丁 冉，賈偉真，劉亞麗，郝 慧

(安徽科技學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，安徽 蚌埠 233100)

烯酰胺是一種穩(wěn)定的烯胺，是合成小而復(fù)雜含氮化合物和手性胺類化合物的關(guān)鍵中間體[1]，而這些小而復(fù)雜含氮化合物和手性胺類化合物是許多天然產(chǎn)物和藥物活性分子的核心骨架之一[2-3]，通過烯酰胺制備小而復(fù)雜含氮化合物和手性胺類化合物引起了有機化學(xué)家的關(guān)注[4-5]。此外，由于氮原子在自然界和生物體中是普遍存在的，因此化合物中含氮切塊的構(gòu)建是非常重要的，烯酰胺可以將含氮切塊引入許多合成化合物，同時可以構(gòu)建各種具有生物活性的天然產(chǎn)物，它們具有廣泛的抗癌、抗真菌性[6-7]。烯酰胺氮原子P軌道的供電子性使得它的碳碳雙鍵比簡單烯烴具有更強的富電子性，它的碳碳雙鍵具有較高的反應(yīng)活性，此外，可以通過調(diào)節(jié)氮保護(hù)基團(tuán)來控制氮原子的給電子能力，氮保護(hù)基團(tuán)可以是酰胺、氨基甲酸酯或磺胺。事實上烯酰胺既有親核性又有親電特性，其中，Cα位是親電中心，而Cβ位是親核中心，易發(fā)生親電攻擊。上述化學(xué)性質(zhì)它有非常高的化學(xué)反應(yīng)性，相信隨著現(xiàn)在有機化學(xué)的發(fā)展，通過烯酰胺構(gòu)建復(fù)雜含氮化合物的新型化學(xué)反應(yīng)將不斷被發(fā)現(xiàn)。

本文通過烯酰胺來制備一種缺電子的含氮1,5二烯化合物，通過對反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度等條件的優(yōu)化獲取最佳的制備條件。

1 實 驗

1.1 試劑與儀器

苯乙銅、乙酸酐、 N,N-二甲基甲酰胺、鹽酸羥胺、甲基丙烯酰胺氯、四氫呋喃、200～300目硅膠、甲醇、醋酸鈉、還原鐵粉、乙酸乙酯、無水硫酸鈉均為市售分析純，二異丙基氨基鋰(THF溶液 2.0 mmoL/L)、正丁基鋰(THF溶液 2.0 mmoL/L)、叔丁基鋰(THF溶液 2.0 mmoL/L)、六甲基二硅基胺基鉀(THF溶液2.0 mmoL/L)，阿達(dá)瑪斯試劑。

IAK-RCT基本型攪拌加熱器，廣州艾卡；電熱鼓風(fēng)干燥箱，上海一恒；梅特勒電子天平，梅特勒-托利多國際貿(mào)易(上海)有限公司；低溫反應(yīng)攪拌器，長城科工貿(mào)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，長城科工貿(mào)；紫外燈，上海宏村光電設(shè)備；Bruker 400 M 核磁共振儀，德國Bruker公司。

1.2 反應(yīng)原料1的制備[8]

100 mL圓底燒瓶中放入苯乙酮(30 mmoL)、鹽酸羥胺(32 mmoL)、醋酸鈉(32 mmoL)和甲醇(30 mL)50 ℃攪拌3 h。反應(yīng)結(jié)束，除去甲醇溶劑得到白色固體苯乙酮肟，晾干直接進(jìn)行下一步。

100 mL圓底燒瓶中加入全部上述白色固體、乙酸酐(90 mmoL)和 還原鐵粉(30 mmoL)，置換氮氣后加入DMF(40 mL)，在氮氣保護(hù)下80 ℃反應(yīng)2 h，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，然后加水淬滅，轉(zhuǎn)移到分頁漏斗中，加入200 mL乙酸乙酯，用150 mL水分5次洗滌有機相，然后合并有機相并用無水硫酸鈉干燥，除去乙酸乙酯得到產(chǎn)品1(1.2 g)。

1.3 含氮1,5二烯化合物2的合成路線設(shè)計

圖1 合成路線Fig.1 Synthetic route

1.4 化合物2制備的一般步驟

100 mL圓底燒瓶中加入烯酰胺1(10 mmoL)，溶劑30 mL，然后冷卻至T ℃，再向其中慢慢加入堿(m eq)，加完反應(yīng)1 h，再繼續(xù)加入甲基丙烯酰氯(n eq)，反應(yīng)升到室溫，繼續(xù)攪拌12 h。加入甲醇淬滅反應(yīng)，然后除去溶劑，剩余物質(zhì)利用硅膠色譜柱分離，石油醚和乙酸乙酯洗脫分離。

