王清松 王凌云 王 萍

惡性淋巴瘤起源于淋巴造血系統(tǒng)，無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大是其主要臨床表現(xiàn)，此外還伴有發(fā)熱、消瘦、皮膚瘙癢等全身癥狀[1]。目前治療惡性淋巴瘤常用方法為放化療、免疫治療和造血干細(xì)胞移植等，其中放化療雖有一定效果，但并不理想，且對(duì)于中高度惡性淋巴瘤的患者療效較差[2-3]。造血干細(xì)胞移植是治療惡性程度較高、初治耐藥或治療后復(fù)發(fā)等惡性淋巴瘤患者的重要手段，可分為自體和異體造血干細(xì)胞移植，其中自體造血干細(xì)胞移植不受供者來(lái)源和年齡等限制，且費(fèi)用相較于異體造血干細(xì)胞移植低，在臨床越來(lái)越獲得患者認(rèn)可[4-5]。但對(duì)于不同狀態(tài)的惡性淋巴瘤患者，自體造血干細(xì)胞移植治療能否取得一致效果、影響患者生存及預(yù)后的相關(guān)因素仍存在爭(zhēng)議。本次研究以我院72例進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植治療的惡性淋巴瘤患者為研究對(duì)象，分析其臨床資料，探討其生存及預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2014年1月至2018年12月我院收治的72例進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植治療的惡性淋巴瘤患者作為研究對(duì)象，另選擇同期收治的采用單純化療方案治療的50例惡性淋巴瘤患者作為對(duì)照，所有患者均符合第3版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》惡性淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)確診，臨床資料完整。排除合并其他惡性血液病、合并免疫抑制疾病、合并其他惡性腫瘤及臨床資料不全者。72例自體造血干細(xì)胞移植治療患者中男性43例，女性29例；年齡16～63歲，平均年齡(39.28±11.77)歲；非霍奇金淋巴瘤(NHL)68例，霍奇金淋巴瘤(HL)4例；初治49例，復(fù)發(fā)23例；Ann Arbor分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期9例，Ⅲ期35例，Ⅳ期24例；有B癥狀者(無(wú)其他因素而發(fā)生體溫>38 ℃且持續(xù)時(shí)間>3 d，半年內(nèi)體重下降>10%，伴盜汗癥狀)37例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)：≤2分41例，>2分31例；ECOG評(píng)分：≤1分38例，>1分34例。單純化療患者中男性28例，女性22例；年齡16～61歲，平均年齡(38.76±10.93)歲；NHL48例，HL2例；初治36例，復(fù)發(fā)14例；Ann Arbor分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期7例，Ⅲ期28例，Ⅳ期13例；有B癥狀者26例；IPI：≤2分27例，>2分23例；ECOG評(píng)分：≤1分25例，>1分25例。2組資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 自體造血干細(xì)胞移植方法

自體造血干細(xì)胞移植前干預(yù)：NHL患者主要采用CHOP方案(環(huán)磷酰胺+表柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松)化療，HL患者主要采用ABVD方案(多柔比星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪)化療，移植前所有患者均達(dá)到世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)中的完全緩解(CR)和部分緩解(PR)。

自體造血干細(xì)胞動(dòng)員、采集和凍存：采用化療藥物聯(lián)合重組粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)動(dòng)員，化療方案為環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松，化療后待患者外周血白細(xì)胞(WBC)水平下降到最低點(diǎn)時(shí)進(jìn)行rhG-CSF皮下注射，注射劑量為每次5 μg/kg，1次/d，連續(xù)注射5 d，待外周血WBC水平升高達(dá)到超過(guò)5.0×109/l時(shí)，進(jìn)行造血干細(xì)胞采集。采用美國(guó)Baxter CS-3000 plus血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞分離。自體外周血造血干細(xì)胞采集次數(shù)為1～2次，要求單個(gè)核細(xì)胞≥3.0×108/kg，CD34+細(xì)胞≥2.0×106/kg，于-80 ℃環(huán)境中凍存。

預(yù)處理：預(yù)處理前完善相關(guān)檢查，進(jìn)行移植前評(píng)估?；颊咴谝浦睬? d藥浴后至百級(jí)層流病房保護(hù)隔離。本組患者預(yù)處理中采用BEAM方案(卡莫司汀+足葉乙甙+阿糖胞苷+馬法蘭)12例，BEAM聯(lián)合CD30單抗1例，GCB(西達(dá)本胺+吉西他濱+克拉屈濱+白消安)方案58例，CBV方案(卡莫司汀+足葉乙甙+環(huán)磷酰胺)1例。

造血干細(xì)胞回輸：預(yù)處理結(jié)束后1 d行造血干細(xì)胞回輸，回輸后每日監(jiān)測(cè)血常規(guī)，造血重建指征為在血制品脫離注射下，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥0.5×109/l，血小板≥20.0×109/l，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)3 d。

