N-氨基?；纂哳惢衔锏暮铣裳芯?/h1>
2020-06-09 13:18張艷慧阿不都熱合曼烏斯曼
化學(xué)與生物工程 2020年5期
張 磊，張艷慧，阿不都熱合曼·烏斯曼
(新疆師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830054)
圖1 N-氨基?；纂哳惢衔锏暮铣陕肪€Fig.1 Synthetic route of N-aminoacyl formamidines
1 實(shí)驗(yàn)
1.1 試劑與儀器
N-取代脲參照文獻(xiàn)[14]方法合成；其它試劑均為市售分析純。
XT4-100B型熔點(diǎn)測(cè)定儀，天津天光光學(xué)儀器有限公司；Varian Enity Inova-400MHz型核磁共振儀，美國(guó)Varian公司；1200 LC/MS型質(zhì)譜儀，美國(guó)Agilent公司。
1.2 合成方法
N-氨基?；纂哳惢衔?Ⅰa～Ⅰo) 的合成通法：在10 mL圓底燒瓶中一次加入1.5 mmol甲酰胺(Ⅲ)、3 mL二氯甲烷(DCM)、含152.3 mg(1.2 mmol)草酰氯的二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢?；再加? mmolN-取代脲(Ⅱ)，攪拌數(shù)小時(shí)；TLC跟蹤反應(yīng)完成后，直接加入0.33 mL(2.4 mmol)三乙胺以中和反應(yīng)產(chǎn)生的鹽酸，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：二氯甲烷-甲醇)純化得化合物Ⅰa～Ⅰo。
2 結(jié)果與討論
2.1 目標(biāo)化合物表征
N,N-二甲基-N′-(苯基氨?；?甲脒(Ⅰa):白色固體,產(chǎn)率94%,m.p.114～116 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.51～7.48(m,2H),7.28～7.23(m,3H),7.01～6.96(m,1H),3.07(s,3H),3.01(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.9,160.5,139.3,128.8,122.7,118.8,41.1,34.9;ESI-MS,m/z:192.10[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(4-氯苯基氨酰基)甲脒(Ⅰb):白色固體,產(chǎn)率93%,m.p.122～124 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.46(s,1H),7.65(s,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,2H),7.18(d,J=8.8 Hz,2H),3.05(s,3H),2.96(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.8,160.6,138.1,128.7,127.2,119.8,41.2,35.0;ESI-MS,m/z:226.09[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(3-甲基苯基氨?；?甲脒(Ⅰc):白色固體,產(chǎn)率95%,m.p.119～121 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(t,J=7.6 Hz,2H),6.81(d,J=8 Hz,1H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.30(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.0,160.5,139.2,138.6,128.6,123.5,119.3,115.8,41.2,34.9,21.5;ESI-MS,m/z:206.15[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(4-甲氧基苯基氨?；?甲脒(Ⅰd):白色固體,產(chǎn)率91%,m.p.95～96 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.48(s,1H),7.39(d,J=9.2 Hz,2H),7.13(s,1H),6.83～6.79(m,2H),3.74(s,3H),3.07(s,3H),3.00(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.0,160.4,155.4,132.4,120.6,114.0,55.4,41.1,34.9;ESI-MS,m/z:222.15[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(4-叔丁基苯基氨?；?