郝文杰，楊文明

作者單位：1安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥230031；

2安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，安徽 合肥230031

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD），又稱威爾遜?。╓ilson disease，WD），于1912年由Samuel A.K.Wilson首先系統(tǒng)描述，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾?。?］。目前該病在中國、日本等亞洲國家發(fā)病率相對較高，歐美國家發(fā)病率較低。本病的患病率各國報(bào)道不一，大多在1/10萬～1/3萬，人群攜帶者約為1/90［2］。我國流行病學(xué)調(diào)查研究表明，HLD的發(fā)病率達(dá)到1.96/10萬，患病率約為5.87/10萬［3］。根據(jù)病人臨床表現(xiàn)本病可以分為腦型HLD、肝型HLD、其他型和混合型四型［4］。本病除了銅代謝障礙之外，往往還存在著體內(nèi)其他物質(zhì)代謝的異常。為了觀察其變化、揭示臨床意義，現(xiàn)將研究觀察的50例肝型HLD病人血尿酸水平的變化及其與肝功能和凝血常規(guī)指標(biāo)之間的相關(guān)性結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年8月至2018年8月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心肝型HLD病人50例，作為HLD組；選取健康人群30例作為健康組。納入的50例HLD病人均符合肝型HLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：疾病HLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)“十三五”規(guī)劃教材《神經(jīng)病學(xué)》［4］第2版中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型標(biāo)準(zhǔn)采用《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》［5］中肝型診斷標(biāo)準(zhǔn)。HLD組：男27例，女23例，年齡（10.1±3.2），范圍為7～15歲，病程（0.8±0.1），范圍為0.5～1.0年，并且根據(jù)Child-Pugh肝功能分級標(biāo)準(zhǔn)［6］，按照病情的程度分為輕度21例；中度18例；重度11例。健康組：男16例，女14例，年齡（11.1±4.5）歲，范圍為7～15歲。兩組人群的性別比例、年齡構(gòu)成經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合HLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合肝型HLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)；（4）年齡＜15歲；（5）病人或近親屬簽署知情同意書者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）排除腦型、及其他型HLD的病人；（2）年齡≥15歲；（3）繼發(fā)性肝損害的；（4）有嚴(yán)重心、腎功能不全及有精神癥狀者。

1.4觀察指標(biāo)入組研究對象均在空腹10 h以上，于住院次日空腹，采靜脈血查下述血指標(biāo)。（1）血尿酸；（2）肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素、白蛋白；（3）凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）；（4）臨床表現(xiàn)：有無黃疸、腹水、肝性腦病。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以x±s形式表示，兩組數(shù)據(jù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；三組數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析，當(dāng)方差分析結(jié)果表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，再進(jìn)一步采用SNK法進(jìn)行兩兩比較。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05（兩兩比較時(shí)P＜0.01）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1HLD組中血尿酸水平的變化與健康組比較與健康組（257.1±47.53）μmol/L相比，HLD組中血尿酸水平（127.28±25.55）μmol/L顯著降低（t＝-15.9，P＜0.01）。

2.2HLD組中不同病情程度病人血尿酸水平之間比較HLD組中輕、中、重度三種不同病情程度之間血尿酸的水平（150.24±21.27）μmol/L、（117.33±9.37）μmol/L和（99.73±5.02）μmol/L明顯不同，隨著病情程度的加重，血尿酸的水平逐漸降低（F＝23.20，P＜0.01）。

2.3HLD組中肝功能、凝血常規(guī)指標(biāo)的變化與健康組比較與健康組相比，HLD組中AST、ALT及PT水平顯著升高（P＜0.05）；總膽紅素、白蛋白、APTT、TT及FIB水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.4HLD組中不同病情程度病人肝功能、凝血常規(guī)指標(biāo)水平之間比較HLD組中輕、中、重度三種不同病情程度之間AST、ALT及PT的水平明顯不同，隨著病情程度的加重，其水平逐漸升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.5HLD組中血尿酸水平與肝功能、凝血常規(guī)指標(biāo)Pearson相關(guān)分析HLD組中血尿酸水平變化與肝功能、凝血常規(guī)指標(biāo)存在的相關(guān)性：血尿酸與AST存在高度負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與ALT及PT存在中度負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與總膽紅素存在低度負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；與白蛋白存在中度正相關(guān)（P＜0.05）。詳見表3。

表3 肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）組中病人血尿酸水平與肝功能、凝血常規(guī)指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

表1 肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）組與健康組肝功能、凝血常規(guī)水平的變化比較/±s

表1 肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）組與健康組肝功能、凝血常規(guī)水平的變化比較/±s

注：AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，PT為凝血酶原時(shí)間，APTT為活化部分凝血活酶時(shí)間，TT為凝血酶時(shí)間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原

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表2 肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）組中不同病情程度病人肝功能、凝血常規(guī)水平之間比較/±s

