楊新宇，鮑百麗

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)錦州市中心醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地，遼寧 錦州 121000；2.錦州市中心醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

流行病學(xué)研究表明絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病率及死亡率是絕經(jīng)前的4倍[1]，且女性因心臟疾病與腦卒中死亡的人數(shù)是各種癌癥的2 倍[2]。女性絕經(jīng)后雌激素水平降低，血脂代謝譜逐漸向致動脈硬化方向發(fā)展，表現(xiàn)為混合血脂異常，單項血脂已不能完全解釋冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后情況，探索新的血脂綜合指標已成為近年的研究熱點[3]。研究表明，血漿致動脈硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma，AIP)作為新的血脂綜合指標，只需要測量常規(guī)單項血脂指標并通過計算得到，在臨床工作中操作簡便，更容易開展，不僅可以用于預(yù)測緊急的心血管事件，還與冠心病的發(fā)展及全因死亡率密切相關(guān)，其臨床價值在某些方面優(yōu)于常規(guī)的單項血脂指標[4-5]。但是對于AIP是否可以作為新型生物標志物用以預(yù)測絕經(jīng)后女性冠心病仍存在爭議[6-7]，本研究通過探討AIP對絕經(jīng)后女性冠心病中的預(yù)測價值，以期輔助女性冠心病的早期預(yù)測、預(yù)后評估、二級預(yù)防。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2015年9月至2019年1月懷疑冠心病于錦州市中心醫(yī)院行冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)的絕經(jīng)后女性患者233例作為研究對象，年齡50～80歲。

1.2入選標準及排除標準 入選標準：(1)根據(jù)造影結(jié)果將經(jīng)CAG檢查證實至少1 支主要血管狹窄≥50%為冠心病組，未達到冠心病診斷標準的定為對照組；(2)自然絕經(jīng) 1 年以上的絕經(jīng)后婦女, 無雌激素替代治療史；(3)相關(guān)臨床資料完整。排除標準：(1)嚴重影響全身血脂水平的疾?。喝绺斡不?、各種類型肝炎、急性胰腺炎、甲狀腺功能減低等；遺傳性高脂血癥；(2)嚴重肝腎功能不全[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限3倍，或有肝性腦病的病史，或有食管靜脈曲張的病史，或有門腔靜脈分流的病史；腎小球濾過率估值(eGFR)<30 ml/min或有腎病綜合征的病史]、嚴重凝血功能障礙者、惡性腫瘤晚期、嚴重離子紊亂；(3)處于結(jié)核、病毒性肝炎等傳染性疾病的活動期；(4)近期腦血管意外者，嚴重精神疾患者；(5)入院時一般資料及相關(guān)臨床檢驗指標不完整者。

1.3研究方法 收集研究對象一般資料(包括姓名、年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時間、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史)、實驗室檢驗指標包括雌二醇(Estradiol，E2)、甘油三酯( triglyceride，TG) 、總膽固醇( total cholesterol，TC) 、高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 ( high density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 、低密度脂蛋白膽固醇 ( low density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 、血尿酸(serum uric acid，SUA) 項目，計算非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C)及血脂比值(AIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C)，所有患者檢驗指標均于住院次日清晨空腹狀態(tài)下抽取靜脈血經(jīng)羅氏全自動生化分析儀測定，雌激素采用電化學(xué)發(fā)光法測定，所有檢測均符合實驗室質(zhì)控標準，所有操作均有專業(yè)人員完成。其中AIP計算公式為AIP=log(TG/HDL-C)[8]，non-HDL-C計算公式為non-HDL-C=TC-(HDL-C)。為避免 AIP出現(xiàn)負值及保證數(shù)據(jù)的正態(tài)分布，分析時乘以100后再取其對數(shù)值，即校正AIP(adjusted AIP，aAIP)=log[(TG/HDL-C)×100]。

入選的所有患者均采用 Seldinger 法經(jīng)股動脈或橈動脈穿刺后行CAG，并進行多體位下投照攝影，記錄造影結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 冠心病組年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時間、吸煙、飲酒史、TC、LDL-C水平與對照組相比無明顯差異(P>0.05)；但高血壓占比、糖尿病占比、TG、aAIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C、SUA水平上明顯高于對照組，E2、HDL-C水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

