王 玥 許 婷 喬月芹 崔艷欣

青島大學附屬青島市市立醫(yī)院消化內科(266000)

背景：中樞介導的腹痛綜合征(CAPS)相關的功能性胃腸病是一種常見疾病?？挂钟纛愃幬镌谂R床上可用于治療CAPS，但CAPS的治療仍缺乏典型的代表藥物和足夠的臨床數(shù)據(jù)。目的：評估度洛西汀對CAPS的療效。方法：納入2017年1月—2019年12月青島市市立醫(yī)院收治的143例CAPS患者，并隨機分為度洛西汀組和安慰劑組，采用簡明疼痛評估量表(BPI)評估治療效果。結果：與安慰劑相比，度洛西汀對CAPS的平均疼痛評分、過去24 h內最痛評分、最輕度疼痛評分、目前疼痛評分均明顯改善，對日常生活、情緒、生活興趣、行走能力、睡眠、與他人關系、日常工作的影響亦顯著改善。6.8%的度洛西汀患者出現(xiàn)治療引起的不良事件，包括惡心、口干、便秘和頭痛。結論：度洛西汀對改善CAPS有顯著作用，且安全性良好。

研究發(fā)現(xiàn)超過三分之一的人口有某種形式或不同嚴重程度的功能性胃腸病(FGIDs)[1]。中樞介導的腹痛綜合征(CAPS)是一種不太常見的FGIDs，以往稱為功能性腹痛，指持續(xù)或經(jīng)常發(fā)作的腹痛，至少持續(xù)6個月，與腸道功能關系不大。據(jù)統(tǒng)計，CAPS的發(fā)病率為0.5%～2.1%，較腸易激綜合征(IBS)、功能性燒心、功能性消化不良(FD)等FGIDs的發(fā)病率低，在女性中更為常見[2]。然而，CAPS的病因仍不清楚，缺乏統(tǒng)一的治療方案。胃腸道疼痛的感知是受到其他感官、認知和情感因素影響、調節(jié)的復雜過程[3]。認知與情感特征在CAPS中發(fā)揮重要作用[4]，故抗抑郁藥和心理療法可能是治療CAPS的潛在藥物?？挂钟羲帍V泛用于FGIDs的治療[5]。大腦與腸道之間神經(jīng)遞質的傳遞在FGIDs的病因和發(fā)病機制中起有重要作用，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等。度洛西汀是一種選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可有效改善FGIDs，并能改善FGIDs患者腹痛和焦慮癥狀，減少發(fā)病頻率和癥狀[6]。但由于以往對這一問題的系統(tǒng)審查和meta分析存在局限性[7]，以及在部分國家獲得心理干預措施的機會有限，對其有效性仍存在爭議。本研究通過給予CAPS患者度洛西汀治療，旨在評估其療效和安全性。

對象與方法

一、研究對象

選取2017年1月—2019年12月青島市市立醫(yī)院收治的143例成年CAPS患者，診斷標準符合FGIDs羅馬Ⅳ標準[8]：①持續(xù)或幾乎持續(xù)性腹痛；②無或偶爾與生理事件(如進食、排便或月經(jīng)期)疼痛有關；③疼痛限制了日常某些方面的功能；④疼痛不是假裝的；⑤疼痛不是由器質性病變、胃腸功能紊亂或其他醫(yī)學因素引起。上述標準持續(xù)3個月，在診斷前出現(xiàn)癥狀至少6個月；CAPS通常與精神科癥狀有關；可能有一定程度的胃腸功能障礙；對于工作、生活、社交等日常生活有一定的影響。

