邵 怡，彭 電

（1.廣西壯族自治區(qū)貴港市婦幼保健院，廣西 貴港 537100； 2.湖南長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410100）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情暴發(fā)以來(lái)，至今已席卷全球，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生活和生命健康，但目前尚無(wú)確切有效的抗病毒藥物和疫苗問(wèn)世。中醫(yī)藥在COVID-19 的救治中顯示出明確的療效[1-3]。自國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（簡(jiǎn)稱《診療方案》）試行第三版開(kāi)始加入中醫(yī)藥治療，并一直延續(xù)到試行第七版。試行第七版《診療方案》中，針對(duì)抗病毒中醫(yī)診療推薦了8 個(gè)中藥注射劑品種，用于重型、危重型病例抗病毒、退熱、減輕炎性反應(yīng)及增強(qiáng)免疫等治療，并明確了具體用法[4]。現(xiàn)以《診療方案》推薦的中藥注射劑選用的溶劑與藥品說(shuō)明書(shū)、相關(guān)專家共識(shí)和指南做比較，并以《中藥注射劑臨床使用基本原則（2008）》《中成藥臨床指導(dǎo)原則（2010）》《中藥注射劑處方點(diǎn)評(píng)指南（2012）》（簡(jiǎn)稱《處方點(diǎn)評(píng)指南》）等為依據(jù)，尋找相關(guān)證據(jù)，探討溶劑選擇的合理性，以期為抗擊COVID-19 疫情的臨床一線合理使用中藥注射劑提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 中藥注射液溶劑選擇的重要性

《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》（2018 年）顯示，中藥注射劑靜脈注射給藥途徑的不良反應(yīng)/不良事件占48.7%，其他注射給藥途徑占0.6%[5]。在引起中藥注射液不良反應(yīng)的諸多因素中，溶劑選擇不適宜是較普遍的因素之一。中藥注射劑成分復(fù)雜，單味中藥注射劑品種較少，多為復(fù)方制劑。單味中藥也含有幾十種成分，復(fù)方則由幾味甚至幾十味中藥組成。而有些中藥藥效成分本身就有致敏作用，如金銀花中綠原酸、水牛角所含的蛋白質(zhì)等。有一些成分如色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等，以膠態(tài)形式存在于藥液中，在藥物與液體溶劑配伍后會(huì)發(fā)生氧化聚合，導(dǎo)致不溶性微粒增加。有些中藥注射劑中含有的生物堿、皂苷在與溶劑配伍后，由于pH改變而析出，導(dǎo)致不溶性微粒數(shù)大大增加。此外，中藥注射劑中的增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑等附加劑也增加了其物理化學(xué)變化的復(fù)雜性。中藥注射劑加入溶劑后，會(huì)發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)、物理反應(yīng)，影響其穩(wěn)定性和療效。

中藥注射劑的溶劑選擇不當(dāng)，易致不溶性微粒增多，引起刺激性炎性循環(huán)障礙、微血管阻塞等不良反應(yīng)[6]。中藥注射劑的溶劑選擇不當(dāng)，易導(dǎo)致有效成分析出，增加不溶性微粒數(shù)量，造成血腫損傷和壞死等情況發(fā)生[7]?？梢?jiàn)，中藥注射劑的溶劑選擇是安全用藥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)、《中藥注射劑臨床使用基本原則》和《中成藥臨床指導(dǎo)原則》等要求，選用正確的溶劑。

2 抗COVID-19 的中藥注射液溶劑選擇

試行第七版《診療方案》推薦的抗COVID-19 中藥注射劑有喜炎平注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參麥注射液、生脈注射液、參附注射液和血必凈注射液。針對(duì)這些中藥注射劑，通過(guò)研究《診療方案》、相關(guān)指南和藥品說(shuō)明書(shū)，并結(jié)合臨床應(yīng)用專家共識(shí)[8-10]，梳理其所用溶劑，發(fā)現(xiàn)所選溶劑多為0.9%氯化鈉注射液（NS），僅生脈注射液和參麥注射液推薦溶劑為葡萄糖注射液（GS，5%和10%）。詳見(jiàn)表1。