組別例數(shù)TC/HDL-CLDL-C/HDL -Cnon-HDL-C(mmol/L)aAIPSUA (mmol/L)冠心病組1714.00±0.912.72±0.813.92±1.182.14±0.29309.35±96.86對照組 623.54±0.722.35±0.623.57±0.781.97±0.25275.42±71.38t值-4.063-3.685-2.582-4.04-2.520P值 0.000 0.000 0.011 0.000 0.012

2.2絕經(jīng)后女性冠心病的危險因素分析 將表1中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床指標(E2、TG、HDL-C、non-HDL-C、aAIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、SUA)以及高血壓史、糖尿病史納入二元 Logistic回歸方程并作為協(xié)變量，是否冠心病為因變量，計數(shù)資料變量賦值見表2。分析結(jié)果顯示，高aAIP、低E2、高血壓可作為絕經(jīng)后女性冠心病的獨立危險因素。見表3。

表2 變量賦值表

表3 絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)生的Logistic回歸分析

2.3受試者工作特性(ROC)曲線分析 針對冠心病組繪制 ROC 曲線，曲線如圖1所示。曲線下面積為0.671(95%CI：0.593～0.749，P=0.000)；根據(jù)約登指數(shù)得出aAIP預(yù)測冠心病的最佳臨界值為2.02，敏感度為66.7%，特異度為64.5%。即當aAIP>2.02時，患者存在較高的冠心病風(fēng)險。見表4、圖1。

表4 冠心病患者aAIP的ROC曲線分析

3 討 論

近年來女性冠心病發(fā)病率呈持續(xù)增長趨勢，有研究表明絕經(jīng)前女性冠心病發(fā)病率約為男性的 1/10，絕經(jīng)后女性的發(fā)病要高于男性，冠心病已成為絕經(jīng)后女性疾病致死率的主要原因之一[9]。

對于絕經(jīng)后女性冠心病患者臨床研究及數(shù)據(jù)分析表明，傳統(tǒng)危險因素包括高血壓、高血糖、高血脂等在絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)生、發(fā)展中同樣起著至關(guān)重要的作用。本研究中冠心病組在高血壓及糖尿病占比方面高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。既往研究表明老年女性血壓控制率低，較高的血壓對血管內(nèi)皮的機械沖擊作用，使得高血壓患者更容易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷，加速動脈硬化進程，這一現(xiàn)象在女性中更為常見[10]，另一原因可能是女性失去雌激素對血管內(nèi)皮的保護作用。本研究通過回歸分析顯示高血壓是絕經(jīng)后女性冠心病的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果一致[11]。糖尿病患者本身存在較多的心血管危險因素加上嚴重血糖的升高可削弱雌激素的保護作用[12]，相反雌激素的缺乏又會減弱胰島素的功能及機體對胰島素的反應(yīng)，雌激素與胰島素之間相互作用，因此可以認為絕經(jīng)后女性伴糖尿病患者比不伴糖尿病者更容易發(fā)生冠心病，患糖尿病的絕經(jīng)后女性更應(yīng)嚴格控制血糖達標，避免冠心病發(fā)生。

研究表明，雌激素與TG和HDL-C關(guān)系緊密，內(nèi)源性雌二醇可以抑制肝臟酯酶的活性，從而增加HDL-C水平，然而女性絕經(jīng)后雌激素合成和分泌減少，導(dǎo)致肝臟酯酶活性相對增強，從而導(dǎo)致具有保護作用的HDL-C含量降低，再加上絕經(jīng)后女性血液黏稠TG增加，共同促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[13]。本研究結(jié)果同樣表明，絕經(jīng)后女性冠心病患者TG、AIP 高于正常組，雌二醇水平、HDL低于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。雌激素主要通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能、抑制炎癥反應(yīng)等途徑延緩動脈硬化進程[14]。既往研究表明，無論處于絕經(jīng)早期還是絕經(jīng)晚期，雌激素水平降低均為女性冠心病的獨立危險因素[15]。本研究結(jié)果同樣證實絕經(jīng)后女性體內(nèi)內(nèi)源性雌二醇水平降低可作為冠心病發(fā)病的獨立危險因素。冠心病組的TG水平高于對照組，除與內(nèi)源性雌激素含量有關(guān)外，飲食習(xí)慣、腹型肥胖、BMI指數(shù)升高等也會影響TG含量。血清TG加速急慢性心血管事件可能與以下機制有關(guān)：其一，富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒和極低密度脂蛋白經(jīng)分解代謝后生成的殘?？梢源┻^血管內(nèi)皮細胞，被巨噬細胞表面的受體識別并轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，促進粥樣硬化斑塊的形成，加速動脈硬化進展[16]。其二，血清TG含量增高可以抑制血液中纖維蛋白的溶解，增加凝血因子Ⅶ的活性，使得纖維蛋白酶原激活劑介質(zhì)增多，增加血液黏滯度，導(dǎo)致凝血傾向增強，促進血栓形成，從而導(dǎo)致急性冠狀動脈事件增加[17]。其三，TG通過激活并加速機體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而加劇血管內(nèi)皮細胞功能損傷和動脈粥樣斑塊的形成。冠心病組與對照組比較TC、LDL-C 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與冠心病組一些患者服用過他汀類調(diào)脂藥物有一定關(guān)系。