排除標準：①第1次就診前1年內有乙醇或藥物濫用或依賴史；②任何雙相情感障礙、精神病或精神分裂癥病史；③研究人員認為可能會干擾研究依從性的患者；④有嚴重自殺企圖史或研究人員判定有嚴重自殺風險的受試者；⑤對兩個或以上足夠療程的抗抑郁藥治療或研究者定義的治療耐藥抑郁癥缺乏反應；⑥以往曾采用度洛西汀治療且無應答的患者；⑦由于慢性疼痛需持續(xù)使用止痛藥；⑧存在已知來源的疼痛；⑨符合纖維肌痛標準。此外，所有受試者不允許長期使用麻醉劑/阿片類藥物；僅在個別急性損傷或外科手術后才允許偶爾使用。研究期間不允許撲熱息痛等非甾體抗炎藥用于治療生理性疼痛。阿司匹林可用于心臟疾病的預防，劑量不超過100 mg/d，且受試者在登記前至少3個月內服用穩(wěn)定劑量。在第1次訪視前6周內或在研究期間禁止心理治療；研究期間不予以非藥物療法或替代療法(如針灸、生物反饋或按摩)。

二、方法

本研究為隨機、雙盲、安慰劑對照、平行研究，持續(xù)時間為2018年8月—2020年1月，包括30 d篩選期、8周隨機雙盲治療階段以及可選的2周減量期。篩選期結束后，符合標準的患者隨機(按1∶1的比例)分為度洛西汀組和安慰劑組，度洛西汀組服用度洛西汀(LILLY DEL CARIBE,INC.,)30 mg，每日1次，持續(xù)1周，然后調整度洛西汀劑量至60 mg，每日1次，持續(xù)7周。安慰劑組口服安慰劑每日1次。本研究方案由青島市市立醫(yī)院倫理委員會審核通過，入選者取得知情同意。

三、療效判定

治療8周后，采用簡明疼痛評估量表(BPI)評估度洛西汀的療效，有效：患者腹痛癥狀好轉，BPI評分較治療前降低；無效：患者臨床癥狀未見改善或病癥嚴重，BPI評分無降低或增加。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般資料

143例患者隨機分為安慰劑組(n=70)和度洛西汀組(n=73)。安慰劑組中，男29例，女41例，平均年齡為(46.0±11.0)歲，治療前平均BPI評分為(4.52±0.81)分。度洛西汀組中，男31例，女42例，平均年齡為(46.9±10.6)歲，治療前平均BPI評分為(4.60±0.94)分。兩組患者性別、年齡、平均BPI評分相比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。共56例安慰劑組患者和57例度洛西汀組患者完成了8周的治療。

二、療效評估

治療8周后，度洛西汀組和安慰劑組BPI評分均顯著降低(P<0.001)。治療第1、2、4和8周，度洛西汀組BPI評分均顯著低于安慰劑組(圖1)。與安慰劑相比，度洛西汀組過去24 h內的最痛評分、最輕度疼痛評分以及目前疼痛評分均明顯改善(P<0.05)；對情緒的影響、生活興趣的影響、日常生活的影響、行走能力的影響、睡眠的影響、與他人關系的影響以及日常工作的影響亦明顯改善(P<0.05；表1)。

圖1 治療8周兩組受試者BPI平均評分降低情況

表1 治療前后兩組BPI評分比較

治療8周后，度洛西汀組中平均疼痛評分降低大于50%的比例顯著高于安慰劑組(56.1%對32.1%，P<0.05)，平均疼痛評分降低大于30%的比例亦顯著升高(68.4%對55.4%，P<0.05)。

三、安全性

3例(4.1%)度洛西汀組患者的藥物依從性差，安慰劑組為3例(4.3%)，兩組之間無明顯差異。5例(6.8%)度洛西汀組患者發(fā)生不良事件，以惡心居多，還包括口干、便秘、頭痛，無嚴重不良事件，安慰劑組不良事件發(fā)生率為1.4%，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義。

治療8周后，度洛西汀組平均收縮壓、舒張壓、平均心率、白細胞、紅細胞、血小板計數(shù)、ALT、AST、肌酐、膽固醇、空腹血糖與安慰劑組相比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表2)。

