許 璐，陳 璐，樊東升，馮菁楠，劉立立，詹思延,3，王勝鋒△

(1. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191； 2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100191； 3. 北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)中心，北京 100191)

進(jìn)行性肌萎縮(progressive muscular atrophy，PMA)是一種散發(fā)的、罕見的、成年期起病的神經(jīng)退行性疾病[1]，屬于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(motor neuron disease，MND)，與同時(shí)累及上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的MND常見亞型——肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)不同的是，PMA僅累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元[1]。PMA主要表現(xiàn)為手部或肩部等處橫紋肌的衰弱和消瘦，早期癥狀主要為勞累性呼吸困難，因此易被誤診為慢性心肺功能不全等疾病[2]。目前國(guó)際上多數(shù)研究關(guān)注的是ALS的流行病學(xué)特征[3-4]，但PMA和ALS一樣，均會(huì)給患者及家人乃至整個(gè)社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)[5-6]，部分PMA患者甚至可在疾病后期發(fā)展為ALS[1]，但遺憾的是，目前全球范圍內(nèi)關(guān)于PMA的流行病學(xué)特征與疾病負(fù)擔(dān)的研究都比較缺乏。

既往的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PMA患者的平均發(fā)病年齡為62.7歲，平均生存期為27個(gè)月，男性多于女性[7]。目前尚無基于大樣本人群研究估算PMA的患病率，但有研究提示PMA患者約占MND患者的2.5%～11%[1,8]。由于PMA是一種極為罕見的疾病，所以很難通過單中心或多中心的研究來發(fā)現(xiàn)足夠的患者以進(jìn)行患病率或發(fā)病率的估算，造成目前國(guó)際上還鮮有此方面的數(shù)據(jù)。

隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，醫(yī)療保險(xiǎn)等電子醫(yī)療大數(shù)據(jù)覆蓋人群廣泛的優(yōu)勢(shì)給開展這一研究提供了可能。以我國(guó)為例，2016年城鎮(zhèn)職工與城鎮(zhèn)居民醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)已覆蓋了超過95%的全部城鎮(zhèn)人口。因此，本研究利用我國(guó)城鎮(zhèn)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行PMA患病率的測(cè)算，分析我國(guó)PMA流行病學(xué)特征，為PMA的疾病機(jī)制研究和相關(guān)醫(yī)療政策的制定提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究人群

利用來自我國(guó)大陸地區(qū)31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市中的15個(gè)省2016年1月1日至12月31日的城鎮(zhèn)職工和城鎮(zhèn)居民醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)(包含門急診和住院患者數(shù)據(jù))，排除18歲以下的兒童。剔除省份的原因包括：報(bào)告政策限制、僅上報(bào)一種醫(yī)療保險(xiǎn)類型數(shù)據(jù)、重要信息的缺失或異常、因未觀察到PMA患者無法直接納入泊松(Poisson)回歸填補(bǔ)。所有患者記錄均進(jìn)行了去識(shí)別處理以保護(hù)患者隱私。本研究得到北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(IRB00001052-18012)，并豁免知情同意。

1.2 患者識(shí)別

采用自然語言處理結(jié)合神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師判讀對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的疾病診斷信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化并對(duì)PMA患者進(jìn)行識(shí)別標(biāo)注，此項(xiàng)工作共為三個(gè)階段[9]：第一階段，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師制定PMA診斷名稱和診斷編碼字典；第二階段，利用計(jì)算機(jī)將所有研究對(duì)象的診斷信息進(jìn)行自然語言處理，并對(duì)PMA患者進(jìn)行標(biāo)注；第三階段，將計(jì)算機(jī)標(biāo)注完的診斷信息交到神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)師手中進(jìn)行人工核查判斷，兩名醫(yī)師獨(dú)立審閱判斷，出現(xiàn)差異時(shí)，二人討論協(xié)商處理或咨詢第三位高年資醫(yī)生。最后根據(jù)人工核查結(jié)果再重新進(jìn)行自然語言處理，以上過程循環(huán)往復(fù)，直至自然語言分詞標(biāo)注的準(zhǔn)確率達(dá)到95%。

臨床醫(yī)生對(duì)PMA患者的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中患者的主要和次要疾病診斷名稱包含“進(jìn)行性肌萎縮”或“PMA”，疾病診斷編碼ICD-10(International Classification of Diseases version 10)為“G12.2”；(2)若診斷信息中含有“？”、“待查”、“疑似”、“可疑”等字段則將患者判斷為疑似PMA患者，這部分患者未納入最后的分析中；(3)如果診斷信息中含有“排除”等字段，則為非PMA患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