表2 肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）組中不同病情程度病人肝功能、凝血常規(guī)水平之間比較/±s

注：AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，PT為凝血酶原時(shí)間，APTT為活化部分凝血活酶時(shí)間，TT為凝血酶時(shí)間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原。與輕度相比較，aP＜0.01；與中度相比較，bP＜0.01

組別輕度組中度組重度組F值P值FIB/（g/L）3.08±0.56 2.84±0.58 2.24±0.36 2.13 0.34例數(shù)21 18 11 AST/（U/L）33.57±5.36 43.66±2.89a 61.45±6.11ab 121.08＜0.01 ALT/（U/L）37.29±4.10 48.22±5.29a 74.01±9.44ab 134.69＜0.01總膽紅素/（μmol/L）11.29±3.12 9.89±2.63 19.09±2.02ab 42.05＜0.01白蛋白/（g/L）43.71±3.96 41.83±2.26 33.00±4.02ab 36.16＜0.01 PT/s 14.05±2.36 15.67±1.94a 18.91±2.07ab 18.41＜0.01 APTT/s 30.71±4.23 29.89±5.24 29.82±5.51 0.19 0.83 TT/s 11.60±2.89 12.27±0.65 13.34±1.39 3.04 0.12

3 討論

肝型HLD病人最主要的臟器損害在肝臟，其次有可能潛在的影響到腎臟［7］。肝臟是人體進(jìn)行銅離子代謝的主要器官，HLD病人由于ATP7B基因突變，不能驅(qū)除體內(nèi)過剩的銅［8］。隨著時(shí)間的推移銅離子在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積逐漸增多，從而出現(xiàn)肝細(xì)胞的變性壞死［9］。電鏡下可見肝細(xì)胞內(nèi)線粒體嵴消失、質(zhì)體致密、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂［10］。腎臟受損的主要表現(xiàn)為銅離子在近端腎小管和腎小球堆積，導(dǎo)致腎小管，尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損［11］。電鏡下可見近端曲小管上皮細(xì)胞的間隙顯著變大，腎小管上皮細(xì)胞線粒體出現(xiàn)不同程度的密度增加，部分中心呈空泡樣變性，嵴模糊不清［12］。

血尿酸的生成與代謝在體內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡［13］。體內(nèi)尿酸的合成途徑主要嘌呤代謝在肝臟內(nèi)進(jìn)行一系列的氧化反應(yīng)而生成。其中最主要的步驟為次黃嘌呤核苷酸（IMP）肝臟中進(jìn)行三步氧化反應(yīng)，依次生成次黃嘌呤、黃嘌呤、尿酸［14］。研究表明，肝臟損傷的程度越大，酶的活性將越低，尿酸的生成將越少［15］。人體內(nèi)尿酸的代謝途徑主要由腎臟代謝通過尿液排出體外，少數(shù)通過糞便和汗液排出［16］。其中經(jīng)過腎臟代謝時(shí)，部分尿酸會(huì)通過腎小管的重吸收功能回到血液中。此過程主要由腎小管中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體——URAT1參與，該蛋白只特異地表達(dá)在腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的刷狀緣側(cè)，負(fù)責(zé)大部分的腎小管上皮細(xì)胞對尿酸的重吸收，該過程是一個(gè)主動(dòng)運(yùn)輸?shù)倪^程，需要消耗線粒體中所提供的能量［17］。腎小管上皮細(xì)胞的受損，基膜增厚，細(xì)胞刷狀緣消失，結(jié)構(gòu)紊亂，會(huì)影響URAT1對血尿酸的跨膜運(yùn)輸；細(xì)胞質(zhì)內(nèi)線粒體密度增加，導(dǎo)致線粒體合成的ATP減少，進(jìn)而會(huì)影響對尿酸的主動(dòng)運(yùn)輸過程［18］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，HLD病人腎臟受損時(shí)，其血尿酸的水平減低［19］。

本研究觀察了50例肝型HLD病人血尿酸水平變化及其與肝功能和凝血常規(guī)指標(biāo)相關(guān)性。HLD組與健康組相比，血尿酸的水平顯著降低，AST、ALT及PT的水平均顯著增高；HLD組中不同程度病情病人的血尿酸、AST、ALT及PT水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，重度組中總膽紅素及白蛋白的水平與輕、中度組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血尿酸與AST存在高度負(fù)相關(guān)，與ALT及PT存在中度負(fù)相關(guān)，與總膽紅素存在低度負(fù)相關(guān)，與白蛋白存在中度正相關(guān)；肝臟受損程度的越重，血尿酸的水平越低。因此血尿酸水平的變化可以間接反映肝型HLD的肝功能損害的程度。從某種程度上來說，肝型HLD病人血尿酸的水平的變化可以間接的作為病情的評判指標(biāo)之一，提示我們臨床醫(yī)生對肝型HLD病人血尿酸水平變化的觀察有著重要的意義。