劉 雙，趙東強(qiáng)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

肝硬化是在各種致病因素作用下肝臟發(fā)生的反復(fù)損傷與修復(fù)反應(yīng)，此反應(yīng)為一個(gè)進(jìn)行性的病理過(guò)程，以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征。失代償期肝硬化以門(mén)靜脈高壓和肝功能減退為特征，常并發(fā)食管胃底靜脈曲張出血、感染、肝性腦病、肝腎綜合征等，其發(fā)病率及病死率均較代償期顯著升高[1-2]。失代償期肝硬化多伴有明顯并發(fā)癥，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床容易診斷。盡管肝移植可以根治終末期肝病，但我國(guó)供肝嚴(yán)重匱乏，同時(shí)圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高，所以失代償期肝硬化患者需要最佳的治療，減少并發(fā)癥的發(fā)生及肝功能的進(jìn)一步惡化，避免肝移植或發(fā)生多臟器功能衰竭而死亡。然而，肝硬化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，并發(fā)癥與合并癥較多，雖然消除病因、延緩疾病進(jìn)展的治療原則明確，但目前具體的常用治療缺乏權(quán)威指南，另外受醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)影響較大，部分常規(guī)治療對(duì)患者存在不利影響。本文就失代償期肝硬化治療中常見(jiàn)的幾個(gè)問(wèn)題及預(yù)防方法進(jìn)行論述，以期促進(jìn)相關(guān)方面的關(guān)注與研究。

1 習(xí)慣性使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)

PPIs能有效抑制胃酸分泌，目前被全世界廣泛應(yīng)用于產(chǎn)酸過(guò)多相關(guān)性疾病。長(zhǎng)期大劑量使用PPIs可能會(huì)引起不同程度的不良反應(yīng)[3]，但對(duì)于一般人群來(lái)說(shuō)是安全的[4]。PPIs也被廣泛地用于肝硬化患者以防治并發(fā)癥或藥物導(dǎo)致的消化系統(tǒng)癥狀[5]，但是針對(duì)失代償期肝硬化患者的使用指征、劑量與療程并沒(méi)有被明確地規(guī)定。事實(shí)上，當(dāng)有明確的治療指征時(shí)，大部分醫(yī)生在臨床實(shí)踐中會(huì)長(zhǎng)期使用PPIs；在沒(méi)有治療指征時(shí)，醫(yī)生也習(xí)慣性地使用PPIs做預(yù)防性治療[6-7]?！陡斡不T(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》也推薦PPIs作為合并胃黏膜病變或內(nèi)鏡治療后的輔助治療[8]。一般情況下，PPIs使用劑量為40～80 mg/d[8]，而開(kāi)始使用時(shí)機(jī)與何時(shí)停用沒(méi)有被明確規(guī)定，這造成了臨床實(shí)踐中PPIs的濫用現(xiàn)象日益嚴(yán)重。

