李亞然 姜云發(fā) 支偉 汪雁博 郝國(guó)貞

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是目前全世界范圍內(nèi)高發(fā)病率、高死亡率的臨床心血管危重癥，包括急性ST段抬高型心肌梗死（STsegment elevation myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）。早期恢復(fù)心外膜冠狀動(dòng)脈血流可減少ACS患者的缺血面積。然而，心外膜血流的成功恢復(fù)并不意味著心肌組織的最佳再灌注，部分患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）開通心外膜血管后，冠狀動(dòng)脈微血管功能仍未恢復(fù)，即發(fā)生“無復(fù)流”或“慢血流”現(xiàn)象。因此，完全恢復(fù)梗死相關(guān)動(dòng)脈通暢和微血管完整性對(duì)ACS患者具有重要的預(yù)后意義。

微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能和完整性的標(biāo)準(zhǔn)方法，是一種定量的、可重復(fù)的指標(biāo)。Ng等［1］發(fā)現(xiàn)擇期PCI術(shù)前IMR值高是圍術(shù)期心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)對(duì)于預(yù)測(cè)擇期PCI圍術(shù)期心肌梗死易感性具有重要作用。Lim等［2］研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后IMR值是一項(xiàng)可靠的衡量存活心肌和左心室功能恢復(fù)情況的指標(biāo)。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（global registry of acute coronary events，GRACE）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是對(duì)ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的首選方法，具有方法簡(jiǎn)便、時(shí)效性強(qiáng)的特點(diǎn)［3］。但是GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)ACS患者PCI術(shù)后心肌微循環(huán)功能的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。

本研究使用IMR評(píng)估接受直接PCI的ACS患者的微循環(huán)功能，旨在分析ACS患者冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后IMR的相關(guān)因素，以利于早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)ACS患者中預(yù)后不良的高危患者。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2017年8月至2019年2月因ACS行PCI并行IMR測(cè)定的患者31例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2015中國(guó)急診急性冠狀動(dòng)脈綜合征臨床實(shí)踐指南（二）——診斷篇》［4］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者及家屬同意行冠狀動(dòng)脈造影檢查；（3）患者及家屬同意行IMR測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有影響室壁運(yùn)動(dòng)或心臟收縮、舒張功能的心肌病，如應(yīng)激性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病等；（2）既往有心肌梗死病史或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史患者；（3）心原性休克、Killip心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)患者；（4）房室傳導(dǎo)阻滯患者；（5） 有哮喘病史、腺苷過敏史患者。

1.2 研究分組

依據(jù)《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［5］行藥物和PCI。根據(jù)PCI術(shù)后罪犯血管的IMR值，分為高IMR組（IMR＞40） 20例（20/31）和低IMR組（IMR≤40）11例（11/31）。

1.3 收集觀察指標(biāo)

收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、既往高血壓病、糖尿病病史等；實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括血液學(xué)檢查（糖化血紅蛋白、血肌酐）、心肌損傷標(biāo)志物峰值［肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）］；入院24 h內(nèi)完善超聲心動(dòng)圖并記錄參數(shù)；GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。

1.4 超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)價(jià)左心室功能

患者行PCI后均需要行超聲心動(dòng)圖檢查。超聲心動(dòng)圖檢測(cè)結(jié)果為一位不知情的專家測(cè)量所得，主要參數(shù)為左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

1.5 造影及PCI

所有患者均根據(jù)《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［5］要求在規(guī)定時(shí)間內(nèi)行冠狀動(dòng)脈造影和PCI術(shù)。所有患者冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果均由兩位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。由術(shù)者根據(jù)病情、病變情況，酌情應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥替羅非班0.15 μg/（kg · min）維持24 h。記錄患者病變血管、病變部位、PCI術(shù)前后心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)［6］、TIMI心肌灌注分級(jí)（TIMI myocardial perfusion grade， TMPG）［7］及術(shù)后IMR值。

1.6 IMR的定義及計(jì)算方法

IMR是指心肌在最大血流通過狀態(tài)的跨微循環(huán)壓力階差［冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力（distant pressure，Pd）］與靜脈壓（venous pressure，Pv）的差值］與冠狀動(dòng)脈血流量（Q）之比，即IMR=（Pd-Pv）/Q［8］。