女性絕經(jīng)后伴隨雌激素水平的降低，相當一部分患者血脂異常常表現(xiàn)為高TG和低HDL-C同時存在，而血脂指標中各單項血脂之間并非獨立存在，用其中一項解釋冠心病的風(fēng)險遠遠不夠。AIP是將血漿TG值除以HDL值得到的數(shù)值再經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換而獲得的，該指數(shù)可以較好的滿足正態(tài)分布模型。Onat等[18]在對2676名中年成年人進行了7.8年的隨訪后，進行了一項前瞻性研究，結(jié)果顯示AIP是預(yù)測心血管疾病發(fā)病率的可靠生物標志物。在摩洛哥人群中也發(fā)現(xiàn)了AIP可作為心血管疾病診斷和預(yù)后的有用工具[19]。該指數(shù)已用于預(yù)測尼日利亞東南部患高血壓的絕經(jīng)后婦女的動脈粥樣硬化風(fēng)險[20]。但是對于中國女性人群，關(guān)于AIP的研究相對較少。最近，張敏等[21]研究表明血漿致動脈硬化指數(shù)可以作為一種新型絕經(jīng)后女性冠心病的獨立危險因素。本研究中同樣顯示，AIP可作為絕經(jīng)后女性冠心病的獨立危險因素，其預(yù)測絕經(jīng)后女性冠心病時，ROC曲線下面積為0.671。當校正AIP臨界值取2.02時，其預(yù)測冠心病效能最高，敏感度為66.7%，特異度為64.5%，可見AIP可以在一定程度上預(yù)測絕經(jīng)后女性冠狀動脈病變，同時推測AIP可能與患者預(yù)后存在一定的聯(lián)系。因此，在臨床工作中不應(yīng)只重視單項TG或HDL，更應(yīng)該關(guān)注二者比值對女性冠心病的影響，從而有效的篩查血脂異常。目前絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病機制及病理生理機制研究相對較少，女性冠心病癥狀不典型，動態(tài)心電圖檢查結(jié)果假陰性率高，并且很多女性癥狀輕微時拒絕有創(chuàng)的CAG檢查，導(dǎo)致很多女性患者入院時冠狀動脈動脈已存在嚴重病變，死亡率高。因此，為早期識別、篩查存在冠心病高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性人群，本研究旨在通過研究AIP在絕經(jīng)后女性冠心病中的預(yù)測價值，以期為絕經(jīng)后女性冠心病患者的早期預(yù)測、預(yù)后評估、二級預(yù)防帶來幫助。

由于本研究為單中心回顧性研究，無法獲得一些相關(guān)數(shù)據(jù)，包括飲食習(xí)慣、生活方式等，且樣本量有限，缺乏大樣本支持，對于患者的預(yù)后評估缺乏臨床數(shù)據(jù)，且未能評判血管鈣化及微血管病變情況，這些都是本研究不可回避的局限。因此，有必要進行更廣泛的，基于社區(qū)的，設(shè)計良好的前瞻性研究，以更好地了解AIP和冠心病風(fēng)險及預(yù)后之間的關(guān)系，尤其是在絕經(jīng)后婦女中。

綜上所述，AIP與絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病之間存在一定的相關(guān)性，可作為絕經(jīng)后女性冠心病的獨立危險因素，為絕經(jīng)后女性冠心病的二級預(yù)防及早期預(yù)測提供臨床依據(jù)，對于防治老年女性冠心病的發(fā)生、延緩進展、防止再狹窄、改善預(yù)后起重要意義。