惠靖雯 陳偉 季中琨 李晉齊 趙云

目前，激光光凝仍然是眼底疾病治療的重要手段之一。雖然近年來玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物已經(jīng)成為臨床治療部分眼底疾病的一線治療方案，同時新型眼內(nèi)類固醇激素緩釋劑也應(yīng)用于臨床，但激光光凝治療仍在包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)等在內(nèi)的多種視網(wǎng)膜疾病所致的黃斑水腫患者的治療中，作為二線或補(bǔ)充治療方案發(fā)揮重要作用。同時，激光光凝仍是治療缺血性視網(wǎng)膜血管疾病的重要手段[1]。雖然傳統(tǒng)激光光凝(conventional laser photocoagulation,CLP)療效確切，但可產(chǎn)生激光瘢痕、色素沉積、旁中心暗點(diǎn)等損害，治療有一定局限性[2]。部分患者甚至可能引起視力和暗適應(yīng)下降、周邊視野缺損，色覺障礙或黃斑水腫無法減輕等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。為了減少這些可能并發(fā)癥的發(fā)生，使激光光凝治療更安全、溫和，近年有學(xué)者提出了低強(qiáng)度光凝的概念[4]，即將激光能量控制在既可達(dá)到有效治療作用，又可在最大程度保護(hù)組織的范圍內(nèi)。微脈沖閾值下半導(dǎo)體激光(subthreshold diode micropulse laser,SDM)就是低強(qiáng)度光凝研究中較熱門的一種。目前，SDM在多種視網(wǎng)膜疾病繼發(fā)的黃斑水腫的治療中取得了較滿意的療效，且有效降低了并發(fā)癥的發(fā)生[5]。本文將就SDM的概念、治療原理以及其對視網(wǎng)膜組織產(chǎn)生的影響進(jìn)行總結(jié)，并就其在多種視網(wǎng)膜疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SDM的概念、原理及優(yōu)勢

SDM是一種短促高頻的重復(fù)脈沖激光，將連續(xù)波激光分割為以毫秒為周期的一系列重復(fù)短脈沖，使組織在脈沖間隔期冷卻，從而減少熱量累積和組織損傷[6]。從作用原理來看，SDM是由一些完整可重復(fù)的短脈沖組成的，單個脈沖時間可包括激光作用時間“ON”與間歇時間“OFF”兩部分。在“ON”作用時間里，視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial,RPE)細(xì)胞吸收激光光能，將光能轉(zhuǎn)化成熱能，在“OFF”間歇時間里，激光不釋放能量，RPE細(xì)胞將吸收的熱能進(jìn)行局部擴(kuò)散，使組織溫度降低，這樣造成不連續(xù)的組織溫度升高[7]。由于SDM作用時間短，熱量傳播距離近，當(dāng)一次SDM所產(chǎn)生熱量的傳播距離剛好為一個RPE細(xì)胞直徑時，那么在這個激光作用時間里就能實現(xiàn)既達(dá)到只作用于單個RPE細(xì)胞水平，又不會對鄰近組織產(chǎn)生熱效應(yīng)的效果[8]。

CLP通過破壞外層視網(wǎng)膜中RPE層及光感受器等組織而形成視網(wǎng)膜瘢痕，以減少其耗氧量，同時光凝后視網(wǎng)膜變薄，從而使脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中的氧氣更好地通過外層視網(wǎng)膜供給內(nèi)層視網(wǎng)膜，改善視網(wǎng)膜的缺氧狀態(tài)，但同時術(shù)后也存在色素上皮萎縮、中心視覺敏感度下降、視野缺損、脈絡(luò)膜新生血管形成及視網(wǎng)膜下纖維增殖等并發(fā)癥[9]。與CLP相比，SDM所特有的“不連續(xù)”工作模式使激光產(chǎn)生的熱能向周圍視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的播散限制到最小程度，曝光時間不連續(xù)，對視網(wǎng)膜損傷小[10]。它最大的優(yōu)點(diǎn)是治療后無可視光斑，這就避免了CLP治療后在黃斑區(qū)形成視網(wǎng)膜激光瘢痕而影響視功能。