表1 中藥注射液配伍溶劑選擇比較

3 溶劑對(duì)中藥注射劑穩(wěn)定性的影響

中藥注射液與溶劑配伍后會(huì)發(fā)生各種化學(xué)、物理反應(yīng)，影響溶液穩(wěn)定性，從而影響注射液的有效性和安全性。針對(duì)所用中藥注射劑溶劑配伍后穩(wěn)定性的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑與所選擇的溶劑配伍后，穩(wěn)定性會(huì)有不同程度的改變。穩(wěn)定性指標(biāo)包括外觀、顏色、溶液性狀、pH、混合液中不溶性微粒數(shù)等。詳見(jiàn)表2。

4 抗COVID-19 中藥注射劑溶劑選擇的適宜性分析

4.1 應(yīng)選用5%GS 作為溶劑的中藥注射劑

參麥注射液：含有皂苷類(lèi)有效成分，在酸性溶液中易水解，苷元水溶解性下降，易產(chǎn)生微粒和混濁，其pH為4.0 ～6.5，故更適合與pH 相近的GS 配伍。參麥注射液與NS 配伍后不溶性微粒數(shù)較5%GS 增加明顯，可能是中藥注射劑含有的少量鞣質(zhì)在水中呈膠體狀態(tài)，加入電解質(zhì)后產(chǎn)生鹽析所致[19]。孟作文等[20]的研究也證實(shí)，參麥注射液與NS 配伍后不溶性微粒數(shù)較5%GS 增加明顯。葡萄糖溶液由于濃度越大黏度越大，可能會(huì)更易析出不溶性微粒。故推薦參麥注射液用5%GS 稀釋使用。

表2 診療方案所推薦中藥注射劑與常見(jiàn)溶劑配伍穩(wěn)定性（室溫）

參附注射液：試行第七版《診療方案》推薦用NS 作溶劑，而藥品說(shuō)明書(shū)、臨床應(yīng)用專家共識(shí)和處方點(diǎn)評(píng)指南則推薦使用5%或10%GS 作溶劑。有研究顯示，參附注射液與NS 配伍后，4 h 內(nèi)溶液澄明，未見(jiàn)沉淀生成及變色，pH 略有變化，但不溶性微粒增加，且紫外吸收最大峰值有顯著變化，因此不能與NS 配伍[17]。此外，由于參附注射液的pH 偏酸性，與NS 配伍后可能會(huì)因鹽析作用降低輸液穩(wěn)定性，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生概率升高[21]。藥品說(shuō)明書(shū)中注明，可選用5%或10%GS 為溶劑，優(yōu)先選擇5%GS[22]。因此，參附注射液建議用5%GS 作溶劑。

4.2 應(yīng)選用NS 作為溶劑的中藥注射劑

血必凈注射液：雖然血必凈注射液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，與NS 和5%GS 配伍后有效成分、pH 在8 h 內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定[13]，但因其偏堿性，在酸性條件下藥物中酚酸類(lèi)成分可能游離析出，故靜脈滴注時(shí)不宜和其他酸性較強(qiáng)的藥物配伍。而NS 偏堿性，二者酸堿性接近，適合選用NS 作溶劑。藥品說(shuō)明書(shū)和《診療方案》均建議用NS 作溶劑。

醒腦靜注射液：臨床應(yīng)用專家共識(shí)[10]提到，醒腦靜注射液配伍GS 較NS 發(fā)生的不良反應(yīng)多，可能原因是葡萄糖的pH 低于NS，醒腦靜注射液配伍GS 后形成的微粒直徑顯著高于NS，而后者則在合格范圍內(nèi)。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床選擇醒腦靜注射液的溶劑時(shí)，最適宜的是NS[18]。

喜炎平注射液：其主要成分為水溶性穿心蓮內(nèi)酯，pH 為4 ～7，與偏酸性輸液配伍，穩(wěn)定性和效價(jià)都有所降低。GS pH 為3.5 ～5.5，NS pH 為5 ～7，兩者pH 不同。楊小玲等[14]研究了喜炎平注射液與5%GS 和NS 配伍的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，與5%GS 配伍用量為30 mL時(shí)，藥液不溶性微粒出現(xiàn)不合格現(xiàn)象；在相同濃度下，NS 作為稀釋劑時(shí)藥液的不溶性微粒數(shù)較GS 少。因此，建議喜炎平注射液以NS 作溶劑為宜。

痰熱清注射液：張丹丹等[12]對(duì)其與5 種輸液配伍后的澄明度及不溶性微粒進(jìn)行了考察，除NS 外，痰熱清與5%GS 和10%GS、果糖和木糖醇的配伍液會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而析出更多的微粒。因此，臨床用痰熱清注射液時(shí)溶劑的最佳選擇是NS。