1.3 隨訪(fǎng)

以自體造血干細(xì)胞移植當(dāng)天為隨訪(fǎng)開(kāi)始時(shí)間，隨訪(fǎng)方式包括電話(huà)隨訪(fǎng)和門(mén)診復(fù)查，末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2019年4月1日，總生存時(shí)間為自體造血干細(xì)胞移植當(dāng)天至隨訪(fǎng)結(jié)束或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者生存狀況比較

所有患者均獲得有效隨訪(fǎng)，截至隨訪(fǎng)時(shí)間，自體造血干細(xì)胞移植治療患者存活率為75.00%(54/72)，高于單純治療患者的56.00%(28/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.834，P<0.05)。

2.2 自體造血干細(xì)胞移植治療的患者預(yù)后單因素分析

單因素分析顯示，生存組骨髓侵犯、B癥狀、IPI評(píng)分、移植前狀態(tài)、乳酸脫氫酶(LDH)水平與死亡組存在差異(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示，移植前狀態(tài)是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 自體造血干細(xì)胞移植治療的患者預(yù)后單因素分析/例

3 討論

惡性淋巴瘤是一種異質(zhì)性強(qiáng)的淋巴瘤，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中占比約為50%，且患病率呈上升趨勢(shì)，對(duì)人類(lèi)健康影響較大[6]。常規(guī)放化療對(duì)惡性淋巴瘤患者預(yù)后改善效果并不顯著，腫瘤易復(fù)發(fā)且患者容易產(chǎn)生耐藥性[7]。隨著醫(yī)學(xué)生物學(xué)的不斷發(fā)展，造血干細(xì)胞移植逐漸在臨床開(kāi)展。異體造血干細(xì)胞移植因受供者來(lái)源有限，且容易發(fā)生移植物抗宿主病，故而在惡性淋巴瘤治療中并不作為首選考慮方法，而自體造血干細(xì)胞移植不受供者限制，不會(huì)產(chǎn)生供受者間免疫排斥反應(yīng)，適用范圍較廣，且移植并發(fā)癥相對(duì)較少，具有安全、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，故而越來(lái)越多的患者選擇進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量化療治療。對(duì)比長(zhǎng)期化療，自體造血干細(xì)胞移植更能夠延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且可以減少長(zhǎng)期化療引起的不良反應(yīng)，治療費(fèi)用也未高于長(zhǎng)期化療[8]。研究指出，對(duì)于對(duì)放化療敏感、初治效果不佳、高危難治的患者，自體造血干細(xì)胞移植已成為其標(biāo)準(zhǔn)救治方案[9-10]。國(guó)外研究顯示，對(duì)高危難治的NHL患者進(jìn)行常規(guī)化療，預(yù)期2年無(wú)進(jìn)展生存率為56%，而行常規(guī)化療后再經(jīng)自體造血干細(xì)胞移植治療，預(yù)期2年無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)到69%[11]。國(guó)內(nèi)報(bào)道也顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)、難治性HL患者，自體造血干細(xì)胞移植治療死亡率為11.5%，常規(guī)化療死亡率為46.6%，自體造血干細(xì)胞移植治療效果優(yōu)于常規(guī)化療[12]。本次研究收集我院72例進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植治療的惡性淋巴瘤患者，患者均成功進(jìn)行造血重建，并將單純化療患者作為對(duì)照，隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，自體造血干細(xì)胞移植治療患者存活率高于單純化療患者，表明自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量化療治療效果較好。

表2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

盡管自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量化療治療惡性淋巴瘤可取得較好效果，但眾多研究顯示，其療效會(huì)受到Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、骨髓侵犯、移植前狀態(tài)等影響[13-14]。本次研究對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行分析，結(jié)果中單因素分析顯示，生存組骨髓侵犯、B癥狀、IPI評(píng)分、移植前狀態(tài)、LDH水平與死亡組存在差異(P<0.05)，提示患者預(yù)后可能與骨髓侵犯、B癥狀、IPI評(píng)分、移植前狀態(tài)、LDH水平有關(guān)。進(jìn)一步行COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，顯示移植前狀態(tài)是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。黃婧等[15-16]研究亦指出移植前未達(dá)到CR狀態(tài)是惡性淋巴瘤患者自體造血干細(xì)胞移植治療預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此在進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植前，盡量使患者達(dá)到CR狀態(tài)，對(duì)于顯示預(yù)后可能較差的患者，進(jìn)行治療和隨訪(fǎng)時(shí)需予以密切關(guān)注，積極采取措施干預(yù)，延長(zhǎng)患者生存周期。

綜上所述，對(duì)惡性淋巴瘤患者采取自體造血干細(xì)胞移植治療，能夠較好改善其生存狀況，而患者預(yù)后與移植前狀態(tài)有關(guān)，對(duì)于移植前未達(dá)到CR狀態(tài)的患者，需給予嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。