侯新蓮 黃露 彭成 朱雅寧 蔡幫軍 周勤梅

中圖分類號(hào) R284.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）10-1228-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.14

摘 要 目的：建立紅參的高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜，并優(yōu)選其最優(yōu)炮制工藝。方法：采用HPLC法。色譜柱為Waters SymmetryShieldTM RP18，流動(dòng)相為乙腈-水（梯度洗脫），柱溫為30 ℃，流速為1.0 mL/min，檢測波長為203 nm，進(jìn)樣量為10 μL。以人參皂苷Rb1為參照，繪制10批紅參樣品的HPLC指紋圖譜;采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（2012A版）》進(jìn)行相似度評(píng)價(jià)，并確定共有峰。以蒸制溫度、蒸制時(shí)間、干燥方法為考察因素，人皂苷類成分含量、指紋圖譜相似度為指標(biāo)，采用L16（43）正交試驗(yàn)優(yōu)化紅參的炮制工藝并進(jìn)行驗(yàn)證;采用SPSS 19.0軟件對(duì)10批紅參樣品和最優(yōu)工藝炮制品進(jìn)行聚類分析。結(jié)果：10批紅參共有13個(gè)共有峰，相似度均大于0.920;共指認(rèn)人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1等3個(gè)共有峰。最優(yōu)炮制工藝為100 ℃蒸制150 min，60 ℃干燥;驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果顯示，3批紅參最優(yōu)工藝炮制品中人參皂苷Rg1、Re、Rb1的含量分別為0.26%～0.29%、0.17%～0.20%、0.47%～0.54%，其指紋圖譜與對(duì)照?qǐng)D譜相似度均大于0.970。聚類分析結(jié)果顯示，10批紅參及3批最優(yōu)工藝炮制品可聚為兩類，即HS3～HS10聚為一類、3批最優(yōu)工藝炮制品及HS1、HS2聚為一類。結(jié)論：所建指紋圖譜可用于紅參的炮制工藝優(yōu)化，能表征炮制工藝參數(shù)波動(dòng)與藥材整體質(zhì)量的相關(guān)性變化;所得最優(yōu)炮制工藝合理可行。

關(guān)鍵詞 紅參;炮制工藝優(yōu)化;正交試驗(yàn);高效液相色譜法;指紋圖譜;聚類分析

Optimization of Processing Technology of Ginseng Radix et Rhizoma Rubra by HPLC Fingerprint Combined with Orthogonal Test

HOU Xinlian1，HUANG Lu2，PENG Cheng2，ZHU Yaning1，CAI Bangjun1，ZHOU Qinmei2，3 [1. China Resources Sanjiu（Yaan） Pharmaceutical Co.， Ltd.， Sichuan Yaan 625000， China; 2. Pharmacy College， Chengdu University of TCM， Chengdu 611137， China; 3. Institute of Innovative Medicine Ingredients of Southwest Specialty Medicinal Materials， Chengdu 611137， China]