2 SDM對視網(wǎng)膜造成的組織學(xué)改變

SDM所采用的激光能量處于損傷閾值即細(xì)胞失活水平以下，其光凝溫度<20 ℃，對眼底的損傷只是潛在的亞失活狀態(tài)。它可以通過選擇適當(dāng)?shù)牟ㄩL，控制激光曝光的熱量梯度，從而控制熱量擴(kuò)散，以實現(xiàn)視網(wǎng)膜閾值下光凝。不同波長的SDM對視網(wǎng)膜組織的影響也不同。眼底組織中主要是由黑色素、血紅蛋白和葉黃素等3種成分吸收激光能量的。黑色素主要分布在RPE層和脈絡(luò)膜，葉黃素主要在視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，而氧合血紅蛋白主要分布在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜動脈系統(tǒng)中[11]。810 nm SDM采用的是半導(dǎo)體紅外光，對組織穿透較深，激光大部分能透過視網(wǎng)膜到達(dá)RPE和脈絡(luò)膜[12]。577 nm SDM采用的是純黃激光，其波長在葉黃素光波吸收峰值(420～500 nm)之外，但黑色素對其吸收較多。577 nm SDM就主要作用于RPE，而對視網(wǎng)膜黃斑區(qū)幾乎不產(chǎn)生光毒性作用；其次，SDM能通過控制脈沖開與關(guān)的時間避免熱量的堆積，將熱累加效應(yīng)降至最低；此外，SDM還可以通過調(diào)節(jié)RPE細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)，達(dá)到治療的目的。SDM對視網(wǎng)膜組織的主要作用機(jī)制是使激光作用處的RPE細(xì)胞受到亞致命損傷，從而刺激RPE細(xì)胞增殖和遷移[13]，調(diào)節(jié)細(xì)胞的自身分泌，亞致命損傷后的RPE細(xì)胞會在恢復(fù)過程中釋放細(xì)胞因子[14]，改善RPE泵的功能，修復(fù)損傷的視網(wǎng)膜屏障[15]。Yu等[16]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，SDM作用于視網(wǎng)膜后會導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織中間質(zhì)細(xì)胞源性因子-1、VEGF和β-肌動蛋白等的表達(dá)在早期上調(diào)，且不同波長的SDM所引起的組織學(xué)改變相同，不同激光條件下的蛋白表達(dá)差異不明顯。

3 SDM在視網(wǎng)膜疾病治療中的應(yīng)用

3.1 SDM對糖尿病性黃斑水腫的治療作用糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是糖尿病特異性慢性并發(fā)癥之一，目前臨床上DME是造成糖尿病患者視力減退、視功能損傷甚至致盲的主要原因之一，可發(fā)生于DR的任何階段。激光光凝在臨床治療DME方面一直處于重要地位[17]。為比較SDM和CLP在DME治療效果中的差異，Qiao等[18]納入7篇臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，全部納入研究的DME患者中215眼接受了SDM治療，210眼接受了CLP治療，研究比較了不同治療方法下患眼的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)和OCT測量的黃斑中央?yún)^(qū)厚度(central macular thickness，CMT)，以及對比敏感度和視網(wǎng)膜損傷程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后BCVA、對比敏感度和減輕黃斑水腫SDM與CLP具有同樣好的治療效果，但SDM對視網(wǎng)膜組織的損傷程度更小。Fazel等[19]也對比研究了SDM和CLP對DME的治療效果，將68例DME患者隨機(jī)平均分為2組，分別進(jìn)行SDM和CLP治療，于治療前及治療后2個月和4個月分別測量CMT、黃斑中心體積(central macular volume,CMV)和BCVA等指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDM在減小CMT和CMV，以及改善視功能方面比CLP更有效。Inagaki等[12]對比研究了577 nm與810 nm兩種不同波長SDM結(jié)合直接光凝對DME微動脈瘤的治療效果，經(jīng)過隨訪發(fā)現(xiàn)577 nm或810 nm SDM結(jié)合直接光凝用于微動脈瘤治療均可減輕DME，維持視力并在12個月內(nèi)減少再治療的頻率。與810 nm SDM相比，577 nm SDM的能量更小，適用于微動脈瘤的治療。

3.2 SDM對CSC的治療作用CSC是一種以視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮漿液性脫離伴隨脈絡(luò)膜和RPE功能障礙為特點(diǎn)的自限性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚[20]。目前對于復(fù)發(fā)性、慢性發(fā)病的CSC患者，光動力療法和SDM被認(rèn)為是較有效的治療措施。Gawecki等[21]通過回顧性研究分析了51例CSC患者進(jìn)行SDM治療的療效，研究過程中評估了患者的BCVA、CMT、CMV、視網(wǎng)膜中央厚度平均值和視網(wǎng)膜下液最大高度等指標(biāo)，結(jié)果顯示進(jìn)行SDM治療可以促進(jìn)CSC患者視網(wǎng)膜下液的吸收，治療后視網(wǎng)膜具有良好的形態(tài)學(xué)改變，但患者視力不會顯著提高。Arora等[22]評估了SDM對急性CSC的療效，并與未進(jìn)行任何干預(yù)的觀察組進(jìn)行比較，對68眼(SDM治療組34眼，觀察組34眼)急性CSC進(jìn)行為期6個月的對比觀察，比較2組BCVA、視覺對比敏感度以及神經(jīng)上皮層脫離高度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDM能夠有效緩解急性CSC，且降低了急性CSC進(jìn)入慢性期和復(fù)發(fā)的機(jī)會。此外，Malik等[23]研究了SDM治療慢性CSC的療效及黃斑區(qū)厚度變化，發(fā)現(xiàn)SDM對慢性CSC也具有潛在的治療效果。