甲脒(Ⅰe):白色固體,產(chǎn)率98%,m.p.101～103 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ：8.49(s,1H),7.42(d,J=8.8 Hz,2H),7.28(d,J=8 Hz,2H),7.12(s,1H),3.08(s,3H),3.01(s,3H),1.27(s,9H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.9,160.5,145.5,136.6,125.6,118.6,41.1,34.9,34.2,31.3;ESI-MS,m/z:248.19[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(3,4-二甲基苯基氨?；?甲脒(Ⅰf):白色固體,產(chǎn)率96%,m.p.85～89 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.80(d,J=8 Hz,1H),6.95(t,J=7.6 Hz,2H),6.83(s,1H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.24～2.22(d,J=8.4 Hz,6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,160.6,134.5,130.8,127.1,121.6,41.1,34.9,20.7,17.7;ESI-MS,m/z:220.13[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(1-萘基氨酰基)甲脒(Ⅰg):油狀物,產(chǎn)率93%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.55(s,1H),8.10(d,J=7.6 Hz,1H),7.95～7.81(m,2H),7.58(d,J=8.4 Hz,2H),7.49～7.42(m,3H),3.09(s,3H),3.06(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.6,160.8,134.0,133.9,128.6,125.9,125.7,125.6,123.9,120.7,118.4,41.1,35.0;ESI-MS,m/z:242.11[M+H]+。
N,N-二乙基-N′-(苯基氨?；?甲脒(Ⅰh):白色固體,產(chǎn)率91%,m.p.118～119 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.51(s,1H),7.51(d,J=7.6 Hz,2H),7.26(t,J=8 Hz,2H),7.15(s,1H),7.00(t,J=8 Hz,1H),3.48(q,J=7.2 Hz,2H),3.34(q,J=7.2 Hz,2H),1.23(t,J=7.2 Hz,3H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,159.5,139.4,128.8,122.5,118.6,46.6,40.2,14.6,12.2;ESI-MS,m/z:220.17[M+H]+。
N,N-二異丙基-N′-(苯基氨?；?甲脒(Ⅰi):白色固體,產(chǎn)率88%,m.p.55～58 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.69(s,1H),7.52(d,J=8 Hz,2H),7.26(t,J=8 Hz,3H),6.99(t,J=7.2 Hz,1H),4.78～4.66(m,1H),3.65～3.58(m,1H),1.29(d,J=7.8 Hz,3H),1.21(d,J=7.8 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.4,157.5,139.9,128.6,122.2,118.5,47.0,23.7,19.6;ESI-MS,m/z:248.19[M+H]+。
N,N-二正丁基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰj):白色固體,產(chǎn)率86%,m.p.99～102 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.52(s,1H),7.52(d,J=7.6 Hz,2H),7.37(bs,1H),7.26(t,J=8.0 Hz,2H),6.98(t,J=7.2 Hz,1H),3.40(t,J=7.6 Hz,2H),2.65(t,J=7.6 Hz,2H),1.59～1.52(m,4H),1.34～1.27(m,4H),0.92(t,J=7.6 Hz，6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,160.2,139.7,128.7,122.4,118.6,52.0,45.6,30.8,28.8,20.1,19.6,13.7,13.6;ESI-MS,m/z:276.22[M+H]+。