IMR值的計(jì)算公式：當(dāng)冠狀動(dòng)脈中度或輕度狹窄，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）＞0.75時(shí)，IMR計(jì)算為充血時(shí)Pd乘以充血時(shí)指示劑平均通過時(shí)間（the mean transit time，Tmn），即IMR=Pd×hTmn［9］；當(dāng)冠狀動(dòng)脈重度狹窄、FFR≤0.75時(shí)，IMR=Pa×hTmn［（Pd－Pw）/（ Pa－Pw）］，Pw代表冠狀動(dòng)脈楔壓，即冠狀動(dòng)脈完全閉塞或球囊嵌頓后，該病變遠(yuǎn)端的平均壓力［10］。給藥前和給藥中一定要將壓力傳感器保持在同一個(gè)位置不變，否則會(huì)導(dǎo)致測(cè)得的結(jié)果不準(zhǔn)確，需重新測(cè)量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（最小值，最大值）表示，組間比較采用Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（比）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。符合正態(tài)分布計(jì)量資料通過Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料通過Spearman相關(guān)分析，利用相關(guān)系數(shù)評(píng)估變量之間的單變量相關(guān)性。并根據(jù)線性回歸分析評(píng)估IMR與臨床資料、血管造影和解剖因素之間的關(guān)系。分析ACS患者冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后IMR和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性。應(yīng)用受試者工作曲線（ROC曲線）判斷GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)IMR增高的閾值（截點(diǎn)值）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者性別、收縮壓、舒張壓、心率、高血壓病、糖尿病、吸煙史、超敏C反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白、血肌酐、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、LEVF、LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。高IMR組的平均年齡、CK峰值、CK-MB峰值、cTnI峰值及GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均顯著高于低IMR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。

2.2 兩組患者IMR與血管造影結(jié)果

兩組患者罪犯血管分布、最終TIMI血流分級(jí)分布、TMPG分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。高IMR組患者病變部位分布、初始TIMI血流分級(jí)分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表2）。

2.3 IMR相關(guān)因素分析

線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，IMR值升高與年齡（r=0.333，P=0.047，圖1 A）、CK峰值（r=0.534， P=0.002，圖1 B）、CK-MB峰值（r=0.439， P=0.014，圖1 C）、cTnI峰值（r=0.534，P=0.002，圖1 D）顯著相關(guān)。

2.4 IMR值與GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與IMR呈正相關(guān)（r=0.532，P=0.002，圖2）。應(yīng)用ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)最大的一點(diǎn)找到截?cái)嘀禐?54.5，ROC曲線下面積為0.768（OR 1.029，95%CI 1.003～1.055，P=0.028），取最佳截點(diǎn)值為154.5時(shí)，預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后IMR＞40的可能性大（敏感度為65%，特異度為91%），約登指數(shù)為0.56（圖3）。

表1 兩組患者臨床特征比較

3 討論

ACS患者在PCI術(shù)后由于冠狀動(dòng)脈微血管損傷和功能障礙，多達(dá)三分之一的患者不能實(shí)現(xiàn)心肌微血管再灌注［11-12］。微血管功能障礙是導(dǎo)致無復(fù)流的原因，諸多研究表明，微循環(huán)結(jié)構(gòu)受損和功能障礙可作為ACS患者行PCI術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［13-15］。因此在臨床環(huán)境中評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管系統(tǒng)是一個(gè)關(guān)鍵問題。Fearon等［16］確定IMR＞40與全因死亡率和心力衰竭獨(dú)立相關(guān)。Carrick等［9］的研究包括連續(xù)心臟磁共振成像的信息，且已經(jīng)證明，IMR＞40與梗死病理學(xué)、左心室功能和體積的變化以及全因死亡或心力衰竭獨(dú)立相關(guān)。IMR是反映微循環(huán)的特異性指標(biāo)，在評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能方面有重要的作用，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是對(duì)ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的首選方法，具有方法簡(jiǎn)便、時(shí)效性強(qiáng)的特點(diǎn)［3］。本研究通過分析ACS患者血運(yùn)重建后IMR的相關(guān)因素，早期發(fā)現(xiàn)微循環(huán)功能障礙高發(fā)人群，優(yōu)化治療策略。

表2 兩組患者的介入相關(guān)參數(shù)比較［例（比）］

圖 1 臨床特征與IMR的關(guān)系 A.年齡與IMR呈正相關(guān)（r=0.333， P=0.047）；B.CK峰值與IMR呈正相關(guān)（r=0.534， P=0.002）；C.CK-MB峰值與IMR呈正相關(guān)（r=0.439， P=0.014）；D.cTn I峰值與IMR呈正相關(guān)（r=0.534， P=0.002）