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish an HPLC fingerprint of Ginseng Radix et Rhizoma Rubra， and to optimize its processing technology. METHODS： HPLC method was adopted. The determination was performed on Waters SymmetryShieldTM RP18 column with mobile phase consisted of acetonitrile-water （gradient elution） at the flow rate of 1.0 mL/min. The column temperature was set at 30 ℃， and the detection wavelength was 203 nm. The sample size was 10 μL. Using ginsenoside Rb1 as reference peak， HPLC fingerprints of 10 batches of Ginseng Radix et Rhizoma Rubra was established. The similarity of them was evaluated by using Similarity Evaluation System of TCM Chromatogram Fingerprint （2012 A edition） to confirm common peak. With steaming temperature， time and drying method as factors， using the content of ginsenoside and fingerprint similarity as index， the processing technology was optimized with L16（43） orthogonal test design and verified. Cluster analysis was conducted with SPSS 19.0 statistical software of 10 batches of Ginseng Radix et Rhizoma Rubra and 3 batches of optimal processed sample. RESULTS： There were a total of 13 common peaks in the fingerprints of 10 batches of Ginseng Radix et Rhizoma Rubra. The similarity was more than 0.920; 3 common peaks were identified， such as ginsenoside Rg1， ginsenoside Re， ginsenoside Rb1. The optimal processing technology included that steamed at 100 ℃ for 150 min， dried at 60 ℃. The results of validation test show that the contents of ginsenoside Rg1， Re and Rb1 were 0.26%-0.29%， 0.17%-0.20%， 0.47%-0.54%， and the similarity between 3 batches of Ginseng Radix et Rhizome Rubra optimal processed sample and the control fingerprints was more than 0.970. The results of cluster analysis showed that 10 batches of Gimseng Radix et Rhizoma Rubra and 3 batches of optimal processed sample could be clustered into two categories; HS3-HS10 could be clustered into one category， and 3 batches of optimal processed sample， HS1 and HS2 be clustered into one category. CONCLUSIONS： Established fingerprint can be used for the optimization of processing technology of Gimseng Radix et Rhizoma Rubra， and characterize the correlation between fluctuation of technology parameter and quality of medicinal material; the optimal processing technology is reasonable and feasible.

KEYWORDS? ?Ginseng Radix et Rhizoma Rubra; Processing technology optimization; Orthogonal test design; HPLC; Fingerprint; Cluster analysis

紅參是五加科植物人參（Panax ginseng C. A. Mey.）的栽培品經(jīng)蒸制后的干燥根及根莖，具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、益氣攝血之功效[1]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，人參炮制成紅參后，其活性有所改變，具有更強(qiáng)的抗氧化[2]、抗腫瘤[3]、抗肝毒[4]和促進(jìn)組織血液循環(huán)[5]等作用。紅參不僅是常用的中藥飲片，同時(shí)也是中藥注射劑如參附注射液、參麥注射液、生脈注射液等的主要原料之一?，F(xiàn)代研究表明，紅參炮制過程會(huì)引發(fā)化學(xué)反應(yīng)，可生成大量皂苷類活性成分，且不同炮制參數(shù)會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)成分含量發(fā)生顯著變化[6-8]。

紅參現(xiàn)收載于2015年版《中國藥典》（一部）[1]，從1963年版《中國藥典》有收載記錄以來，品種項(xiàng)下僅描述“秋季采挖，洗凈，蒸制后干燥”，未見炮制參數(shù)，質(zhì)量控制也無指紋圖譜等內(nèi)容。市場出售紅參質(zhì)量的良莠不齊給下游中成藥制劑質(zhì)量的控制帶來風(fēng)險(xiǎn)[9]。為規(guī)范和指導(dǎo)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2010年印發(fā)了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）》規(guī)定藥材、制劑均應(yīng)制定指紋圖譜及相關(guān)性研究[10]。為提高含紅參中藥注射劑質(zhì)量的可控性，本研究建立了紅參的高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜，并結(jié)合正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)其炮制工藝進(jìn)行了優(yōu)化，以綜合評(píng)價(jià)不同工藝參數(shù)對(duì)紅參整體質(zhì)量的影響，旨在為其質(zhì)量控制提供參考。

1 材料

1.1 儀器

1260型HPLC儀（美國Agilent公司）;HX-ZSG6型多功能大型蒸制柜（白山市恒祥機(jī)械制造有限公司）;DHG-9240A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）;XA-20型十萬分之一電子天平（瑞士Mettler-Toledo公司）;KQ-250DV型超聲波清洗機(jī)（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

鮮人參采自雅安三九中藥材科技產(chǎn)業(yè)化有限公司吉林敦化人參基地5年生地塊。10批紅參藥材（編號(hào)：HS1～HS10）經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)國家中藥種質(zhì)資源庫高繼海副教授鑒定，均為五加科植物人參（P. ginseng C. A.Mey.）5年生的根和根莖或其栽培品經(jīng)蒸制后的干燥根和根莖，均為市場流通的優(yōu)質(zhì)品種，其樣品信息來源見表1。