N-(1-哌啶基) -N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰk):白色固體,產(chǎn)率75%,m.p.157～162 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.52(s,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,2H),7.31～7.26(m,3H),7.04～6.99(m,1H),3.75～3.63(m,4H),3.49～3.40(m,2H),1.67～1.60(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:159.1,139.6,128.8,122.8,118.8,66.0,51.6,43.8,25.0;ESI-MS,m/z:232.15[M+H]+。
N-(1-嗎啉基)-N′-(苯基氨?；?甲脒(Ⅰl):白色固體,產(chǎn)率68%,m.p.156～168 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.51(s,1H),7.49(d,J=8.0 Hz，2H),7.28～7.26(m,3H),3.69(t,J=5.6 Hz,5H),3.43(d,J=4 Hz,2H),1.64(s,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.8,139.4,128.8,122.8,118.8,66.9,66.0,51.6,50.0;ESI-MS,m/z:234.10[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(甲基氨?；?甲脒(Ⅰm):白色固體,產(chǎn)率95%,m.p.97～99 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.40(s,1H),5.19(s,1H),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.81(d,J=4.8 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.9,160.1,40.9,34.6,27.0;ESI-MS,m/z:130.13[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(芐基氨?；?甲脒(Ⅰn):白色固體,產(chǎn)率85%,m.p.83～85 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.45(s,1H),7.29～7.21(m,5H),5.53(s,1H),4.43(d,J=6.0 Hz,2H),3.04(s,3H),2.95(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.2,160.4,139.2,128.4,127.5,127.0,44.5,40.9,34.7;ESI-MS,m/z:206.11[M+H]+。
N,N-二甲基-N,N′-(二芐基氨?；?甲脒(Ⅰo):白色固體,產(chǎn)率85%,m.p.96～97 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.53(s,1H),7.28～7.21(m,10H),4.73(s,2H),4.53(s,2H),3.07(s,3H),2.97(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.6,160.7,139.0,138.4,128.3,128.3,128.0,127.7,126.9,49.3,48.0,40.8,34.8;ESI-MS,m/z:296.19[M+H]+。
2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化
以N-甲基脲(Ⅱm)與N,N-二甲基甲酰胺(DMF,Ⅲa)作為模板底物,合成得到N-氨基酰基甲脒類化合物Ⅰm(圖2)。分別考察活化劑、溶劑、反應(yīng)溫度及底物投料比(N-甲基脲、 DMF、活化劑的物質(zhì)的量比)對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。
圖2 N-氨基?；纂哳惢衔铫駇的合成路線Fig.2 Synthetic route of N-aminoacyl formamidine Ⅰm
表1反應(yīng)條件優(yōu)化結(jié)果
Tab.1 Results of optimization of reaction conditions
注：溶劑用量均為3 mL,DCE為二氯乙烷，產(chǎn)率為分離產(chǎn)率。
從表1可知：(1)在以三氯甲烷為溶劑、反應(yīng)溫度為60 ℃、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進(jìn)行反應(yīng),考察活化劑對(duì)反應(yīng)的影響(1#～5#)。以氯化亞砜為活化劑時(shí),產(chǎn)率為60%；以三氯氧磷和草酰氯為活化劑時(shí),反應(yīng)順利進(jìn)行,產(chǎn)率均達(dá)到80%以上；以磺酰氯為活化劑時(shí),反應(yīng)效果較差,產(chǎn)率僅為27%；以三氟乙酸酐為活化劑時(shí),則根本沒(méi)有發(fā)生反應(yīng)?？紤]到草酰氯比三氯氧磷更為綠色環(huán)保,因此，選擇草酰氯為活化劑。
