐漸從總提取物轉(zhuǎn)向活性部位，再以藥理活性為導(dǎo)向從活性部位中定位到單體化合物。但是相對而言，化合物的活性報道數(shù)量與化合物數(shù)量相比依然有欠缺，同時活性顯著的化合物并未做進一步的系統(tǒng)的機制探索，稍顯遺憾，這可能與天然產(chǎn)物研究中化合物獲得量較少有關(guān)。因此，未來可將獲取的化合物盡可能多的篩選藥理活性，從而尋找更多顯著活性成分，而對于活性顯著但是量少的化合物可采取生物合成或化學(xué)合成等方法獲得并做進一步的機制靶點研究，充分挖掘其機制內(nèi)涵，以期為臨床藥物研究與開發(fā)提供一定基礎(chǔ)。

《中華人民共和國藥典》2015年版記載活血化瘀藥益母草歸肝、心包經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫、清熱解毒的功效。而現(xiàn)代藥理學(xué)顯示益母草具有顯著的抗凝血、抗炎、細胞毒活性、肝保護活性，這與傳統(tǒng)認識中的活血、清熱解毒、歸肝經(jīng)有著千絲萬縷的聯(lián)系，同時現(xiàn)代藥理學(xué)對傳統(tǒng)功效做了詳細補充如神經(jīng)保護活性。中藥化學(xué)、中藥藥理學(xué)、中藥藥代動力學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的應(yīng)用讓中藥的傳統(tǒng)功效有了現(xiàn)代的詮釋與補充，傳統(tǒng)中醫(yī)藥的精華傳承與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)融合創(chuàng)新必將推進中醫(yī)藥事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，不斷提升中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化水平。

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（2020-04-05收稿 責(zé)任編輯：徐穎）