江西省于都縣中醫(yī)院，江西 于都 342300

二十五味珊瑚丸是傳統(tǒng)藏藥的經(jīng)典方劑，具有開竅通絡(luò)、鎮(zhèn)靜安神、改善神經(jīng)營養(yǎng)、修復(fù)神經(jīng)病變的功能，是藏醫(yī)治療白脈病和癲癇的傳統(tǒng)驗(yàn)方[1]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，二十五珊瑚丸治療腦梗死療效顯著，能顯著減少局灶性腦缺血大鼠梗死灶、減輕腦水腫、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，對缺血腦組織有一定保護(hù)作用[2-6]，但其臨床研究甚少，且二十五味珊瑚丸含有多種重金屬原料，而重金屬對心肝腎臟器均具有一定蓄積性，但臨床上尚未見其對肝腎功能的影響的報(bào)道[7-8]。本研究在動物實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，觀察二十五味珊瑚丸治療腦梗死的臨床療效及其對血脂、尿酸、同型半胱氨酸水平的影響，探討其對腦梗死的可能作用機(jī)制，并通過觀察其對肝腎功能、心肌酶譜的影響，評價(jià)其短期應(yīng)用的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2019年5月按隨機(jī)數(shù)字表法將收集的60例患者，分為對照組、治療組各30例。治療組男性19例，女性11例，年齡(63.5±9.9)歲，病程(8.4±3.3)d；對照組男性13例，女性17例，年齡(62.9 ±11.9)歲，病程(7.7±2.7)d。兩組間一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中關(guān)于腦梗死的診斷[9]，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)并發(fā)病時(shí)間大于6h者；②發(fā)病時(shí)間大于6h且神志清楚者，NIHSS評分小于9分；③愿意配合本研究實(shí)施,同意抽靜脈血并配合治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病時(shí)間小于6h；②神志昏迷者，NIHSS評分大于9分；③合并有急性心肌梗死、心肌炎、風(fēng)濕性心臟病、嚴(yán)重心律失常的患者；④合并有肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；⑤不同意抽肘靜脈血檢查者；⑥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或資料不全等影響判斷者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不按要求服藥者；②中途無法繼續(xù)隨訪者；③試驗(yàn)中途拒絕繼續(xù)治療者；④試驗(yàn)中出現(xiàn)意外，無法繼續(xù)按試驗(yàn)設(shè)計(jì)繼續(xù)治療者。

1.6 治療方法 對照組采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療：阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號：J20130078)100mg，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片(樂普藥業(yè)股份有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20123116)75mg，每日1次；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20051408)40mg，每日1次；川芎嗪(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批號：H20030553)120mg，每日1次，胞磷膽堿鈉(天津生物化學(xué)制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H19993444)0.5g，每日1次；依達(dá)拉奉(南京先聲東元制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20031342)30mg，每日2次。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用二十五味珊瑚丸(西藏金珠雅礱藏藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z54020104)1g，每日1次。

1.7 NIHSS評分評定及血生化測定 入院當(dāng)天立由專人評定NIHSS評分，對符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者在入院后第2天空腹采取靜脈血測定血脂、肝腎功能、心肌酶譜等并送檢驗(yàn)科由專人經(jīng)東芝全自動生化儀測定，總膽固醇檢測采用總膽固醇檢測試劑盒(酶法)(重慶中元生物技術(shù)有限公司，批號：170801)，甘油三酯檢測采用甘油三酯檢測試劑盒(美康生物科技股份有限公司，批號：170621102))；高密度脂蛋白檢測采用高密度脂蛋白膽固醇檢測試劑盒(酶法)(重慶中元生物技術(shù)有限公司，批號：170601)；低密度脂蛋白檢測采用低密度脂蛋白膽固醇檢測試劑盒(酶法)(重慶中元生物技術(shù)有限公司，批號：170801)；尿酸檢測采用尿酸檢測試劑盒(酶法)(浙江伊利康生物技術(shù)有限公司，批號170402)；ALT檢測采用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶檢測試劑盒(酶法)(重慶中元生物技術(shù)有限公司，批號：170701)；AST檢測采用天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶檢測試劑盒(酶法)(重慶中元生物技術(shù)有限公司，批號：171201)；CK采用肌酸激酶檢測試劑盒(速率法)(重慶中元生物技術(shù)有限公司，批號：170801)；CK-MB檢測采用肌酸激酶同工酶測定試劑盒(免疫抑制法)(四川新建康成生物股份有限公司，批號：0717081)；BUN檢測采用尿酸檢測試劑盒(美康生物科技股份有限公司，批號：170912101)；CRR檢測采用肌酐測定試劑盒(肌氨酸氧化酶法，批號：0718141)；檢測方法均參照說明書經(jīng)東芝全自動生化檢測儀測定；治療21d后空腹再次抽血復(fù)查血脂、肝腎功能、心肌酶譜等，并行NIHSS評分。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS評分比較 對照組NIHSS評分減少的有9例，增加的有4例，NIHSS評分不變的17例；治療組減少的有21例，增加的有2例，NIHSS評分不變的7例。對照組治療前后NIHSS功能評分變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療組治療后NIHSS功能評分較治療前顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組相比，治療后NIHSS評分明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS功能評分比較(分，