(2)在以草酰氯為活化劑、反應(yīng)溫度為60 ℃、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進(jìn)行反應(yīng),考察溶劑對(duì)反應(yīng)的影響(6#～9#)。當(dāng)DMF既作為底物又作為溶劑時(shí),產(chǎn)率只有10%,說(shuō)明溶劑對(duì)反應(yīng)影響較大；而以DCM、DCE、PhCl為溶劑時(shí),產(chǎn)率均較高,尤以DCM為溶劑時(shí)的產(chǎn)率最高。因此,選擇DCM為溶劑。
(3)在以草酰氯為活化劑、DCM為溶劑、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進(jìn)行反應(yīng),考察反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響(9#～11#)。當(dāng)反應(yīng)溫度從60 ℃降至40 ℃、再降至室溫時(shí),產(chǎn)率沒(méi)有受到影響,均能達(dá)到80%。因此,選擇室溫為反應(yīng)溫度。
(4)在以草酰氯為活化劑、DCM為溶劑、室溫下進(jìn)行反應(yīng),考察底物投料比對(duì)反應(yīng)的影響(11#～14#)。保持n(N-甲基脲)∶n(DMF)為1.0∶1.5,當(dāng)活化劑占比從1.0增加到1.2時(shí),產(chǎn)率提高到85%；當(dāng)活化劑占比繼續(xù)增加到1.5時(shí),產(chǎn)率沒(méi)有提高,仍然為85%；保持n(N-甲基脲)∶n(活化劑)為1.0∶1.2,當(dāng)DMF占比從1.5減少到1.2時(shí),產(chǎn)率降至76%；而當(dāng)不添加活化劑時(shí),則根本沒(méi)有發(fā)生反應(yīng)(15#)。因此,選擇底物投料比為n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.2。
綜上,N-甲基脲(Ⅱm)與N,N-二甲基甲酰胺(DMF,Ⅲa)反應(yīng)合成N-氨基?；纂哳惢衔铫駇的最優(yōu)反應(yīng)條件為：以草酰氯為活化劑、以DCM為溶劑、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(草酰氯)為1.0∶1.5∶1.2、反應(yīng)溫度為室溫、反應(yīng)時(shí)間為1 h。
2.3 反應(yīng)底物擴(kuò)展
在確定了Ⅰm的最佳反應(yīng)條件后,對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了擴(kuò)展：
(1)以DMF為原料,考察了不同芳香族單取代脲對(duì)反應(yīng)的影響。以N-苯基脲為底物時(shí)，得到了高產(chǎn)率(94%)的目標(biāo)化合物Ⅰa；當(dāng)芳香族單取代脲的苯環(huán)上存在各種供電子或吸電子取代基(-Cl、-CH3、-OCH3、-tBu等)時(shí)，均可得到很高產(chǎn)率的目標(biāo)化合物(Ⅰb～Ⅰf)；以空間位阻較大的N-萘基脲作為底物時(shí)，也得到產(chǎn)率93%的目標(biāo)化合物Ⅰg。這表明,芳香族單取代脲中苯環(huán)上的取代基對(duì)反應(yīng)的影響不大。
(2)考察了不同甲酰胺對(duì)反應(yīng)的影響。以N-苯基脲為原料,分別與N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二異丙基甲酰胺和N,N-二丁基甲酰胺反應(yīng)得到的目標(biāo)化合物(Ⅰh～Ⅰj)的產(chǎn)率有所降低。究其原因,很可能是受空間位阻的影響,為此,選用空間位阻更大的哌啶-1-甲醛和N-甲酰基嗎啉與N-苯基脲反應(yīng),但得到的目標(biāo)化合物Ⅰk和Ⅰl的產(chǎn)率明顯下降,分別為75%和68%。在最佳反應(yīng)條件下,把DMF換成N,N-二甲基乙酰胺(DMA)時(shí)反應(yīng)很難發(fā)生。這表明,酰胺的空間位阻對(duì)反應(yīng)的影響很大。
(3)以DMF為原料,考察了脂肪族取代脲對(duì)反應(yīng)的影響。選用脂肪族單取代脲N-甲基脲和N-芐基脲與DMF反應(yīng),得到的目標(biāo)化合物Ⅰm和Ⅰn的產(chǎn)率分別為95%和85%；選用脂肪族雙取代脲N,N-二芐基脲與DMF反應(yīng)得到的目標(biāo)化合物Ⅰo的產(chǎn)率為85%。這表明,脂肪族單(雙)取代脲對(duì)反應(yīng)的影響不大。
綜上,N-取代脲的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)N-氨基?；纂哳惢衔锏暮铣捎绊懖皇呛艽?而甲酰胺的空間位阻則是影響N-氨基?；纂哳惢衔锖铣傻闹饕蛩?。
3 結(jié)論
首次報(bào)道了N-氨基?；纂哳惢衔锏母咝Ш铣煞椒āＲ訬-取代脲和甲酰胺為原料,以草酰氯為活化劑,以二氯甲烷為溶劑,在n(N-取代脲)∶n(甲酰胺)∶n(草酰氯)為1.0∶1.5∶1.2時(shí)，室溫反應(yīng)1～4 h可得到產(chǎn)率高達(dá)98%的目標(biāo)化合物。該方法具有底物范圍廣、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
