黃國(guó)軍 高源 唐細(xì)良 高曉 白麗瓊

復(fù)治肺結(jié)核患者是指因結(jié)核病不合理或不規(guī)則用抗結(jié)核藥品治療≥1個(gè)月的患者，或者初治失敗和復(fù)發(fā)患者[1]。復(fù)治肺結(jié)核患者相對(duì)初治患者來(lái)說(shuō)，病情較重、治療時(shí)間長(zhǎng)、治療費(fèi)用更高、治愈率更低，如不能及時(shí)治療對(duì)社會(huì)的危害更大[2-3]。目前，國(guó)內(nèi)普遍采用2H-R-Z-E(S)/6～10H-R-E(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素)方案治療復(fù)治肺結(jié)核，取得了一定的療效[4-5]，但治愈率仍有待提高，優(yōu)化治療方案仍然是復(fù)治肺結(jié)核研究的重點(diǎn)。近些年，肺結(jié)核免疫治療方法的相關(guān)研究逐年增多，其中胸腺五肽輔助治療復(fù)治肺結(jié)核的研究取得了一定的進(jìn)展。雖有一些研究顯示在現(xiàn)有的復(fù)治肺結(jié)核治療方案中加入胸腺五肽治療效果較好，但部分研究存在樣本量偏小、用法用量有差異等問(wèn)題，效果尚不能最終定論。筆者通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)胸腺五肽輔助治療復(fù)治肺結(jié)核的療效及安全性，以期得出較為客觀的結(jié)論。

資料和方法

1.文獻(xiàn)檢索：采用在線檢索的方法，檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、the Cochrane Library；檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年8月1日。中文檢索詞：胸腺五肽、肺結(jié)核；英文檢索詞：thymopentin、pulmonary tuberculosis。并采用文獻(xiàn)追溯的方法，檢索相關(guān)研究的文獻(xiàn)，如研究結(jié)果數(shù)據(jù)不詳或資料缺乏，通過(guò)郵件與作者聯(lián)系，盡量獲得全面的文獻(xiàn)資料。采用Note Express 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，按照資料提取表模板提取資料，并交叉核對(duì)，如有分歧，則通過(guò)第三方或者討論決定。重要信息缺失的通過(guò)郵件聯(lián)系文獻(xiàn)作者獲取。提取的資料內(nèi)容包括：(1)基本信息，包括作者姓名、發(fā)表年份等；(2)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵要素；(3)研究對(duì)象的基本情況和干預(yù)措施；(4)主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。按照檢索策略，初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)326篇，其中，中文文獻(xiàn)322篇，英文文獻(xiàn)4篇，最終納入18篇[6-23]。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究對(duì)象：復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者符合《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[1]標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：對(duì)照組患者采用復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核常規(guī)治療方案，觀察組采用復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核常規(guī)治療方案+胸腺五肽進(jìn)行治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要信息或數(shù)據(jù)不完整、存在邏輯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)來(lái)源相同的文獻(xiàn)；③通過(guò)各種方式仍不能獲得全文的文獻(xiàn)。

3.主要結(jié)局指標(biāo)：(1)療效指標(biāo)：治療2個(gè)月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率，治療6個(gè)月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率；(2)免疫功能指標(biāo)：外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平；(3)安全性指標(biāo)：藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，藥物不良反應(yīng)類型以胃腸道反應(yīng)、皮疹和肝功能異常為主。

4.納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：兩名研究者分別采用Cochrane手冊(cè)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[24]，獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量以風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及其95%CI值為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)型變量以加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI值為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用異質(zhì)性評(píng)價(jià)系數(shù)I2和P值評(píng)價(jià)納入研究之間的異質(zhì)性：若I2≥50%或P≤0.1，則認(rèn)為納入的研究之間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；若I2<50%或P>0.1，認(rèn)為研究同質(zhì)，選擇固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Begg’s和Egger’s檢驗(yàn)。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