人參皂苷Rg1對(duì)照品（批號(hào)：110703-201128，純度：93.4%）、人參皂苷Re對(duì)照品（批號(hào)：110754-201123，純度：89.1%）、人參皂苷Rb1對(duì)照品（批號(hào)：110704-201726，純度：91.1%）均購自中國食品藥品檢定研究院;乙腈（色譜純，美國Thermo Fisher Scientific公司，批號(hào)：184264）;95%乙醇（分析純，成都市科隆化學(xué)品有限公司，批號(hào)：20190506）;水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 指紋圖譜的建立

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Waters SymmetryShieldTM RP18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動(dòng)相：乙腈（A）-水（B），梯度洗脫（0～30 min，100%B→10%A;30～40 min，10% A→23%A;40～50 min，23%A;50～85 min，23% A→60%A;85～95 min，60% A→100%A;95～105 min，100% A）;柱溫：30 ℃;流速：1.0 mL/min;檢測波長：203 nm;進(jìn)樣量：10 μL。

2.1.2 供試品溶液的制備 取紅參粉末（過四號(hào)篩）2.0 g，精密稱定，置于100 mL具塞錐形瓶中，加75%乙醇20 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲（功率：250 W，頻率：50 kHz）處理45 min，放冷，再次稱定質(zhì)量，用75%乙醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液5 mL，水浴揮干，殘?jiān)?0%乙醇復(fù)溶并定容至5 mL量瓶中，即得供試品溶液。

2.1.3 混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱取人參皂苷Rg1、Re、Rb1對(duì)照品各適量，置于棕色量瓶中，加20%乙腈制成人參皂苷Rg1、Re、Rb1質(zhì)量濃度分別為 0.508 3、0.317 7、0.506 1? mg/mL的混合對(duì)照品溶液。

2.1.4 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.1.2”項(xiàng)下供試品溶液（編號(hào)：HS1）10 μL，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測定6次，以人參皂苷Rb1為參照，計(jì)算各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積。結(jié)果，13個(gè)共有峰相對(duì)保留時(shí)間的RSD均小于2%（n=6），相對(duì)峰面積的RSD均小于2%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.1.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.1.2” 項(xiàng)下供試品溶液（編號(hào)：HS1）適量，分別于室溫下放置0、4、8、12、24、36 h時(shí)按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，以人參皂苷Rb1為參照，計(jì)算各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積。結(jié)果，13個(gè)共有峰相對(duì)保留時(shí)間的RSD均小于2%（n=6），相對(duì)峰面積的RSD均小于7%（n=6）。筆者發(fā)現(xiàn)，供試品溶液在放置36 h時(shí)有沉淀析出現(xiàn)象，保留時(shí)間70 min后的色譜峰面積變小;24 h內(nèi)相對(duì)峰面積的RSD小于3%，表明供試品在室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.1.6 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱定紅參（編號(hào)：HS1）粉末（過四號(hào)篩）2.0 g，精密稱定，共6份，按“2.1.2” 項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，以人參皂苷Rb1為參照，計(jì)算各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積。結(jié)果，13個(gè)共有峰相對(duì)保留時(shí)間的RSD均小于2%（n=6），相對(duì)峰面積的RSD均小于3%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.1.7 指紋圖譜的生成 取10批紅參樣品，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定。采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（2012版）》進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與處理，設(shè)定時(shí)間窗寬度為0.10，通過多點(diǎn)校正方法進(jìn)行色譜峰的自動(dòng)匹配，以平均數(shù)法生成疊加指紋圖譜和對(duì)照指紋圖譜，詳見圖1、圖2。

2.1.8 相似度評(píng)價(jià) 取10批紅參樣品，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，以人參皂苷Rg1峰面積的5%作為最小峰面積，與紅參樣品HPLC對(duì)照指紋圖譜中的13個(gè)特征峰進(jìn)行多點(diǎn)校正并行全峰匹配，采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（2012版）》進(jìn)行整體相似度分析，結(jié)果見表2。