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張 磊，張艷慧，阿不都熱合曼·烏斯曼
(新疆師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830054)
圖1 N-氨基?；纂哳惢衔锏暮铣陕肪€Fig.1 Synthetic route of N-aminoacyl formamidines
1 實(shí)驗(yàn)
1.1 試劑與儀器
N-取代脲參照文獻(xiàn)[14]方法合成；其它試劑均為市售分析純。
XT4-100B型熔點(diǎn)測(cè)定儀，天津天光光學(xué)儀器有限公司；Varian Enity Inova-400MHz型核磁共振儀，美國(guó)Varian公司；1200 LC/MS型質(zhì)譜儀，美國(guó)Agilent公司。
1.2 合成方法
N-氨基?；纂哳惢衔?Ⅰa～Ⅰo) 的合成通法：在10 mL圓底燒瓶中一次加入1.5 mmol甲酰胺(Ⅲ)、3 mL二氯甲烷(DCM)、含152.3 mg(1.2 mmol)草酰氯的二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢?；再加? mmolN-取代脲(Ⅱ)，攪拌數(shù)小時(shí)；TLC跟蹤反應(yīng)完成后，直接加入0.33 mL(2.4 mmol)三乙胺以中和反應(yīng)產(chǎn)生的鹽酸，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：二氯甲烷-甲醇)純化得化合物Ⅰa～Ⅰo。
2 結(jié)果與討論
2.1 目標(biāo)化合物表征
N,N-二甲基-N′-(苯基氨?；?甲脒(Ⅰa):白色固體,產(chǎn)率94%,m.p.114～116 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.51～7.48(m,2H),7.28～7.23(m,3H),7.01～6.96(m,1H),3.07(s,3H),3.01(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.9,160.5,139.3,128.8,122.7,118.8,41.1,34.9;ESI-MS,m/z:192.10[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(4-氯苯基氨酰基)甲脒(Ⅰb):白色固體,產(chǎn)率93%,m.p.122～124 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.46(s,1H),7.65(s,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,2H),7.18(d,J=8.8 Hz,2H),3.05(s,3H),2.96(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.8,160.6,138.1,128.7,127.2,119.8,41.2,35.0;ESI-MS,m/z:226.09[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(3-甲基苯基氨?；?甲脒(Ⅰc):白色固體,產(chǎn)率95%,m.p.119～121 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(t,J=7.6 Hz,2H),6.81(d,J=8 Hz,1H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.30(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.0,160.5,139.2,138.6,128.6,123.5,119.3,115.8,41.2,34.9,21.5;ESI-MS,m/z:206.15[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(4-甲氧基苯基氨?；?甲脒(Ⅰd):白色固體,產(chǎn)率91%,m.p.95～96 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.48(s,1H),7.39(d,J=9.2 Hz,2H),7.13(s,1H),6.83～6.79(m,2H),3.74(s,3H),3.07(s,3H),3.00(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.0,160.4,155.4,132.4,120.6,114.0,55.4,41.1,34.9;ESI-MS,m/z:222.15[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(4-叔丁基苯基氨?；?