結(jié) 果

1.納入研究特征：納入的18篇文獻(xiàn)，發(fā)表年份為2012—2019年，包括復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者1887例，其中，試驗(yàn)組951例，對(duì)照組936例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：根據(jù)Cochrane手冊(cè)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從RCT的隨機(jī)分組方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源6個(gè)方面評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入的18篇文獻(xiàn)基本未實(shí)施分配隱藏和盲法，少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告了隨機(jī)分組的方法，其他偏倚來(lái)源報(bào)道也很少，納入文獻(xiàn)質(zhì)量不太高，見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組；-：未提及；H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素。結(jié)局指標(biāo)中，①治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率；②治療6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率；③治療6個(gè)月末病灶吸收率；④治療6個(gè)月末空洞閉合縮小率；⑤藥物不良反應(yīng)發(fā)生率；⑥CD4+T淋巴細(xì)胞水平；⑦CD8+T淋巴細(xì)胞水平；⑧CD4+/CD8+水平

3.治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率：納入的文獻(xiàn)中有6篇報(bào)告了復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：I2=0%，P=0.970，納入研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：RR(95%CI)=1.28(1.17～1.40)，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸腺五肽輔助治療復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組(圖1)。

4.治療6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率：納入的全部18篇文獻(xiàn)均報(bào)告了復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：I2=0%，P=0.660，納入研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：RR(95%CI)=1.24(1.18～1.29)，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸腺五肽輔助治療復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組(圖2)。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率Meta分析結(jié)果

5.治療6個(gè)月末病灶吸收率：納入文獻(xiàn)中有10篇報(bào)告了復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療6個(gè)月末病灶吸收率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：I2=0%，P=0.980，納入研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：RR(95%CI)=1.27(1.19～1.37)，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸腺五肽輔助治療復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核6個(gè)月末病灶吸收率高于對(duì)照組(圖3)。

6.治療6個(gè)月末空洞閉合縮小率：納入文獻(xiàn)中有8篇報(bào)告了復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療6個(gè)月末空洞閉合縮小率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：I2=0%，P=0.740，納入研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：RR(95%CI)=1.39(1.26～1.54)，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸腺五肽輔助治療復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核6個(gè)月末空洞閉合縮小率高于對(duì)照組(圖4)。

圖2 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率Meta分析結(jié)果

圖3 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療6個(gè)月末病灶吸收率Meta分析結(jié)果

圖4 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療6個(gè)月末空洞閉合縮小率Meta分析結(jié)果

7.藥物不良反應(yīng)發(fā)生率：納入文獻(xiàn)中有7篇報(bào)告了復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，以胃腸道反應(yīng)、皮疹和肝功能異常為主，未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：I2=0%，P=0.750，納入研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：RR(95%CI)=0.82(0.63～1.07)，P=0.140，兩組治療復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。

8.外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平：(1)CD4+T淋巴細(xì)胞水平：納入文獻(xiàn)中有8篇報(bào)告了患者CD4+T淋巴細(xì)胞水平，異質(zhì)性結(jié)果分析顯示：I2=94%，P<0.001，納入的研究間存在較高異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：WMD(95%CI)=11.03(8.79～13.27)，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸腺五肽輔助治療能提高復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者的CD4+T淋巴細(xì)胞水平(圖6)。(2)CD8+T淋巴細(xì)胞水平：納入文獻(xiàn)中有7篇報(bào)告了患者CD8+T淋巴細(xì)胞水平，異質(zhì)性結(jié)果分析顯示：I2=97%，P<0.001，納入的研究間存在較高異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：WMD(95%CI)=-8.34(-12.54～-4.14)，P<0.001，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸腺五肽輔助治療能降低復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者的CD8+T淋巴細(xì)胞水平(圖7)。(3)CD4+/CD8+水平：納入文獻(xiàn)中有7篇報(bào)告了患者CD4+/CD8+水平，異質(zhì)性結(jié)果分析顯示：I2=97%，P<0.001，納入的研究間存在較高異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：WMD(95%CI)=0.51(0.26～0.75)，P<0.001，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸腺五肽輔助治療能提高復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者的CD4+/CD8+水平(圖8)。

9.發(fā)表偏倚和敏感性分析：Begg’s檢驗(yàn)Z=3.03，P=0.002，Egger’s檢驗(yàn)t=5.96，P<0.01，漏斗圖顯示對(duì)稱性較差，認(rèn)為納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。通過(guò)逐一排除各項(xiàng)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，本研究的8個(gè)合并指標(biāo)的RR值或WMD值無(wú)明顯改變；同一指標(biāo)采用隨機(jī)效應(yīng)模型或者固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，統(tǒng)計(jì)量無(wú)明顯改變，故本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠(圖9)。

