謝慶玲，劉淑君，秦 嶺，秦海嬌，譚 穎，張迪雯， 黎重清，陳泓伶，龐小容

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 a.兒科；b.認(rèn)知睡眠中心，廣西 南寧 530021)

哮喘是咳嗽喘息癥狀以夜間和晨起發(fā)作尤為嚴(yán)重的兒童常見慢性呼吸道疾病，規(guī)范治療多數(shù)患兒能得以良好控制，而反復(fù)持續(xù)哮喘的頻繁發(fā)作和急診就醫(yī)將導(dǎo)致生活節(jié)律改變。優(yōu)質(zhì)和充足的睡眠對兒童生長發(fā)育至關(guān)重要。國內(nèi)外研究表明, 睡眠紊亂在哮喘患兒中普遍存在, 嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量[1-2]。注意缺陷多動障礙是以注意力缺陷為特征的活動過度和沖動常伴學(xué)習(xí)困難和適應(yīng)不良的一組臨床綜合征。其有較高的睡眠異常發(fā)生率，甚至需要睡眠藥物治療[3]。本研究通過對哮喘慢性持續(xù)期兒童睡眠狀況監(jiān)測以及注意力與行為控制執(zhí)行力的認(rèn)知過程檢測，探討睡眠紊亂和注意缺陷多動障礙的特征及關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018 年7月 至2019年 8月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科門診就診的哮喘慢性持續(xù)期患兒35例，其中診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]，同意進入研究設(shè)計流程并簽署知情同意書。男18例，女17例，年齡(9.6±1.7)歲。入組時哮喘患兒已接受規(guī)范化治療7例，未規(guī)范化治療28例，所有患兒均處于哮喘慢性持續(xù)期[5]。根據(jù)肺功能及哮喘控制測試(asthma control test, ACT)評分分基本控制組(n=14，男5例，女9例，年齡(9.90±1.46)歲，體重(28.32±6.08) kg，身高(134.15±7.34) cm和未控制組(n=21，男13例，女8例，年齡(9.50±1.81)歲，體重(29.01±7.86) kg，身高(131.27±10.27) cm兩組，兩組身高、體重及年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。排除嚴(yán)重軀體疾病包括合并慢性心肝腎疾病和腫瘤者、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神發(fā)育遲緩等精神疾患者。

1.2研究方法

1.2.1肺功能測定 用德國耶格公司 Jaeger Master Screen肺功能儀對35例哮喘慢性持續(xù)期兒童行肺功能檢查，觀察指標(biāo)：第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume, FEV1)，呼氣峰值流量(peak expiratory flow, PEF)，最大呼氣中期流量(maximum mid-expiratory flow, MMEF75/25)。FEV1、PEF、MMEF75/25均依照實際值%預(yù)計值判斷，F(xiàn)EV1、PEF≥80%預(yù)計值為正常，MMEF75/25≥65%預(yù)計值為正常[6]。

1.2.2ACT評分 由專業(yè)人員與哮喘兒童和(或)家長對ACT評分表問題逐一問答評分，結(jié)果判斷[5]：25分為完全控制；20～24分為基本控制；低于20分即未得到控制。

1.2.3兒童睡眠紊亂量表(Sleep Disturbances Scale for Children, SDSC) 采用1人1卷的兒童睡眠紊亂量表[7]，由專業(yè)指導(dǎo)員現(xiàn)場指導(dǎo)。量表26個條目均有5個選項，睡眠異常問題歸納為6種維度睡眠紊亂：(1) 入睡或維持睡眠障礙；(2) 睡眠呼吸障礙；(3) 睡眠喚醒障礙；(4) 睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換障礙；(5) 過度嗜睡障礙；(6) 睡眠出汗過多?？偡譃樯?因子相加之和，分值越高提示睡眠紊亂情況越嚴(yán)重。

1.2.4夜間睡眠監(jiān)測 采用北京德海爾醫(yī)療技術(shù)有限公司的 DHR998睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)通過手指佩戴的血氧傳感器探頭監(jiān)測6～12小時夜間睡眠過程，包括開始記錄時間、入睡時間、最后睡眠時刻、記錄結(jié)束時間、睡眠覺醒次數(shù)(次)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(sleep apnea hypopnea index， AHI)(次/h)、睡眠效率(%)、睡眠阻塞型呼吸事件(件)、阻塞型呼吸事件的時間(s)、心率(次/min)、睡眠潛伏期(min)、血氧飽和度(%)等生理參數(shù)。數(shù)據(jù)導(dǎo)入計算機分析出睡眠參數(shù)指標(biāo)包括: 睡眠效率(%)、睡眠潛伏期(min)、睡眠覺醒次數(shù)(次)、睡眠中阻塞型呼吸事件(件)、AHI(次/h)、阻塞型呼吸事件的時間(s)、心率(次/min)、脈率、基準(zhǔn)血氧值(%)、平均血氧值(%)、最低血氧值(%)、最高血氧值(%)、夜間血氧90%以下占比值。