甲脒(Ⅰe):白色固體,產(chǎn)率98%,m.p.101～103 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ：8.49(s,1H),7.42(d,J=8.8 Hz,2H),7.28(d,J=8 Hz,2H),7.12(s,1H),3.08(s,3H),3.01(s,3H),1.27(s,9H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.9,160.5,145.5,136.6,125.6,118.6,41.1,34.9,34.2,31.3;ESI-MS,m/z:248.19[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(3,4-二甲基苯基氨?；?甲脒(Ⅰf):白色固體,產(chǎn)率96%,m.p.85～89 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.49(s,1H),7.80(d,J=8 Hz,1H),6.95(t,J=7.6 Hz,2H),6.83(s,1H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.24～2.22(d,J=8.4 Hz,6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,160.6,134.5,130.8,127.1,121.6,41.1,34.9,20.7,17.7;ESI-MS,m/z:220.13[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(1-萘基氨酰基)甲脒(Ⅰg):油狀物,產(chǎn)率93%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.55(s,1H),8.10(d,J=7.6 Hz,1H),7.95～7.81(m,2H),7.58(d,J=8.4 Hz,2H),7.49～7.42(m,3H),3.09(s,3H),3.06(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.6,160.8,134.0,133.9,128.6,125.9,125.7,125.6,123.9,120.7,118.4,41.1,35.0;ESI-MS,m/z:242.11[M+H]+。
N,N-二乙基-N′-(苯基氨?；?甲脒(Ⅰh):白色固體,產(chǎn)率91%,m.p.118～119 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.51(s,1H),7.51(d,J=7.6 Hz,2H),7.26(t,J=8 Hz,2H),7.15(s,1H),7.00(t,J=8 Hz,1H),3.48(q,J=7.2 Hz,2H),3.34(q,J=7.2 Hz,2H),1.23(t,J=7.2 Hz,3H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,159.5,139.4,128.8,122.5,118.6,46.6,40.2,14.6,12.2;ESI-MS,m/z:220.17[M+H]+。
N,N-二異丙基-N′-(苯基氨?；?甲脒(Ⅰi):白色固體,產(chǎn)率88%,m.p.55～58 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.69(s,1H),7.52(d,J=8 Hz,2H),7.26(t,J=8 Hz,3H),6.99(t,J=7.2 Hz,1H),4.78～4.66(m,1H),3.65～3.58(m,1H),1.29(d,J=7.8 Hz,3H),1.21(d,J=7.8 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.4,157.5,139.9,128.6,122.2,118.5,47.0,23.7,19.6;ESI-MS,m/z:248.19[M+H]+。
N,N-二正丁基-N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰj):白色固體,產(chǎn)率86%,m.p.99～102 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.52(s,1H),7.52(d,J=7.6 Hz,2H),7.37(bs,1H),7.26(t,J=8.0 Hz,2H),6.98(t,J=7.2 Hz,1H),3.40(t,J=7.6 Hz,2H),2.65(t,J=7.6 Hz,2H),1.59～1.52(m,4H),1.34～1.27(m,4H),0.92(t,J=7.6 Hz，6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:162.2,160.2,139.7,128.7,122.4,118.6,52.0,45.6,30.8,28.8,20.1,19.6,13.7,13.6;ESI-MS,m/z:276.22[M+H]+。