圖 2 GRACE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與IMR的相關(guān)性（r=0.532，P=0.002）

圖 3 應(yīng)用ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)最大的一點(diǎn)找到截?cái)嘀禐?54.5

本研究中高IMR組年齡較大，提示年齡與高IMR具有相關(guān)性。據(jù)報(bào)道，動(dòng)脈衰老不僅與大血管阻力有關(guān)，而且與毛細(xì)血管床減少引起的微循環(huán)受損有關(guān)［17-18］。微循環(huán)中結(jié)構(gòu)改變的存在可能是缺血性心臟病的重要因素。大多數(shù)關(guān)于IMR的研究沒有很好地描述年齡和IMR的關(guān)系，本研究表明微循環(huán)阻力受損可能與衰老有關(guān)。

高IMR組更常見于近端位置的罪犯病變，但本研究樣本量較小，數(shù)據(jù)并未顯示ACS患者中不同罪犯血管IMR的差異。然而，ACS患者中罪犯血管病變部位為近端位置與更大的心肌損傷相關(guān)。有研究顯示，患有近端病變的患者比非近端病變患者更可能具有較差的臨床結(jié)果和預(yù)后［19］。本研究中，近端病變患者的平均IMR明顯高于非近端病變患者，表明罪犯血管病變部位為近端位置時(shí)可能使ACS患者微血管功能障礙的發(fā)生率更高，這可能與更多的微循環(huán)血管受累有關(guān)。

糖尿病患者中的冠狀微血管功能障礙目前存在多種機(jī)制，包括胰島素抵抗、高血糖、血管舒張受損、植物神經(jīng)功能紊亂和炎癥［20-21］。本研究未顯示兩組患者糖尿病比例存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能是本研究樣本量較小、缺乏對(duì)藥物、患者特征和主要危險(xiǎn)因素（包括高血壓病、血脂異常和吸煙）等混雜因素的調(diào)整。此外，由于在直接PCI術(shù)后即刻測(cè)量IMR，血管造影和手術(shù)相關(guān)因素對(duì)IMR的影響可能比臨床心血管危險(xiǎn)因素更加明顯。

本研究證明了ACS患者血運(yùn)重建后IMR和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分存在正相關(guān)性，因此，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分越高，提示患者存在微循環(huán)功能障礙的可能性越大。高IMR組微血管病變導(dǎo)致微循環(huán)阻力增加，微血管對(duì)誘發(fā)充血物質(zhì)反應(yīng)能力下降，微血管擴(kuò)張能力減弱，從而提示患者預(yù)后不良，遠(yuǎn)期發(fā)生不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究表明，當(dāng)GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分＞154.5分時(shí)，IMR值＞40的可能性較大，則患者全因死亡率和心力衰竭發(fā)生率會(huì)增加，因此臨床上可以在患者入院后根據(jù)GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，評(píng)估高IMR值人群，從而可以提前應(yīng)用藥物或手術(shù)干預(yù)，以改善患者微循環(huán)功能，緩解癥狀并減少死亡率與心力衰竭發(fā)生率等。

本研究為單中心、回顧性研究，僅包括相對(duì)較少的接受直接PCI的ACS患者，還需要更多的數(shù)據(jù)和隨機(jī)對(duì)照研究，以更好地了解ACS患者微血管功能障礙相關(guān)的因素。此外，在ACS患者中，心肌梗死急性期患者短暫性血管痙攣和遠(yuǎn)端微栓塞可增加微血管阻力，但并不一定導(dǎo)致心肌不可逆壞死。最后，侵入性冠狀動(dòng)脈生理評(píng)估是在一個(gè)單一的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的，且未進(jìn)行臨床隨訪，因此，本研究無法確定其后續(xù)變化對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

總之，本研究證實(shí)，年齡、心肌損傷標(biāo)志物水平、GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與PCI術(shù)后IMR水平升高具有相關(guān)性。ACS患者血運(yùn)重建后IMR和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分存在正相關(guān)性，以GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分154.5為截點(diǎn)，預(yù)測(cè)患者存在微血管損傷或和功能障礙的可能性的敏感度和特異度較高。