2.1.9 共有峰指認(rèn)及相關(guān)性分析 10批紅參樣品共有13個(gè)共有峰，通過與混合對(duì)照品溶液HPLC圖譜（圖3）比對(duì)，指認(rèn)了其中的3個(gè)：峰3為人參皂苷Rg1、峰4為人參皂苷Re、峰6為人參皂苷Rb1。10批紅參的HPLC指紋圖譜中，由于人參皂苷Rb1色譜峰（6號(hào)峰）與鄰近峰分離度較好，峰面積較大，峰位適中，故以其為參照，計(jì)算其他峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積，結(jié)果見表3、表4。

2.2 定量分析

本研究按2015年版《中國藥典》（一部）“紅參”項(xiàng)下含量測定方法[1]對(duì)人參皂苷Rg1、Re、Rb1含量進(jìn)行測定。前期方法學(xué)考察結(jié)果顯示，精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于2%， 加樣回收率分別為96.7%（RSD=1.37%，n=9）、99.4%（RSD=1.56%，n=9）、100.7% （RSD=1.30%，n=9），符合藥典要求。

2.3 炮制工藝優(yōu)化

2.3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 參考炮制企業(yè)加工工藝參數(shù)及相關(guān)文獻(xiàn)[11-12]，將紅參蒸制溫度設(shè)為80～120 ℃，根據(jù)根莖大小將蒸制時(shí)間設(shè)為60～180 min不等，根據(jù)研究樣本量或紅參干燥設(shè)備等因素，設(shè)置晾曬自然干燥以及60 ℃左右烘房干燥、80 ℃熱風(fēng)快速干燥等不同方法。本課題組前期單因素試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，120 ℃蒸制90 min時(shí)，紅參外觀呈紅褐色，其性狀及人參皂苷Rg1、Re含量均不符合2015年版《中國藥典》（一部）規(guī)定[1];80 ℃蒸制時(shí)生產(chǎn)效率太低，不適合工業(yè)化大生產(chǎn);而晾曬通常為干燥設(shè)備故障或小規(guī)模生產(chǎn)企業(yè)為節(jié)約生產(chǎn)成本時(shí)采用。此外，由于本研究采用的是5年生、主根最大直徑為1.3～2.4 cm的人參，經(jīng)綜合考慮后，以指紋圖譜相似度及人參皂苷Rg1、Re、Rb1含量為指標(biāo)，蒸制溫度（A）、蒸制時(shí)間（B）、干燥方法（C）為考察因素，采用 L16（43）正交試驗(yàn)對(duì)紅參炮制工藝進(jìn)行優(yōu)化，因素與水平見表5，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與結(jié)果見表6，極差及方差分析結(jié)果見7、表8。

由表7、表8可知，蒸制溫度是紅參炮制工藝的主要影響因素（P<0.05），其次為干燥溫度、蒸制時(shí)間（P>0.05），即對(duì)指紋圖譜相似度影響大小依次為A>C>B，對(duì)人參皂苷Rb1含量因素影響大小依次為A>B>C，即隨著蒸制溫度的增高，其含量呈上升趨勢;人參皂苷Rg1、Re含量因素影響大小依次為B>C>A，即蒸制時(shí)間越長含量越低（極差及方差分析結(jié)果略）。

2.3.2 最優(yōu)炮制工藝的確定 正交設(shè)計(jì)各項(xiàng)試驗(yàn)所得人參皂苷含量均符合2015年版《中國藥典》（一部）規(guī)定[1]，故以指紋圖譜相似度（與對(duì)照指紋圖譜進(jìn)行比較）為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果，最優(yōu)炮制工藝為A2B3C3，即100 ℃蒸制150 min，60 ℃干燥至水分在12%以內(nèi)[2015年版《中國藥典》（一部）規(guī)定炮制品水分控制在12%以內(nèi)[1]]。