PPIs在肝硬化治療中的益處得到肯定的同時(shí)，其療效與不良反應(yīng)又日益受到質(zhì)疑與詬病。越來(lái)越多的研究表明，長(zhǎng)期使用PPIs的肝硬化患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀、維生素B12缺乏、骨折、感染等不良反應(yīng)的概率較未使用者增加。Akter等[9]研究顯示由50例健康志愿者(20～26歲)組成的5組試驗(yàn)組(每組10例)分別接受某種PPIs每日最大劑量的治療，連續(xù)服藥7天，出現(xiàn)認(rèn)知功能受損(包括視覺(jué)記憶、注意力、執(zhí)行功能和工作規(guī)劃能力減退)的發(fā)生率均高于接受安慰劑治療的對(duì)照組，其中奧美拉唑(40 mg/d)的不良影響最顯著。PPIs抑制胃酸分泌，使腸道細(xì)菌增生，腸道中含氮產(chǎn)物增多，且腸蠕動(dòng)減弱，導(dǎo)致血氨水平升高，血氨則通過(guò)側(cè)枝循環(huán)誘發(fā)肝性腦病。一項(xiàng)Meta分析顯示：肝硬化及肝功能衰竭患者使用PPIs增加了肝性腦病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.46，95%CI=(1.22,1.69)][10]。Nardelli 等[11]對(duì)310例肝硬化患者隨訪觀察(14.1±12.3)個(gè)月，發(fā)現(xiàn)PPIs使用者比非使用者更容易出現(xiàn)明顯的肝性腦病(64% vs 25%，P<0.001)，總生存率更低(41% vs 81%，P<0.001)，證實(shí)PPIs與肝性腦病有關(guān)，并與肝硬化患者的生存率降低有關(guān)。試驗(yàn)表明，肝硬化失代償期患者長(zhǎng)期(>3個(gè)月)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs(奧美拉唑20 mg，2次/d)出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腹脹、便秘、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病的發(fā)生率顯著高于非肝硬化及肝硬化代償期患者，停用PPIs同時(shí)補(bǔ)充益生菌后癥狀緩解率也低于后者[12]。Feedberg等[13]對(duì)約21萬(wàn)人隨訪調(diào)查15年后發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用PPIs(>2年)的患者維生素B12缺乏癥的發(fā)病率增加65%。PPIs抑制胃酸分泌，使腸道對(duì)鈣的吸收能力降低，從而增加了骨質(zhì)疏松與骨折的風(fēng)險(xiǎn)。蔣絢等[14]將79例長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs(療程>1年，用藥量為說(shuō)明書(shū)常規(guī)量或半量)的患者(平均年齡63±10歲)與47例健康人進(jìn)行對(duì)照顯示，長(zhǎng)期使用PPIs者髖骨骨密度有下降趨勢(shì)，且按PPIs說(shuō)明書(shū)服用常規(guī)量者與服用半量者相比，髖關(guān)節(jié)及腰椎發(fā)生骨質(zhì)疏松的比例均高，而骨含量減少和骨密度正常的比例均低(均P<0.05)。胃酸過(guò)度減少使腸道菌群失調(diào)，腸蠕動(dòng)障礙，炎癥反應(yīng)與門(mén)靜脈高壓癥導(dǎo)致腸道黏膜機(jī)械屏障受損，腸壁通透性增加，增加了細(xì)菌移位的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化患者側(cè)枝循環(huán)增加，白蛋白生成減少，脾功能亢進(jìn)，免疫力低下和細(xì)菌移位等均增加了自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。Janka 等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)5年隨訪觀察性隊(duì)列研究表明，定期常規(guī)使用PPIs與SBP的發(fā)生率及累積概率增加有關(guān)。服用PPIs的SBP患者尤其是那些每日服用高劑量(例如潘托拉唑≥40 mg/d)的患者，發(fā)生急性腎損傷的短期風(fēng)險(xiǎn)增加，28天病死率顯著增加[6]。PPIs的使用增加了患者感染腸桿菌的風(fēng)險(xiǎn)，Cunningham等[18]對(duì)126例感染產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌的患者與126例感染非產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌的患者及126例未感染者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究顯示，感染前6個(gè)月內(nèi)使用PPIs與發(fā)生腸桿菌感染顯著相關(guān)。肝功能受損時(shí)，PPIs的清除率降低，其不良反應(yīng)的影響更大，已有報(bào)道將PPIs作為肝硬化患者的獨(dú)立死亡危險(xiǎn)因素[19]。然而，PPIs的上述不良反應(yīng)尚未受到臨床醫(yī)生的足夠重視。

肝硬化患者的胃泌素水平較正常人升高，尤其在合并肝腎綜合征時(shí)更顯著，除與肝臟的激素滅活能力降低有關(guān)外，還可能受腎臟排泄功能減退的影響[20]。肝硬化患者幽門(mén)螺桿菌感染率顯著高于正常人群，這也可能促進(jìn)了胃泌素水平升高[5]。血清胃泌素水平升高可能與肝炎肝硬化患者并發(fā)消化性潰瘍直接相關(guān)[21]。然而，上述原因?qū)е碌南詽儾荒芡ㄟ^(guò)PPIs的治療而好轉(zhuǎn)。2018年歐洲肝病學(xué)會(huì)在《失代償期肝硬化患者管理的臨床實(shí)踐指南》中指出，目前尚沒(méi)有明確的證據(jù)表明PPIs對(duì)預(yù)防食管胃底靜脈曲張或門(mén)脈高壓性胃病引起的出血有益處[2]。