表2 治療前后兩組血常規(guī)、肝腎功能檢查結果

討 論

FGIDs的疼痛主要與內臟或中樞的超敏反應有關。當主要特征是疼痛時，這類FGIDs根據(jù)疼痛位置可分為中下腹的IBS、上腹部FD的上腹部疼痛綜合征、右上腹和上腹部的膽管疼痛、肛門直腸區(qū)的功能性肛門直腸疼痛以及彌漫于腹部的功能性腹痛綜合征(FAPS)。由于這些慢性疼痛性疾病涉及腦-腸軸對疼痛的調節(jié)失衡，因此傳統(tǒng)治療方法通常對中重度疼痛患者無效。一項大型調查顯示，中重度IBS患者最常服用外周鎮(zhèn)痛藥、解痙藥、抑酸藥，甚至阿片類藥物，但療效有限，且阿片類藥物具有產(chǎn)生痛覺過敏(麻醉性腸綜合征)的風險[9]。

胚胎的神經(jīng)嵴分化為大腦和脊髓時，脊髓發(fā)出的分支進入內胚層，進化形成胃腸道。大腦與腸道關系緊密相連，可利用作用于大腦和腸道具有神經(jīng)效應的神經(jīng)遞質和藥物治療慢性胃腸道疼痛。來自腸道的傳入神經(jīng)信號通過一個由三個神經(jīng)元組成的傳遞鏈傳遞至大腦，初級脊髓傳入神經(jīng)元的胞體位于背根神經(jīng)節(jié)，終止于脊髓背柱層。在這個區(qū)域，來自腦干中心如中腦導水管周圍灰質的下行調節(jié)纖維改變了背角神經(jīng)元的敏感性，從而在內臟刺激時作為疼痛感覺的中樞控制。神經(jīng)遞質5-羥色胺和去甲腎上腺素參與這一過程，相關藥物可能在治療過程中發(fā)揮重要作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對內臟信號的放大可能會將傳入信號提高到有意識的狀態(tài)，從而導致對癥狀的感知增強。盡管外周高敏化可能影響疼痛的發(fā)生和短期持續(xù)，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)似乎參與了疼痛的易感和持續(xù)狀態(tài)，從而導致更嚴重的慢性疼痛狀況。傳入信號輸入的平衡改變和中樞性疼痛抑制的缺陷有可能導致中樞性疼痛反應不適應，特別是當對疼痛刺激的情緒反應或心理社會因素夸大時?？紤]到5-羥色胺和去甲腎上腺素在下行調節(jié)神經(jīng)通路中的中心作用，選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥可能是一類理想的調節(jié)疼痛感覺的藥物。度洛西汀是一種選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，已批準用于治療慢性疼痛。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，度洛西汀可治療周圍型糖尿病神經(jīng)性疼痛，但治療纖維肌痛的證據(jù)質量較低。一項研究[11]發(fā)現(xiàn)，度洛西汀可明顯減輕伴有抑郁的中重度疼痛，改善抑郁，且具有良好的耐受性。

本研究采用度洛西汀60 mg/d治療CAPS，結果顯示與安慰劑相比，度洛西汀組患者的癥狀和BPI評分均明顯改善，過去24 h內最痛評分、最輕度疼痛評以及目前的疼痛評分亦明顯改善，且對日常生活、情緒、睡眠的影響、與他人關系的影響、對生活興趣的影響方面均有所改善。此外，5例度洛西汀組患者發(fā)生不良事件，但無嚴重不良事件發(fā)生，無受試者出現(xiàn)心腦血管疾病和肝腎功能異常。

作為抗抑郁藥的度洛西汀具有超出其精神適應證的疼痛調節(jié)作用。對于伴有中度或重度慢性腹痛的患者，抗抑郁藥的謹慎使用與支持性非藥物治療措施相結合可起到重要作用。但藥物的不良反應可能會限制其應用，不同藥物的聯(lián)合應用或許可減少劑量。目前仍有必要行大樣本、多中心的高質量研究，以加強中樞作用藥物對胃腸道治療作用的證據(jù)。