2.3.3 驗(yàn)證試驗(yàn) 取人參刷洗去泥，約6 kg，分成3份，每份約2 kg，分別按“2.2.2”項(xiàng)下最優(yōu)炮制工藝進(jìn)行炮制，得3批最優(yōu)炮制品（編號(hào)：樣1～樣3），按“2.1”項(xiàng)下方法繪制HPLC指紋圖譜，按“2.2”項(xiàng)下定量分析方法測定人參皂苷Rg1、Re、Rb1的含量。結(jié)果，3批紅參炮制品人參皂苷Rg1、Re、Rb1的含量分別為0.26%～0.29%、0.17%～0.20%、0.47%～0.54%，均符合2015年版《中國藥典》（一部）的要求;所得指紋圖譜與對(duì)照?qǐng)D譜相似度均在0.970以上，詳見表9、圖4。

2.4 聚類分析

為評(píng)價(jià)最優(yōu)炮制工藝的可靠性，以人參皂苷Rg1、Re、Rb1含量及相似度評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)為變量，采用SPSS 19.0軟件，通過Ward聯(lián)結(jié)法以平方Euclidean距離為度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間，對(duì)10批紅參及3批最優(yōu)炮制品進(jìn)行聚類分析，詳見圖5。結(jié)果，13批樣品可聚為兩類，HS3～HS10聚為一類，樣1～樣3、HS1、HS2聚為一類。

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)，不同炮制工藝條件對(duì)紅參的物質(zhì)組成及含量有顯著的影響，但因評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，使得優(yōu)選工藝參數(shù)具有多樣性[8-9，11-13]。人參經(jīng)炮制后，人參總皂苷含量呈現(xiàn)不同程度的升高，紅參中除有與鮮人參、生曬參共有的皂苷類成分人參皂苷Rg1、Re、Rb1外，還有一些含量較低的特有的皂苷類成分，如人參皂苷Rg6、F4、Rk3、Rh4等[14-15]。因此，以人參皂苷類成分的含量結(jié)合藥材的指紋圖譜更能反映人參炮制后紅參中的物質(zhì)組成和變化。

中藥指紋圖譜作為中藥材真?zhèn)舞b別及質(zhì)量控制的有效手段，現(xiàn)已成為國內(nèi)外常用的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式[16-17]。紅參是大宗貴重藥材，應(yīng)用廣泛，其質(zhì)量優(yōu)劣與臨床療效密切相關(guān)[2，14]。本研究建立了紅參成分的HPLC指紋圖譜，并將其用于紅參炮制工藝的質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)峰面積、指紋圖譜相似度的波動(dòng)情況，提示不同工藝參數(shù)對(duì)紅參炮制品的質(zhì)量具有一定的影響。本研究經(jīng)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)得到最佳炮制工藝為100 ℃蒸制150 min，60 ℃干燥。有工藝研究報(bào)道，紅參蒸制時(shí)間為3～6 h不等[8，11-13]，而本研究所得的最優(yōu)炮制工藝不僅大大縮減了炮制時(shí)間、降低了工藝成本，還能有效地保證工藝的穩(wěn)定，以最優(yōu)炮制工藝得到的樣品與目前市場上的優(yōu)質(zhì)紅參質(zhì)量一致（指紋圖譜相似度大于0.9）。聚類分析結(jié)果顯示，10批紅參及3批最優(yōu)炮制品可聚為兩類，HS3～HS10聚為一類，3批最優(yōu)炮制品與HS1、HS2聚為一類，該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)指紋圖譜技術(shù)可用于紅參的炮制工藝優(yōu)化，能表征紅參炮制工藝參數(shù)波動(dòng)與藥材整體質(zhì)量變化的相關(guān)性，所得最優(yōu)炮制工藝合理可行。

綜上所述，本研究所建指紋圖譜可用于紅參的炮制工藝優(yōu)化，所得最優(yōu)炮制工藝合理可行。

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（收稿日期：2019-09-29 修回日期：2020-03-07）

（編輯：陳 宏）