肝硬化患者并發(fā)食管胃底靜脈曲張、消化道潰瘍、門(mén)脈高壓性胃病，合并反流性食管炎，或因合并冠心病、高血壓而長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷等抗凝藥物時(shí)，其胃黏膜屏障受損，需要PPIs治療[12]。PPIs可使胃內(nèi)pH提高，刺激血小板聚集，形成纖維蛋白凝塊，從而提高食管胃底靜脈曲張出血的療效，這樣更適用于基層醫(yī)院先采用藥物控制出血，后內(nèi)鏡治療的現(xiàn)狀[22]。梁曉華等[16]對(duì)胃鏡確診有反流性食管炎的70例肝硬化腹水患者給予口服埃索美拉唑20 mg，每日2次(起始價(jià)量)，之后根據(jù)患者癥狀改變調(diào)整劑量，最大劑量為40 mg, 每日2次，與不使用PPIs的330例肝硬化腹水患者相比后發(fā)現(xiàn)：PPIs未增加肝功能為Child-Pugh A、B級(jí)肝硬化患者SBP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。PPIs與促胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合使用可抑制小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)[23]。由此可見(jiàn)，合理使用PPIs在失代償期肝硬化患者治療中有著不可或缺的作用。

許多研究表明，肝硬化患者胃壁細(xì)胞泌酸水平等同或低于正常人群[24-26]，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，所以肝硬化患者使用PPIs的劑量與時(shí)間應(yīng)比非肝硬化患者適當(dāng)減少。藥師干預(yù)PPIs使用后可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[27-28]。對(duì)于除治療胃潰瘍或有限時(shí)間內(nèi)根除幽門(mén)螺桿菌外的所有適應(yīng)證，低劑量PPIs通常足夠，尤其是對(duì)胃壁細(xì)胞泌酸水平減少的肝硬化患者。因此，建議肝硬化患者每天使用PPIs的劑量不超過(guò)40 mg[5]。有研究稱，失代償期肝硬化患者因使用PPIs發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，不良反應(yīng)的程度呈劑量依賴性，即與PPIs抑制胃酸的程度呈正相關(guān)[29]。 雖然"無(wú)酸，無(wú)潰瘍"的說(shuō)法已被廣泛認(rèn)可，但是胃酸也承擔(dān)著殺滅腸道細(xì)菌，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素(如蛋白質(zhì)、鐵、鈣、維生素等)吸收的重要作用[3]。在臨床實(shí)踐中，如何使用PPIs，既使其產(chǎn)生可觀的療效，又避免不良反應(yīng)的發(fā)生？臨床醫(yī)生通過(guò)控制PPIs的使用時(shí)間與劑量或許可以解決這一問(wèn)題。

綜上所述，強(qiáng)烈建議避免超劑量或超療程使用PPIs，避免在無(wú)明確適應(yīng)證時(shí)使用PPIs，尤其是當(dāng)患者肝功能?chē)?yán)重受損時(shí)；加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者的胃酸水平、胃泌素水平和腸抑胃肽水平；明確PPIs在失代償期肝硬化患者中的使用指征、劑量與療程。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者肝功能的損傷程度進(jìn)行PPIs的劑量調(diào)整，嚴(yán)重肝功能不全時(shí)(Child-Pugh C級(jí))，奧美拉唑鈉的給藥劑量不超過(guò)20 mg/d[30]，且嚴(yán)格遵照不同適應(yīng)證的療程進(jìn)行治療。

2 不使用或延遲停用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blockers, NSBBs)

NSBBs通過(guò)降低肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)，從而降低食管胃底靜脈曲張的程度和預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血。NSBBs降低HVPG的機(jī)制如下：①NSBBs可以拮抗心肌β1受體，通過(guò)減慢心率，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧，從而保護(hù)心臟，降低全身血壓；②NSBBs可以拮抗血管β2受體，通過(guò)收縮血管，升高外周阻力，從而使全身血流減少。常用藥物有普萘洛爾和卡維地洛?？ňS地洛除拮抗β1受體和β2受體外，還可以拮抗α1受體，使內(nèi)臟血管擴(kuò)張，從而改善肝臟微循環(huán)，降低肝臟門(mén)靜脈阻力。與普萘洛爾相比，卡維地洛降低HVPG 的效果更顯著[31]，且對(duì)普萘洛爾無(wú)應(yīng)答的肝硬化患者也有效[32]。但也由于卡維地洛拮抗α1受體，使機(jī)體全身性低血壓明顯，可能會(huì)損傷腎臟功能，所以臨床醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注失代償期肝硬化患者使用卡維地洛后有無(wú)體重變化和水腫發(fā)生。