1.2.5視聽整合持續(xù)操作測試(integrated visual and auditory continuous performance test，IVA-CPT) 受試者接受反復(fù)的聲音和視覺刺激任務(wù)包括對目標(biāo)或干擾作出反應(yīng)的500個考驗，系統(tǒng)生成結(jié)果。(1)控制力商數(shù)包括：①綜合反應(yīng)控制力商數(shù)(full scale response control quotient, FSCQ)；②聽覺反應(yīng)控制力商數(shù)(auditory response control quotient, ARCQ)；③視覺反應(yīng)控制力商數(shù)(visual response control quotient, VRCQ)。(2)注意力商數(shù)包括：①綜合注意力商數(shù)(full scale attention quotient, FSAQ)；②視覺注意力商數(shù)(visual attention quotient, VAQ); ③聽覺注意力商數(shù)(auditory attention quotient, AAQ)以及22個單獨商數(shù)包括慎商數(shù)、毅力商數(shù)、一致性商數(shù)、警醒商數(shù)、注意集中商數(shù)和速度商數(shù)等。所有商數(shù)均值為100, 任一商數(shù)均不可<85分，否則視為異常。

1.2.6戴斯-納格利爾里的認(rèn)知評估系統(tǒng)(Das-Naglieri: Cognitive Assessment System， D-N:CAS) 由專職人員用計算機系統(tǒng)完成，包括4個分量表及各分量表又含3種不同測驗。(1)計劃力(planning ability, PLAN)包含:①數(shù)字匹配;②計劃編碼;③ 計劃連接。(2)注意力(attention ability, ATT)包含:①表達(dá)性注意;② 數(shù)字檢測;③接受性注意。(3)同時性加工能力(simultaneous processing ability，SIM)包含:①矩陣分測驗;②言語-空間關(guān)系分測驗;③圖形記憶分測驗。(4) 繼時性加工能力(successive processing ability, SUC)包含:①單詞系列測驗;②句子復(fù)述測驗;③句子提問測驗，最終獲得認(rèn)知水平得分(full cognition score, FS)。

2 結(jié) 果

2.1哮喘患兒睡眠參數(shù)比較 患兒哮喘基本控制組和哮喘未控制組SDSC總粗分、入睡或維持睡眠障礙、睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換障礙、睡眠出汗過多指標(biāo)，比較兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。夜間睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)中睡眠效率(%)、睡眠覺醒次數(shù)(次)、AHI(次/h)、阻塞型呼吸事件(件)、阻塞型呼吸事件最長時間(s)、最快脈率(次/min)、平均血氧值(%)、基準(zhǔn)血氧值(%) 、最高血氧值(%)、 最低血氧值(%)、平均血氧值(%)、血氧<90占比值，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1～2。

2.2哮喘患兒注意缺陷多動障礙參數(shù)比較 IVA-CPT檢測哮喘未控制組FSCQ、FSAQ較哮喘基本控制組明顯減低(P<0.01)。 D-N：CAS研究中兩組哮喘患兒PLAN、SIM、ATT、SUC、FS，比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3～4。

2.3哮喘患兒注意缺陷多動障礙參數(shù)與睡眠參數(shù)相關(guān)分析 35例哮喘患兒IVA-CPT中FSCQ、FSAQ和D-N: CAS中PLAN、SIM、ATT、SUC、FS指標(biāo)均與SDSC總粗分、入睡或維持障礙、睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換障礙、AHI(次/h)呈負(fù)相關(guān)，與睡眠效率(%)、最低血氧(%)呈正相關(guān)(均P<0.05)，見表5。

表1 兩組睡眠參數(shù)比較分)

表2 兩組夜間睡眠呼吸監(jiān)測參數(shù)比較

表3 兩組IVA-CPT檢測參數(shù)比較分)

表4 兩組D-N: CAS檢測參數(shù)比較分)