N-(1-哌啶基) -N′-(苯基氨酰基)甲脒(Ⅰk):白色固體,產(chǎn)率75%,m.p.157～162 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.52(s,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,2H),7.31～7.26(m,3H),7.04～6.99(m,1H),3.75～3.63(m,4H),3.49～3.40(m,2H),1.67～1.60(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:159.1,139.6,128.8,122.8,118.8,66.0,51.6,43.8,25.0;ESI-MS,m/z:232.15[M+H]+。
N-(1-嗎啉基)-N′-(苯基氨?；?甲脒(Ⅰl):白色固體,產(chǎn)率68%,m.p.156～168 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.51(s,1H),7.49(d,J=8.0 Hz，2H),7.28～7.26(m,3H),3.69(t,J=5.6 Hz,5H),3.43(d,J=4 Hz,2H),1.64(s,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:161.8,139.4,128.8,122.8,118.8,66.9,66.0,51.6,50.0;ESI-MS,m/z:234.10[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(甲基氨?；?甲脒(Ⅰm):白色固體,產(chǎn)率95%,m.p.97～99 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.40(s,1H),5.19(s,1H),3.02(s,3H),2.94(s,3H),2.81(d,J=4.8 Hz,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.9,160.1,40.9,34.6,27.0;ESI-MS,m/z:130.13[M+H]+。
N,N-二甲基-N′-(芐基氨?；?甲脒(Ⅰn):白色固體,產(chǎn)率85%,m.p.83～85 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.45(s,1H),7.29～7.21(m,5H),5.53(s,1H),4.43(d,J=6.0 Hz,2H),3.04(s,3H),2.95(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.2,160.4,139.2,128.4,127.5,127.0,44.5,40.9,34.7;ESI-MS,m/z:206.11[M+H]+。
N,N-二甲基-N,N′-(二芐基氨?；?甲脒(Ⅰo):白色固體,產(chǎn)率85%,m.p.96～97 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.53(s,1H),7.28～7.21(m,10H),4.73(s,2H),4.53(s,2H),3.07(s,3H),2.97(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:164.6,160.7,139.0,138.4,128.3,128.3,128.0,127.7,126.9,49.3,48.0,40.8,34.8;ESI-MS,m/z:296.19[M+H]+。
2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化
以N-甲基脲(Ⅱm)與N,N-二甲基甲酰胺(DMF,Ⅲa)作為模板底物,合成得到N-氨基酰基甲脒類化合物Ⅰm(圖2)。分別考察活化劑、溶劑、反應(yīng)溫度及底物投料比(N-甲基脲、 DMF、活化劑的物質(zhì)的量比)對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。
圖2 N-氨基?；纂哳惢衔铫駇的合成路線Fig.2 Synthetic route of N-aminoacyl formamidine Ⅰm
表1反應(yīng)條件優(yōu)化結(jié)果
Tab.1 Results of optimization of reaction conditions
注：溶劑用量均為3 mL,DCE為二氯乙烷，產(chǎn)率為分離產(chǎn)率。
從表1可知：(1)在以三氯甲烷為溶劑、反應(yīng)溫度為60 ℃、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進(jìn)行反應(yīng),考察活化劑對(duì)反應(yīng)的影響(1#～5#)。以氯化亞砜為活化劑時(shí),產(chǎn)率為60%；以三氯氧磷和草酰氯為活化劑時(shí),反應(yīng)順利進(jìn)行,產(chǎn)率均達(dá)到80%以上；以磺酰氯為活化劑時(shí),反應(yīng)效果較差,產(chǎn)率僅為27%；以三氟乙酸酐為活化劑時(shí),則根本沒(méi)有發(fā)生反應(yīng)?？紤]到草酰氯比三氯氧磷更為綠色環(huán)保,因此，選擇草酰氯為活化劑。