《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》不推薦無(wú)或出血風(fēng)險(xiǎn)不大的輕度食管靜脈曲張者(輕度：食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，無(wú)紅色征。)使用NSBBs用于一級(jí)預(yù)防；推薦中、重度食管靜脈曲張(中度：食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無(wú)紅色征。重度：食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起且有紅色征或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀，不論是否有紅色征。)、出血風(fēng)險(xiǎn)較大者(Child-Pugh B、C級(jí)或紅色征陽(yáng)性)使用NSBBs或內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)預(yù)防首次靜脈曲張出血；推薦NSBBs用于胃靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防；推薦普萘洛爾起始劑量為10 mg、每日2次，可漸增至最大耐受劑量，應(yīng)長(zhǎng)期使用。應(yīng)答達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)：HVPG≤12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或較基線水平下降≥10%，若不能檢測(cè)HVPG應(yīng)答，則應(yīng)使靜息心率達(dá)50～60次/min或下降到基礎(chǔ)心率的75%[8]。

然而，對(duì)于NSBBs是否對(duì)無(wú)食管靜脈曲張者有益這一問(wèn)題，Villanueva等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲，隨機(jī)對(duì)照，多中心試驗(yàn)表明，NSBBs對(duì)門(mén)靜脈高壓癥患者在沒(méi)有靜脈曲張的情況下也有良好的療效。使用NSBBs是否可以阻止曲張靜脈由小變大，能否作為出血風(fēng)險(xiǎn)不大的輕度食管靜脈曲張者的一級(jí)預(yù)防，尚無(wú)定論。

根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和(或)不良反應(yīng)的跡象[如低血壓和(或)腎功能損害]決定何時(shí)停用NSBBs更好，而不是臨床并發(fā)癥的狀態(tài)(如腹水或SBP)。Tergast等[34]在624例肝硬化腹水患者中分析了NSBBs對(duì)28天無(wú)移植生存率的影響，平均動(dòng)脈血壓≤82 mmHg的患者生存獲益明顯減弱，而平均動(dòng)脈血壓<65 mmHg的患者生存獲益則完全喪失，且與腎功能損害有關(guān)。反之，那些平均動(dòng)脈血壓≥65 mmHg的患者有較高的28天無(wú)移植生存率?！陡斡不T(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》推薦長(zhǎng)期使用普萘洛爾，并制定了應(yīng)答達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)，但是忽略了對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和(或)不良反應(yīng)跡象的監(jiān)測(cè)。因此，平均動(dòng)脈血壓<65 mmHg的肝硬化患者若不及時(shí)停用NSBBs，可能會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

由于NSBBs可以降低血壓，因此在食管胃靜脈曲張急性出血期不建議使用NSBBs[35]。

《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》指出NSBBs聯(lián)合內(nèi)鏡治療是二級(jí)預(yù)防食管靜脈曲張出血的首選方案[8]。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)、BavenoⅣ共識(shí)均推薦NSBBs作為食管靜脈曲張出血的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。指南推薦肝硬化合并頑固性腹水者，無(wú)論一級(jí)或二級(jí)預(yù)防均禁用NSBBs[8]。

在一項(xiàng)關(guān)于SBP患者的研究中，只有高劑量(180 mg/d)的普萘洛爾降低了生存率，而低劑量(80 mg/d) 的普萘洛爾則提高了生存率[36]。除患者患有嚴(yán)重低血壓[平均動(dòng)脈壓<65 mmHg和(或)收縮期動(dòng)脈壓<90 mmHg]外，即使對(duì)于發(fā)生了腹水、慢加急性肝功能衰竭或自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的失代償期肝硬化患者，NSBBs仍可提高28天無(wú)移植生存率[34]。肝硬化患者持續(xù)使用NSBBs治療是安全的，并且如果出現(xiàn)慢加急性肝功能衰竭，則可降低病死率[37]。一項(xiàng)傾向性評(píng)分匹配研究顯示，頑固性腹水患者在服用NSBBs后提高了生存率[38]。上述研究表明，當(dāng)平均動(dòng)脈血壓≥65 mmHg時(shí)，使用NSBBs對(duì)SBP、慢加急性肝功能衰竭和頑固性腹水患者有益，而非禁用于頑固性腹水患者。