3 討 論

3.1睡眠與疾病 睡眠是兒童生長發(fā)育過程的重要環(huán)節(jié)，由覺醒期、非快速動眼睡眠期與快動速眼睡眠期組成。正常兒童自上床就進入睡眠周期，從快速動眼睡眠期開始經(jīng)非快速動眼睡眠期再輪回的循環(huán)過程。不同睡眠期大腦活動性質(zhì)各具特點，快波睡眠除眼球快速跳動現(xiàn)象外，有全身肌肉放松、腦血流及代謝增加以及夢境出現(xiàn)等利于記憶儲存，信息整理和新的學(xué)習(xí)以及維持組織；慢波睡眠期最特征是生長激素分泌釋放增加，促進兒童體格發(fā)育，增強體能恢復(fù)，加強記憶功能，保證認(rèn)知的良好發(fā)展。良好的睡眠是在睡眠-覺醒循環(huán)周期中保證快波眼睡眠期的啟動發(fā)生而后轉(zhuǎn)入慢波睡眠期的產(chǎn)生和維持。期間受環(huán)境、心理因素和機體疾病干擾影響會出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。研究發(fā)現(xiàn)學(xué)齡期哮喘兒童睡眠質(zhì)量差和睡眠障礙發(fā)生率較高，特別是嚴(yán)重哮喘患者，睡眠質(zhì)量下降與哮喘控制及生活質(zhì)量下降相關(guān)[8-10]。本研究發(fā)現(xiàn)哮喘慢性持續(xù)期學(xué)齡兒童入睡或維持睡眠障礙表現(xiàn)不愿上床、在床上難以入睡或入睡時感到焦慮和害怕，每晚醒來超過2次而且醒后難以再入睡；有哮喘兒童入睡時身體不適出現(xiàn)驚跳或反復(fù)踢被動作甚至抽動伴夢境和夢話連篇，提示哮喘未良好控制患兒的睡眠潛伏期延遲，較慢進入快速動眼睡眠期，故轉(zhuǎn)入非快速動眼睡眠期困難，難以達(dá)深度睡眠期，導(dǎo)致睡眠覺醒次數(shù)增多，夜間全程睡眠無法保證，睡眠效率降低。在夜間睡眠監(jiān)測中患兒睡眠呼吸低通氣事件出現(xiàn)伴平均血氧值下降。已知哮喘基本病理特征是慢性氣道炎癥，當(dāng)哮喘患兒治療方案不依從、治療方法不規(guī)律或誘導(dǎo)因素長期存在時，均可導(dǎo)致哮喘控制不佳，進而存在以喘息咳嗽或癥狀加重為特征的夜間哮喘發(fā)作。哮喘患者的睡眠障礙可能與氣道炎癥的晝夜節(jié)律變化有關(guān)[10]，此時睡眠結(jié)構(gòu)紊亂難以避免。亦有學(xué)者分析尚無法建立哮喘和睡眠呼吸障礙之間的因果關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)任何研究顯示哮喘與睡眠呼吸障礙之間存在時間性或方向性[11]。而涉及睡眠、警覺和記憶等調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺不僅直接通過5-羥色胺能神經(jīng)元影響睡眠周期，還可能通過支配去甲腎上腺能和膽堿能神經(jīng)元參與睡眠的調(diào)節(jié)[12-13]，所以，哮喘患兒的睡眠-覺醒腦功能紊亂是哮喘疾病自身或腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)因素的作用影響有待進一步研究。