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療前后TCHO、TG、HDL-C、LDL-C、同型半胱氨酸(HCY)、UA水平比較 對照組TCHO、LDL-C、HDL-C水平治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療前后TG、HCY、UA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療組治療前后TCHO、LDL-C、TG、UA水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組治療前后高密度脂蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與對照組相比，治療組治療后TG水平降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別 TCHO TG HDL-C LDL-C HCY UA 治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4.71±1.004.05±0.92*1.98±1.221.72±0.841.11±0.301.18±0.35*2.76±0.902.28±0.64*10.98±8.268.82±3.53362.00±89.06338.06±69.65治療組4.91±0.944.20±0.84*1.99±0.931.38±0.33*#1.07±0.271.14±0.242.96±0.652.22±0.51*10.79±6.489.21±5.10369.50±90.08324.86±62.30*

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后ALT、AST、CK、CKMB、BUN、CRR水平比較 治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、尿素氮(BUN)治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，肌酐(CRE)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對照組CKMB治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，AST、ALT、CK、BUN、CRE治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組相比，治療組治療后ALT、AST、CK、CKMB、BUN水平有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別 ALT AST CK CKMB BUN CRE 治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組21.20±8.9221.60±9.1623.17±7.0223.07±5.8977.07±30.5975.77±30.3016.90±4.6920.03±6.74*4.69±1.284.55±0.9871.15±19.3471.41±14.35治療組22.57±13.6526.27±15.08*24.33±10.8928.13±13.21*98.73±54.9682.60±32.33*17.33±9.0421.30±9.42*4.64±1.134.98±1.28*73.80±28.4671.90±20.71

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

3 討論

缺血性腦血管疾病主要是由于腦血供障礙，腦細(xì)胞功能喪失而引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。在腦中風(fēng)事件中，有80%是由腦缺血造成中風(fēng)后神經(jīng)功能缺失及死亡[10]。研究顯示，我國心腦血管病發(fā)病率為世界第二,每年新發(fā)腦卒中病人120～180/10萬，年患病率250/10萬,死亡率122.4/10萬，居城鄉(xiāng)居民各類死因第二位。存活者中約3/4有不同程度的勞動能力喪失，其中重度致殘者約占40%以上[11]。腦缺血性疾病主要病理過程為由血栓形成等因素引起血流減少，局部缺血性壞死，最終導(dǎo)致功能喪失[12-13]。