4.3 可選用NS 或5%GS 作溶劑的中藥注射劑

李淼等[23]的研究顯示，熱毒寧注射液分別與5%GS和NS 配伍，配伍溶液在0 ～6 h 內(nèi)綠原酸等9 種成分的含量無(wú)顯著變化，表明該9 種成分在配伍藥液中均穩(wěn)定。此研究結(jié)果還顯示，熱毒寧注射液在與5%GS 及NS配伍后，其pH 均無(wú)顯著變化，可見(jiàn)熱毒寧注射液在這兩種溶劑中均有較高的穩(wěn)定性。同時(shí)，在與GS 配伍后，其穩(wěn)定性將受到影響，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率顯著升高。因此，熱毒寧注射液可選用0.9%NS 或5%GS 作為溶劑。

5 結(jié)語(yǔ)

不溶性微粒是指肉眼不可見(jiàn)的不溶性物質(zhì)，具有較嚴(yán)重的危害性。在中藥注射劑和溶劑配置過(guò)程中，混合液的性狀改變會(huì)引起不溶性微粒增多，從而易引發(fā)不良反應(yīng)。對(duì)于中藥注射劑，正確選擇溶劑是安全用藥的前提，也是發(fā)揮其療效的基礎(chǔ)。鄒鳳丹[24]報(bào)道，183 例中藥注射劑不良反應(yīng)中溶劑種類(lèi)不適宜達(dá)118 例，說(shuō)明選擇不合理的溶劑是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因。溶劑選擇不當(dāng)是引發(fā)不溶性微粒數(shù)量超標(biāo)，從而引發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素之一。不溶性微粒增加或聚集有可能堵塞毛細(xì)血管，從而引發(fā)不良反應(yīng)[25]。

鈉離子和氯離子是機(jī)體重要的電解質(zhì)，對(duì)于維持人體正常的血液和細(xì)胞外液的容量和滲透壓起著非常重要的作用。有研究顯示，由于受溶液中氯離子和鈉離子影響，中藥注射劑的有效成分及附加劑等可能通過(guò)相互作用使溶液中游離的氯離子和鈉離子數(shù)增加而升高電導(dǎo)率，患者輸入過(guò)多氯離子和鈉離子可致水鈉潴留，引起水腫、血壓升高、心率加快、胸悶、呼吸困難等，甚至急性左心衰竭[26]。一般來(lái)說(shuō)，大部分中藥注射劑含有未去除的大分子物質(zhì)，氯化鈉含有鈉離子和氯離子，易析出大分子物質(zhì)。因此，大多數(shù)中藥注射劑選擇不含電解質(zhì)的GS 作溶劑，而由于黏性不同，選擇5%GS 更適宜。

針對(duì)如何合理選擇中藥注射劑溶劑，減少不溶性微粒量，筆者建議：首先，要遵循藥品說(shuō)明書(shū)和有關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)選用溶劑，配置時(shí)集中于靜脈用藥調(diào)配中心統(tǒng)一配制、注射器使用帶終端濾器的輸液器具等，以減少最終進(jìn)入機(jī)體的輸液微粒。其次，國(guó)家應(yīng)加大研究力度，尤其重視臨床對(duì)中藥注射劑上市后各個(gè)環(huán)節(jié)的再評(píng)價(jià)研究。最后，醫(yī)藥企業(yè)要加大中藥注射劑和溶劑配伍的研究，針對(duì)臨床應(yīng)用出現(xiàn)的狀況和遇到的問(wèn)題及時(shí)調(diào)整、修改藥品說(shuō)明書(shū)，各環(huán)節(jié)共同把關(guān)，減少中藥注射劑不溶性微粒問(wèn)題，保證安全用藥。

中藥注射劑溶劑的選擇，與藥品本身的性質(zhì)、溶劑的pH 等有一定的相關(guān)性。目前推薦用于新冠肺炎的中藥注射劑的溶劑選擇值得商榷，有必要進(jìn)行全面合理的溶劑配伍研究，明確選用溶劑的注意事項(xiàng)，確保中藥注射劑的安全使用。

綜上所述，對(duì)于抗COVID 的中藥注射劑，建議選用5%GS 作為溶劑的有生脈注射液、參附注射液和參麥注射液，宜選用NS 作為溶劑的有痰熱清注射液、血必凈注射液、喜炎平注射液、醒腦靜注射液，可選用NS 或5%GS 作為溶劑的有熱毒寧注射液。