3.2聽覺和視覺 本組資料通過IVA-CPT檢測發(fā)現(xiàn)哮喘患兒在執(zhí)行同一任務(wù)時聽覺和視覺注意功能損傷，尤其哮喘未控制患兒注意力商數(shù)指標(biāo)異常率明顯增高，與我們前期的研究一致[14]。在評估控制能力和整體協(xié)調(diào)能力的綜合控制力商數(shù)哮喘未良好控制患兒也明顯異常，提示哮喘患兒存在注意力缺陷多動障礙和行為多動障礙。D-N:CAS注意力量化參數(shù)顯示哮喘未良好控制患兒注意力的集中、選擇和維持能力下降，對某關(guān)注事件中抑制干擾和控制沖動的能力不足，執(zhí)行任務(wù)中注意力的分配轉(zhuǎn)換和控制及持續(xù)保持能力減弱，定向力缺陷；同時認(rèn)知過程計劃和執(zhí)行能力中哮喘患兒對任務(wù)計劃形成及當(dāng)任務(wù)要求改變時如何轉(zhuǎn)變計劃的能力受限，閱讀理解能力下降，產(chǎn)生未經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)思考的沖動行為事件，任務(wù)執(zhí)行效率隨之降低。顯然哮喘患兒對問題解決方案的決策和選擇，實施和對決策執(zhí)行過程的監(jiān)控和調(diào)整能力損害，進一步導(dǎo)致限定時間內(nèi)執(zhí)行任務(wù)完成不理想。揭示哮喘兒童存在以注意力缺陷為核心損傷的較全面性認(rèn)知過程損傷。有研究證實哮喘患兒容易出現(xiàn)注意力缺陷、沖動/多動障礙，行為問題程度隨哮喘病情程度加重而嚴(yán)重，尤其注意力缺陷更明顯[15]。另一組針對哮喘與注意缺陷多動障礙關(guān)系追蹤研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒進入青春早期后多動/沖動和注意力不集中的概率較高，發(fā)生風(fēng)險幾乎是無哮喘兒童的2倍，表明哮喘控制效果不理想隨時間推移哮喘患兒易共患注意缺陷多動障礙[16]，事實上哮喘兒童顯著增加發(fā)生發(fā)育、情緒和行為問題，尤其是嚴(yán)重哮喘兒童易出現(xiàn)行為障礙和學(xué)習(xí)障礙[17]。哮喘的嚴(yán)重程度成為對事件處理速度和能力，注意力和學(xué)習(xí)及記憶等認(rèn)知缺陷影響的關(guān)鍵因素[18]，總之，隨發(fā)育年齡增長兒童心理情緒活動增加，強調(diào)哮喘兒童治療的重要性和必要性，對減少成年后社會生活能力不足的可能有非常積極意義。

3.3睡眠狀況與情緒和行為 睡眠狀況與情緒和行為問題的關(guān)聯(lián)研究明確指出學(xué)齡前兒童的夜間睡眠時間短及睡眠質(zhì)量差對其產(chǎn)生負(fù)面影響[19]，香港地區(qū)資料顯示兒童睡眠不足時情感成熟度較低、語言和認(rèn)知能力發(fā)育較差，而多動癥或注意力不集中發(fā)生率較高[20]。伴隨以夜間發(fā)作特征疾病的學(xué)齡兒童疾病與學(xué)習(xí)壓力雙重因素對睡眠與行為的影響無法忽略。本資料顯示哮喘兒童存在明顯睡眠紊亂問題，同時伴注意力缺陷和計劃執(zhí)行力下降。注意缺陷多動障礙參數(shù)指標(biāo)均與睡眠覺醒轉(zhuǎn)換障礙呈負(fù)相關(guān)，與睡眠效率和最低血氧呈正相關(guān)。揭示隨夜間睡眠異常問題的增多和加重，哮喘患兒的注意力，完成任務(wù)的計劃和執(zhí)行過程均受影響。可能原因之一是哮喘兒童正常睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量受損呈低效率睡眠，身體疲勞無法完全消除，覺醒后對環(huán)境要求和應(yīng)變能力及應(yīng)答反應(yīng)速度減弱，注意力下降，任務(wù)的短時記憶產(chǎn)生困難，理解力降低致計劃力自然不足，執(zhí)行功能障礙；其二是疾病和睡眠不良中的低氧狀態(tài)對發(fā)育中兒童腦細(xì)胞損傷的可能，促進腦功能紊亂影響睡眠和注意行為的缺陷。導(dǎo)致患有注意力缺陷多動障礙的兒童比同齡人表現(xiàn)出更多的睡眠問題。多動癥多動-沖動癥狀與更多的夜間醒來和更多的睡眠異常行為有關(guān)[21]；可見注意力缺陷多動障礙與睡眠之間的具有系聯(lián)性。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在多動癥的亞型/表現(xiàn)之間并沒有出現(xiàn)睡眠問題發(fā)生率的差異[21]。兒童睡眠問題是焦慮嚴(yán)重程度的重要獨立預(yù)測因子而不是注意力缺陷多動障礙的，睡眠困難與焦慮的關(guān)系大于與注意力缺陷多動障礙的關(guān)系[22-23]。由此注意力缺陷多動障礙綜合征與睡眠之間相關(guān)性孰因孰果則需要跟蹤?；谧⒁饬θ毕荻鄤诱系K患兒高發(fā)的睡眠異常發(fā)生率是加重其病情的危險因素[24-25]。哮喘與注意力缺陷多動障礙可能是臨床的共患疾病，兩者互為誘發(fā)或協(xié)同對睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。所以，學(xué)齡期兒童哮喘、睡眠紊亂和注意力缺陷多動障礙存在相關(guān)性的提示早期規(guī)律有效的抗哮喘治療是關(guān)鍵要素。