NSBBs可以降低食管胃底靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)，改善門(mén)脈高壓癥者的預(yù)后，從而提高失代償期肝硬化患者的生存率[39-40]。但是，NSBBs除有低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、頭昏等不良反應(yīng)外，它還抑制肝糖原分解，抑制胰高血糖素分泌，抑制游離脂肪酸的釋放與利用，從而延長(zhǎng)胰島素誘導(dǎo)的低血糖期，故糖尿病患者同時(shí)應(yīng)用胰島素與NSBBs會(huì)掩蓋心悸等低血糖癥狀；長(zhǎng)期服用NSBBs會(huì)降低脂蛋白脂酶活性，使甘油三酯升高32%，高密度脂蛋白膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇的比值降低，從而增加動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)[41]。臨床實(shí)踐中應(yīng)重視NSBBs的副作用。

綜上所述，NSBBs改善門(mén)靜脈高壓癥者的預(yù)后，降低食管胃底靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)的作用毋庸置疑，但對(duì)于無(wú)或出血風(fēng)險(xiǎn)不大的輕度食管靜脈曲張者、頑固性腹水患者的益處尚有爭(zhēng)議。我國(guó)肝硬化的病因以乙型肝炎病毒為主，而歐美以酒精及丙型肝炎病毒為主，因此應(yīng)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)較高的臨床試驗(yàn)，制定詳盡的指南來(lái)提高臨床療效。目前，在臨床實(shí)踐中，腹水、慢加急性肝功能衰竭和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎并不限制失代償期肝硬化患者安全使用NSBBs，平均動(dòng)脈血壓可能是確定NSBBs治療窗口的一個(gè)更好的指標(biāo)，一旦觀察到患者發(fā)生低血壓[平均動(dòng)脈壓< 65 mmHg和(或)收縮期動(dòng)脈壓< 90 mmHg]或急性腎損傷，應(yīng)停用NSBBs。

3 限鈉治療忽視了低鈉血癥者的危害

低鈉血癥是影響失代償期肝硬化患者最常見(jiàn)的電解質(zhì)異常類(lèi)型。肝硬化腹水患者發(fā)生的低鈉血癥大部分是稀釋性低鈉血癥，其病理機(jī)制包括：①門(mén)靜脈高壓癥導(dǎo)致腸道黏膜機(jī)械屏障受損，發(fā)生細(xì)菌移位后，機(jī)體由于炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的游離一氧化氮增加，從而使全身血管舒張，有效循環(huán)血容量不足，以致腎臟低灌注從而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和抗利尿激素增多，導(dǎo)致水鈉潴留，且腎動(dòng)脈收縮引起的急性腎損傷使情況進(jìn)一步惡化。②肝臟滅活激素的能力減弱，加重了水鈉潴留。③由于肝功能障礙，細(xì)胞膜鈉泵功能衰減，造成細(xì)胞外鈉濃度降低。④門(mén)脈高壓癥和低蛋白血癥增加了腹水量，從而使鈉滯留于腹膜腔中。⑤一線治療多為限水、限鈉和利尿，且患者發(fā)生嘔吐、腹瀉等癥狀均導(dǎo)致鈉排泄增加，攝入減少。⑥由于心鈉素增多，機(jī)體排鈉增加。

MELD-Na評(píng)分顯示了低鈉血癥與肝硬化預(yù)后不良密切相關(guān)。低鈉血癥及細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)消耗過(guò)多使細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而增加了肝腎綜合征和低滲性腦病的風(fēng)險(xiǎn)。血鈉濃度<125 mmol/L時(shí)患者病死率顯著上升[42]。

《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》通過(guò)適當(dāng)限鈉(80～120 mmol/L)與利尿治療腹水，由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活加重了水鈉潴留，因此醛固酮拮抗劑是首選利尿劑[43]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，限鈉治療對(duì)10%～20%的腹水患者尤其是初發(fā)型腹水患者有效[44]。