二十五味珊瑚丸成方于公元十八世紀(jì)，由著名藏醫(yī)藥學(xué)家帝瑪·格西單增彭措研制，載于公元十九世紀(jì)藏醫(yī)藥學(xué)家迷旁·朗杰加措編著的《集藥利樂庫》中，該書記載了本處方的配方及功能主治，并沿用至今，方中珊瑚、珍珠、磁石、朱砂等鎮(zhèn)心安神；麝香、藏菖蒲醒腦開竅；紅花、木香行氣活血；葫蘆、腦石利水消腫；丁香、草烏止痛，具有開窮、通絡(luò)、止痛之功效，適用于“白脈病”，神志不清，身體麻木，頭暈?zāi)肯?，血壓不調(diào)，頭痛，癲癇及各種神經(jīng)性疼痛，對腦部神經(jīng)血管病變具有較好的療效。筆者研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能顯著降低腦梗死患者的NIHSS評分，具有較好的臨床療效；與先前臨床研究發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸在腦梗死、偏頭痛、癲癇、眩暈、高血壓、肺熱咳嗽、神經(jīng)根型頸椎病、帶狀皰疹、腰肌筋膜炎、膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎的臨床治療中具有較好的療效[1,14-18]，研究結(jié)論基本一致，但先前研究均局限于臨床療效評估，未見其對NIHSS評分的影響報(bào)道。NIHSS功能評分是美國國立研究院研究設(shè)立的腦卒中患者的評分量表，能準(zhǔn)確反應(yīng)患者癥狀嚴(yán)重程度及預(yù)后情況，因此通過比較治療前后的NIHSS評分比較發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸對腦梗塞患者治療效果確切；動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸可抑制衰老模型大鼠海馬錐體細(xì)胞的衰老變性和星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP的表達(dá)而減輕神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷[19-20]；而YING等[5]通過對血樣和組織樣品中入血成分的測定發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛醚是最主要的入血及入腦成分；此外，以塔拉烏頭胺為代表的烏頭類生物堿以及羥基紅花黃色素、甘草酸在體內(nèi)吸收的量也較高；這些成分大多都有神經(jīng)保護(hù)作用，因此認(rèn)為這些成分是二十五味珊瑚丸神經(jīng)保護(hù)作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。但其方中的細(xì)辛醚、木香烴內(nèi)酯和去氧木香內(nèi)酯雖然都是重要的藥效物質(zhì)，但也有一定的毒性，所以要避免大量服用二十五味珊瑚丸，以免產(chǎn)生肝毒性和基因毒性；二十五味珊珊瑚丸各提取液在高濃度下的細(xì)胞毒性來自于木香烴內(nèi)酯和去氧木香內(nèi)酯；各主要藥效成分的測定結(jié)果顯示，甘草酸、木香烴內(nèi)酯、去氧木香內(nèi)酯和羥基紅花黃色素可以抑制NF-κB的升高，顯示出一定的抗炎活性，從而可以有效地減少神經(jīng)細(xì)胞在缺血再灌注時(shí)的炎癥損傷[5]。二十五味珊瑚丸中含有大量的礦物藥，而鐵棒錘、朱砂是劇毒藥材，其毒性成分酯型生物堿和硫化汞，而二十五味珊瑚丸對小鼠急性毒性及長期毒性研究發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸具有一定的肝腎毒性[7]，且汞在腎臟和肝臟可能有一定蓄積性，鉛在心臟可能有一定蓄積性[8]，因此二十五味珊瑚丸雖然臨床療效顯著，但其安全性仍有待進(jìn)一步闡述。在臨床應(yīng)用中，ALT、AST升高是肝臟損傷的最敏感指標(biāo)，而CK、CKMB升高能早期反應(yīng)心肌損害，CRE、BUN常用于腎功能的檢測，其升高反應(yīng)了腎功能損害。本研究中患者服用二十五味珊瑚丸21d后，血中AST、ALT、CK、BUN、CRE水平治療前后存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但治療前后治療組與對照組不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明二十五味珊瑚丸治療前后的心肝腎功能存在一定損害，但其損害不一定與二十五味珊瑚丸相關(guān)，適合臨床應(yīng)用，但仍需留意肝腎功能情況。

研究表明，動脈粥樣硬化是腦血管疾病的主要原因[21]；而血脂可通過各種機(jī)制引起全身各處的動脈粥樣硬化，其可作用于大中動脈，引起腦動脈粥樣硬化引發(fā)一系列急慢性腦血管病，因此，盡早檢測血脂水平、并有效的降低血脂，可預(yù)防腦血管病的發(fā)生。臨床認(rèn)為低密度脂蛋白、甘油三酯升高能加速動脈粥樣硬化進(jìn)程，而高密度脂蛋白則能與低密度脂蛋白作用相反，具有保護(hù)血管的作用，而腦卒中與HCY水平呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能顯著降低血中總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，與對照組相比，治療組甘油三酯水平明顯降低，其可能通過調(diào)節(jié)血脂干預(yù)腦動脈硬化進(jìn)程。中國人因動脈粥樣硬化引發(fā)的卒中占缺血性腦血管病的35%左右，而缺血性腦血管病患者顱內(nèi)腦動脈狹窄發(fā)生率可高達(dá)80.7%[21]。本研究表明二十五味珊瑚丸對腦梗死患者腦梗死患者的初步作用機(jī)制可能與降低總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯，提高高密度脂蛋白有關(guān)。