1.5 化合物2的表征

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47～7.41 (m, 2H), 7.40～7.32 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (dd,J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 2.34 (d,J=0.6 Hz, 3H), 1.93 (d,J=0.7 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.49, 173.82, 144.93, 141.62, 136.21, 129.36, 129.18, 125.89, 120.51, 115.05, 25.54, 19.41。

2 結(jié)果與討論

從化合物結(jié)構(gòu)上看，我們擬打算合成的化合物2較化合物1多了一個甲基丙烯酰胺，而甲基丙烯酰氯是常用的甲基丙烯?；噭虼吮緦嶒炇褂眉谆Ｂ葹樵摲磻?yīng)試劑。本實驗主要通過對堿、溶劑、反應(yīng)溫度等條件的探索和優(yōu)化，實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的獲取。

2.1 堿、溫度和溶劑的選擇

在其它反應(yīng)條件不變情況下，首先我們對堿進(jìn)行篩選。堿包括二異丙基氨基鋰(THF溶液2.0 mmoL/L)、正丁基鋰(THF溶液2.0 mmoL/L)、叔丁基鋰(THF溶液2.0 mmoL/L)、六甲基二硅基胺基鉀(THF溶液2.0 mmoL/L)，我們發(fā)現(xiàn)堿對該反應(yīng)的發(fā)生十分的重要。例如，使用小位阻的強堿，包括正丁基鋰和叔丁基鋰時，基本沒有產(chǎn)物生成，而采用大位組的非親核性強堿，包括二異丙基氨基鋰和六甲基二硅基胺基鉀，目標(biāo)產(chǎn)物分別能夠獲得42%和36%的分離收率。另一方面，從TLC檢測反應(yīng)來看，使用上述兩個大位組的非親核性強堿時，反應(yīng)原料能夠完全轉(zhuǎn)換且副產(chǎn)物較少。因此，通過堿的篩選發(fā)現(xiàn)，LDA做為堿是最好的。

其它反應(yīng)條件不變的情況下，對溫度的影響進(jìn)行了探究。分別在-65 ℃、 -60 ℃、-50 ℃、-40 ℃進(jìn)行實驗，結(jié)果表明，隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)物的分離收率顯著降低，并且TLC檢測發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)雜論程度越高。我們得到最佳反應(yīng)溫度為-78 ℃。

最后，對反應(yīng)的溶劑進(jìn)行篩選。發(fā)現(xiàn)使用二氯甲烷，或者甲基叔丁基醚都沒有四氫呋喃作為溶劑效果好。

表1 堿、溫度和溶劑的選擇Table 1 Selection of base, temperature and solvent

2.2 堿和甲基丙烯酰氯使用當(dāng)量的選擇

表2 堿和甲基丙烯酰氯使用當(dāng)量的選擇Table 2 Selection of base and methyl acryloyl chloride using equivalent

由表2所示，在甲基丙烯酰氯1.5倍當(dāng)量其它條件不變的條件下，我們研究了LDA的當(dāng)量。通過使用1.1、1.2、1.5、2.0當(dāng)量的LDA，我們發(fā)現(xiàn)1.2倍當(dāng)量是LDA的最佳使用當(dāng)量，當(dāng)使用量超過1.2倍當(dāng)量時產(chǎn)物收率也不會繼續(xù)增加了。然后，在LDA 1.2倍當(dāng)量其它條件不變的條件下，我們研究了甲基丙烯酰氯的當(dāng)量。我們發(fā)現(xiàn)，1.1、1.2、1.3倍當(dāng)量時顯然沒有1.5倍當(dāng)量時好，但是當(dāng)使用量增加到2.0當(dāng)量時，產(chǎn)物收率沒有繼續(xù)增加。通過對堿和甲基丙烯酰氯使用當(dāng)量的篩選，發(fā)現(xiàn)LDA用量為1.2倍當(dāng)量、甲基丙烯酰氯用量為1.5倍當(dāng)量為最佳使用量。

3 結(jié) 論

我們首次報道了通過簡單原料制備結(jié)構(gòu)新穎的缺電子含氮1,5二烯化合物，通過對堿、溶劑、反應(yīng)溫度等條件的探索和優(yōu)化，獲得最佳反應(yīng)條件：1.2倍當(dāng)量LDA，1.5倍當(dāng)量甲基丙烯酰氯，THF做溶劑，在-78 ℃下，目標(biāo)產(chǎn)物能獲得45%的分離收率。對該化合物在有機合成上的應(yīng)用還在繼續(xù)進(jìn)行中。