但限鈉會(huì)導(dǎo)致患者食欲下降，從而加重營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良是其他肝硬化相關(guān)并發(fā)癥[如細(xì)菌感染、腹水和(或)肝性腦病]的重要危險(xiǎn)因素，顯著增加了肝硬化患者的發(fā)病率和病死率[45-46]。然而，受水腫與腹水的影響，臨床醫(yī)生易忽視營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。試驗(yàn)表明，在基礎(chǔ)治療上增加補(bǔ)鈉治療更具優(yōu)勢(shì)，可以緩解腹水，改善預(yù)后[47]。指南認(rèn)為，肝硬化患者由于腎臟灌注不足使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致了稀釋性低鈉血癥，進(jìn)而應(yīng)進(jìn)行限鈉和醛固酮拮抗劑治療[43]。有學(xué)者認(rèn)為，不應(yīng)以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)作為限鈉治療的依據(jù)，且該做法不利于改善病情，因?yàn)槭茄邂c濃度及晶體滲透壓下降使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)，從而保護(hù)機(jī)體免受低鈉血癥的影響，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活有利于機(jī)體恢復(fù)血鈉水平[42]。限鈉治療產(chǎn)生了與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)保護(hù)機(jī)制相反的作用，并且它減弱了利尿劑的作用，使尿鈉排泄減少。目前沒(méi)有證據(jù)表明限鈉與醛固酮拮抗劑治療可以解決水鈉潴留和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)的問(wèn)題。以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)為依據(jù)進(jìn)行的限鈉治療反而導(dǎo)致南轅北轍的治療效果，且它影響了機(jī)體的血管舒縮功能和內(nèi)臟功能，不利于患者的預(yù)后[42]。此外，患者依從性差影響了臨床實(shí)施效果。

《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》不推薦使用高滲鹽水，以免導(dǎo)致更多的水鈉潴留，只有在血鈉濃度<110 mmol/L時(shí)才使用[43]。而我國(guó)有不少使用高滲氯化鈉溶液，通過(guò)直接增加血清鈉濃度，進(jìn)而增加尿量，來(lái)防治肝性腦病和肝腎綜合征的研究，但研究集中在2014年之前[48-52]。是否在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加補(bǔ)鈉治療還需進(jìn)一步相關(guān)研究。

總之，如何從源頭上治療低鈉血癥，擇清因果機(jī)制是關(guān)鍵。限鈉治療目前是一線治療。高滲鹽水似乎可以快速糾正低鈉血癥，但如何避免其帶來(lái)的水鈉潴留尚待研究?！陡斡不顾跋嚓P(guān)并發(fā)癥的診療指南》在血鈉濃度<110 mmol/L才使用高滲鹽水，未足夠重視低鈉血癥的危害。因此，應(yīng)增加對(duì)補(bǔ)鈉方式，糾正時(shí)機(jī)的探討；增加托伐普坦等藥物的研發(fā)與改良[53]；聯(lián)合使用其他藥物以改善腎臟灌流。綜上所述，建議肝硬化腹水合并稀釋性低鈉血癥患者進(jìn)行正常鈉鹽飲食，重度低鈉血癥(血鈉濃度<120 mmol/L)的患者可采用高滲性鹽水治療。

失代償期肝硬化以門(mén)靜脈高壓和肝功能減退為臨床特征。質(zhì)子泵抑制劑通過(guò)抑制胃酸分泌可以治療消化性潰瘍；非選擇性β受體阻滯劑能夠改善門(mén)靜脈高壓癥患者預(yù)的預(yù)后；補(bǔ)鈉治療對(duì)低鈉血癥也有益處。優(yōu)化使用上述藥物可以提高患者的生存質(zhì)量和生存率。為此，我們應(yīng)學(xué)習(xí)和總結(jié)國(guó)內(nèi)外關(guān)于失代償期肝硬化治療的研究方法，提升自主創(chuàng)新能力，進(jìn)行以我國(guó)人群為研究對(duì)象的高質(zhì)量試驗(yàn)，制定符合我國(guó)失代償期肝硬化國(guó)情的權(quán)威指南，縮短不同地區(qū)與醫(yī)院對(duì)于失代償期肝硬化患者治療水平的差距，從而提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命。