3.3 SDM對BRVO繼發(fā)黃斑水腫的治療作用BRVO是臨床常見眼底病，其發(fā)病率在眼底疾病中位居第二，僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變，黃斑水腫是引起其視力下降的主要原因[24]。目前，黃斑區(qū)格柵光凝是黃斑水腫的重要治療方法。近來研究表明，SDM可獲得與CLP相同的療效，但對視網(wǎng)膜的損傷更小，對保護(hù)激光治療眼的視功能有重要意義。鄭瑜等[25]采用回顧性系列病例研究觀察了577 nm SDM治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫的療效，評估治療前后BCVA、CMT及FFA改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)577 nm SDM可以有效地提高BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者的視力，減輕黃斑水腫，且該方法損傷小、可以重復(fù)治療，是一種安全有效的治療手段。Inagaki等[26]為評價SDM治療對BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者的療效，對32例BRVO繼發(fā)黃斑水腫的患者進(jìn)行為期6個月的隨訪觀察，主要觀察指標(biāo)為BCVA和CMT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDM可以控制BRVO繼發(fā)黃斑水腫，并使視網(wǎng)膜損傷達(dá)最小化。陳懿等[27]為探討SDM聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射抗VEGF治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫的療效，納入經(jīng)熒光素眼底血管造影和OCT確診為BRVO，且病史<3個月的BRVO 繼發(fā)黃斑水腫患者16例，隨機(jī)為577 nm SDM聯(lián)合抗VEGF藥物治療組和CLP聯(lián)合抗VEGF藥物治療組。通過對比觀察BCVA和CMT發(fā)現(xiàn)，在治療BRVO 繼發(fā)黃斑水腫方面，577 nm SDM聯(lián)合抗VEGF 藥物治療與CLP聯(lián)合抗VEGF 藥物治療具有同樣良好療效，但SDM對光感受器細(xì)胞的損傷更小，對于治療黃斑中心無血管區(qū)邊緣的病變更有優(yōu)勢。

3.4 SDM對視網(wǎng)膜色素變性的治療作用視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)是一種遺傳性的視網(wǎng)膜病變，目前病因不明，與視網(wǎng)膜的變性相關(guān)，多數(shù)患者會有進(jìn)行性視力減退，甚至發(fā)展到低視力或失明狀態(tài)[28]。因此，尋找RP的有效治療方法是十分重要的。Luttrull[29]通過視網(wǎng)膜電圖和視功能檢查研究了SDM對RP的治療作用，納入經(jīng)圖形視網(wǎng)膜電圖確診的RP患者15例26眼，通過觀察視覺電生理、BCVA、視覺對比敏感度等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDM能夠顯著提高患者視力、視野及視網(wǎng)膜功能等，證實了SDM早期、規(guī)律治療的應(yīng)用可以減緩RP病情進(jìn)展并改善預(yù)后。

3.5 SDM聯(lián)合抗VEGF治療對黃斑水腫的作用VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用[30]。目前抗VEGF藥物治療DME是研究熱點(diǎn)之一，但其作用靶點(diǎn)單一，作用時間短，常需多次反復(fù)治療，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，而SDM聯(lián)合抗VEGF藥物治療DME可取得較好療效[31]。孫光麗等[32]對比觀察了高密度SDM聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合治療與僅行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療對DME的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷珠單抗年注射次數(shù)在聯(lián)合治療組較少，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后兩組CMT、BCVA均較治療前有所改善，因此其認(rèn)為兩種治療方法均可有效治療DME，聯(lián)合治療可明顯減少雷珠單抗的注射次數(shù)，患者依從性較好。Moisseiev等[33]也評估了單獨(dú)使用SDM治療和同時聯(lián)合抗VEGF藥物治療的療效。隨訪期間檢測患者的視力、CMT以及是否出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，結(jié)果顯示SDM可以顯著提高DME患者視力，同時可以降低抗VEGF藥物治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是一種安全有效的治療方法，可以作為DME早期階段的治療選擇。

4 總結(jié)

綜上所述，SDM作為近年來較熱門的一種眼底治療技術(shù)逐步應(yīng)用于臨床。由于其能量低、強(qiáng)度小，選擇性作用于RPE層不出現(xiàn)RPE層脫色素或脈絡(luò)膜萎縮斑，能最大限度地減少對視網(wǎng)膜內(nèi)層及脈絡(luò)膜的損傷，反應(yīng)輕，視功能保護(hù)效果好，因而在臨床應(yīng)用中顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢。雖然SDM和CLP相比具有很多的優(yōu)勢，但仍存在一定的局限性。SDM光凝的具體機(jī)制不完全清楚，激光治療時的光凝斑不可見，操作難度高，較難避免重復(fù)光凝和保證光凝間距均勻，治療能量的選擇也不易掌握。其最佳治療參數(shù)及如何盡量減少對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層不可逆性損傷仍有待于進(jìn)一步的臨床研究中探索。