(2)在以草酰氯為活化劑、反應(yīng)溫度為60 ℃、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進(jìn)行反應(yīng),考察溶劑對(duì)反應(yīng)的影響(6#～9#)。當(dāng)DMF既作為底物又作為溶劑時(shí),產(chǎn)率只有10%,說(shuō)明溶劑對(duì)反應(yīng)影響較大；而以DCM、DCE、PhCl為溶劑時(shí),產(chǎn)率均較高,尤以DCM為溶劑時(shí)的產(chǎn)率最高。因此,選擇DCM為溶劑。
(3)在以草酰氯為活化劑、DCM為溶劑、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.0下進(jìn)行反應(yīng),考察反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響(9#～11#)。當(dāng)反應(yīng)溫度從60 ℃降至40 ℃、再降至室溫時(shí),產(chǎn)率沒(méi)有受到影響,均能達(dá)到80%。因此,選擇室溫為反應(yīng)溫度。
(4)在以草酰氯為活化劑、DCM為溶劑、室溫下進(jìn)行反應(yīng),考察底物投料比對(duì)反應(yīng)的影響(11#～14#)。保持n(N-甲基脲)∶n(DMF)為1.0∶1.5,當(dāng)活化劑占比從1.0增加到1.2時(shí),產(chǎn)率提高到85%；當(dāng)活化劑占比繼續(xù)增加到1.5時(shí),產(chǎn)率沒(méi)有提高,仍然為85%；保持n(N-甲基脲)∶n(活化劑)為1.0∶1.2,當(dāng)DMF占比從1.5減少到1.2時(shí),產(chǎn)率降至76%；而當(dāng)不添加活化劑時(shí),則根本沒(méi)有發(fā)生反應(yīng)(15#)。因此,選擇底物投料比為n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(活化劑)為1.0∶1.5∶1.2。
綜上,N-甲基脲(Ⅱm)與N,N-二甲基甲酰胺(DMF,Ⅲa)反應(yīng)合成N-氨基?；纂哳惢衔铫駇的最優(yōu)反應(yīng)條件為：以草酰氯為活化劑、以DCM為溶劑、n(N-甲基脲)∶n(DMF)∶n(草酰氯)為1.0∶1.5∶1.2、反應(yīng)溫度為室溫、反應(yīng)時(shí)間為1 h。
2.3 反應(yīng)底物擴(kuò)展
在確定了Ⅰm的最佳反應(yīng)條件后,對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了擴(kuò)展：
(1)以DMF為原料,考察了不同芳香族單取代脲對(duì)反應(yīng)的影響。以N-苯基脲為底物時(shí)，得到了高產(chǎn)率(94%)的目標(biāo)化合物Ⅰa；當(dāng)芳香族單取代脲的苯環(huán)上存在各種供電子或吸電子取代基(-Cl、-CH3、-OCH3、-tBu等)時(shí)，均可得到很高產(chǎn)率的目標(biāo)化合物(Ⅰb～Ⅰf)；以空間位阻較大的N-萘基脲作為底物時(shí)，也得到產(chǎn)率93%的目標(biāo)化合物Ⅰg。這表明,芳香族單取代脲中苯環(huán)上的取代基對(duì)反應(yīng)的影響不大。
(2)考察了不同甲酰胺對(duì)反應(yīng)的影響。以N-苯基脲為原料,分別與N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二異丙基甲酰胺和N,N-二丁基甲酰胺反應(yīng)得到的目標(biāo)化合物(Ⅰh～Ⅰj)的產(chǎn)率有所降低。究其原因,很可能是受空間位阻的影響,為此,選用空間位阻更大的哌啶-1-甲醛和N-甲酰基嗎啉與N-苯基脲反應(yīng),但得到的目標(biāo)化合物Ⅰk和Ⅰl的產(chǎn)率明顯下降,分別為75%和68%。在最佳反應(yīng)條件下,把DMF換成N,N-二甲基乙酰胺(DMA)時(shí)反應(yīng)很難發(fā)生。這表明,酰胺的空間位阻對(duì)反應(yīng)的影響很大。
(3)以DMF為原料,考察了脂肪族取代脲對(duì)反應(yīng)的影響。選用脂肪族單取代脲N-甲基脲和N-芐基脲與DMF反應(yīng),得到的目標(biāo)化合物Ⅰm和Ⅰn的產(chǎn)率分別為95%和85%；選用脂肪族雙取代脲N,N-二芐基脲與DMF反應(yīng)得到的目標(biāo)化合物Ⅰo的產(chǎn)率為85%。這表明,脂肪族單(雙)取代脲對(duì)反應(yīng)的影響不大。
綜上,N-取代脲的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)N-氨基?；纂哳惢衔锏暮铣捎绊懖皇呛艽?而甲酰胺的空間位阻則是影響N-氨基?；纂哳惢衔锖铣傻闹饕蛩?。
3 結(jié)論
首次報(bào)道了N-氨基?；纂哳惢衔锏母咝Ш铣煞椒āＲ訬-取代脲和甲酰胺為原料,以草酰氯為活化劑,以二氯甲烷為溶劑,在n(N-取代脲)∶n(甲酰胺)∶n(草酰氯)為1.0∶1.5∶1.2時(shí)，室溫反應(yīng)1～4 h可得到產(chǎn)率高達(dá)98%的目標(biāo)化合物。該方法具有底物范圍廣、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
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