圖5 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析結(jié)果

圖6 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療后CD4+T淋巴細(xì)胞水平Meta分析結(jié)果

圖7 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療后CD8+T淋巴細(xì)胞水平Meta分析結(jié)果

圖8 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者應(yīng)用胸腺五肽輔助治療后CD4+/CD8+水平Meta分析結(jié)果

圖9 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖分析

討 論

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，胸腺五肽輔助治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核組和常規(guī)治療方案組相比在治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率，6個(gè)月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明胸腺五肽輔助治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者能縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間，加速病灶吸收和空洞閉合，療效優(yōu)于常規(guī)治療方案。這與胸腺五肽輔助治療肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的療效一致。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示：胸腺五肽輔助治療肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者能夠提高其痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及空洞閉合率，從而提高治愈率，且兩組在藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況方面未見(jiàn)差異[25]。胸腺五肽在輔助治療初治涂陽(yáng)肺結(jié)核、耐藥肺結(jié)核方面也顯示出了一定的輔助治療效果，丁毅[26]、劉士甫等[27]的研究顯示，其能夠縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間，提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，在一定程度上改善患者的免疫功能，從而對(duì)治愈肺結(jié)核有一定的輔助作用。上述多項(xiàng)研究顯示，胸腺五肽輔助治療肺結(jié)核具有一定的療效，提示在臨床治療肺結(jié)核時(shí)，可以考慮在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加入胸腺五肽用于輔助治療。

胸腺五肽是一種免疫雙向調(diào)節(jié)劑，其主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞及其亞群分化、成熟，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群比例；調(diào)節(jié)和增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能；提高非特異性免疫水平，如提高自然殺傷細(xì)胞活力、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能等，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力[28-29]。本次Meta分析結(jié)果顯示，胸腺五肽輔助治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核能提升患者的CD4+T淋巴細(xì)胞水平，降低CD8+T淋巴細(xì)胞水平，增加CD4+/CD8+水平，從而改善患者的免疫功能，這與胸腺五肽的作用機(jī)制是一致的，說(shuō)明胸腺五肽輔助治療肺結(jié)核在細(xì)胞水平上具有一定的基礎(chǔ)。目前，胸腺五肽作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，廣泛應(yīng)用于免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤的輔助治療[29, 30]。

本次Meta分析雖然制定了嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，但本研究尚存在一定的局限性和不足：(1)所納入的研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，研究設(shè)計(jì)質(zhì)量普遍不高，多數(shù)納入研究對(duì)如何隨機(jī)分組、使用盲法等未做說(shuō)明。(2)納入研究存在多種復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核常規(guī)治療方案，包括2H-R-Z-E/6H-R-E、3H-R-Z-E/6H-R-E、2H-R-Z-E-S/10H-R-Z-E等，且治療時(shí)間長(zhǎng)短不一致，強(qiáng)化期在2～3個(gè)月不等，鞏固期在6～10個(gè)月不等，總療程6～12個(gè)月不等。(3)胸腺五肽的生產(chǎn)廠家、用法、用量、用藥時(shí)長(zhǎng)等存在不一致，納入研究包括靜脈滴注、肌內(nèi)注射和皮下注射3種用法，包括1 mg/d、10 mg/d、20 mg/d和80 mg/d等用量，用藥時(shí)長(zhǎng)從2個(gè)月到12個(gè)月不等。(4)納入研究對(duì)象的基線情況和病情的同質(zhì)性難以判斷，如納入患者的病情嚴(yán)重程度和病程、是否耐藥或有并發(fā)癥、性別、年齡等可能影響研究結(jié)果。(5)本次Meta分析納入研究還存在發(fā)表偏倚。因此，建議在今后的研究中，需要完善隨機(jī)分組方法、盲法、分配隱藏等，提高研究設(shè)計(jì)質(zhì)量，規(guī)范常規(guī)治療方案和胸腺五肽的用法用量等，提高研究結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。