PMA全國(guó)患病率的測(cè)算分為兩階段進(jìn)行。第一階段，先進(jìn)行各省不同性別年齡亞組患病率的測(cè)算，測(cè)算的分母(Nij)為2016年各省各性別年齡亞組城鎮(zhèn)職工和城鎮(zhèn)居民中參保者對(duì)應(yīng)的總?cè)四?，測(cè)算的分子(Mij)為在考慮診斷信息缺失的情況下，從對(duì)應(yīng)的分母人群中估算出的PMA患者數(shù)，其中i表示性別年齡亞組，j表示省份。因?yàn)獒t(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)以月為單位將每位參保者的參保信息進(jìn)行記錄，所以研究期間總?cè)四晗喈?dāng)于研究期間所有的參保記錄數(shù)除以12。分母(Nij)可分為三部分：(1)未患有疾病而無就診記錄參保者對(duì)應(yīng)的人年數(shù)(N1ij)；(2)有就診記錄且診斷信息完整的參保者對(duì)應(yīng)的人年數(shù)(N2ij)；(3)有就診記錄但診斷信息缺失的參保者對(duì)應(yīng)的人年數(shù)(N3ij)，因此，N2ij對(duì)應(yīng)的參保者包含一部分PMA患者(aij)，即可以觀察到的患者，N3ij對(duì)應(yīng)的參保者也應(yīng)包含一部分PMA患者(cij)，兩者合計(jì)才為2016年各省不同性別年齡亞組總的PMA患者數(shù)。因?yàn)椴豢紤]cij這部分PMA患者數(shù)會(huì)造成最終患病率的低估，所以將利用基于泊松回歸的方法進(jìn)行分子中PMA患者數(shù)的十次多重填補(bǔ)。前期數(shù)據(jù)摸索發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)庫(kù)中患者診斷信息的缺失主要與行政管理因素有關(guān)。考慮到患者診斷信息是否缺失不受PMA患病情況的影響，因此推斷診斷信息完整的參保者和診斷信息缺失的參保者中目標(biāo)患者數(shù)所占比例是一致的，即aij/N2ij=cij/N3ij，繼而cij=(aij/N2ij)×N3ij=rij×N3ij，其中rij表示N2ij這部分參保者中PMA的患病率。對(duì)每個(gè)省，擬合以下泊松回歸模型：rj=eβ0+β1年齡+β1性別+β2醫(yī)療保險(xiǎn)類型，然后可得到不同性別年齡亞組中患者數(shù)(包含診斷信息完整和診斷信息缺失參保者中的PMA患者)基于泊松模型的預(yù)測(cè)值。同時(shí)，為了減少模型預(yù)測(cè)的不確定性，通過在預(yù)測(cè)值的95%CI范圍內(nèi)進(jìn)行十次抽樣而實(shí)現(xiàn)十次填補(bǔ)。在計(jì)算各省整體患病率時(shí)，分子為各省不同亞組分子患者數(shù)的合計(jì)，即aj+cj=∑i(aij+cij)，最終得到該省份某一亞組患病率或該省整體患病率[10]。在第二階段，為了降低各省份間異質(zhì)性對(duì)結(jié)果的影響[10]，通過基于隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析方法合并各省的患病率得到全國(guó)患病率。在進(jìn)行meta分析前，將各省的率值進(jìn)行了Freeman-Tukey雙反正弦變換[11]。

此外，按照性別、地區(qū)(包括東部地區(qū)、北部地區(qū)、東北地區(qū)、西北地區(qū)、中南地區(qū)和西南地區(qū))和年齡進(jìn)行亞組分析，并且依據(jù)我國(guó)2010年全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)得到PMA按年齡調(diào)整后的患病標(biāo)化率，同時(shí)通過不進(jìn)行PMA患者數(shù)填補(bǔ)和剔除診斷信息缺失率前10%的省份(湖北、山東)進(jìn)行敏感性分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過Stata 15.0完成，連續(xù)性變量采用t檢驗(yàn)，分類變量采用卡方檢驗(yàn)。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究納入的總參保人年數(shù)為99 609萬，其中男性為51 841萬，女性為47 767萬(表1)。納入研究對(duì)象的人口結(jié)構(gòu)特征與我國(guó)2010年人口普查類似(圖1)。

表1 2016年我國(guó)15省城鎮(zhèn)人口人年數(shù)

a, the individuals with missingness in gender information covered 0.01 million person-years; b, the East area contains Jiangsu, Zhejiang, Anhui, and Shandong; the North area contains Inner Mongolia; the Northeast area contains Liaoning and Heilongjiang; the Northwest area contains Gansu; the Southcentral area contains Henan, Hubei, Hunan, Guangdong, and Guangxi; the Southwest area contains Chongqing and Yunnan.

本研究納入的2016年參保人群中可通過診斷信息觀察到的PMA患者共計(jì)131人，男性70人，女性61人，平均年齡為46.21歲，男性49.20歲，女性42.77歲，患者具體的人口學(xué)特征見表2。

表2 2016年我國(guó)15省城市地區(qū)進(jìn)行性肌萎縮患者人口學(xué)基本特征

* for age, the statistic istvalue; for age group and area, the statistic is Chi-squared.

2016年我國(guó)PMA患病率為0.28/10萬人年(95%CI：0.24～0.33)，男性患病率大于女性患病率，男性患病率為0.35/10萬人年(95%CI：0.28～0.42)，女性患病率為0.21/10萬人年(95%CI：0.16～0.26)，按年齡調(diào)整后的全國(guó)患病標(biāo)化率為0.29/10萬人年(95%CI：0.27～0.31)。不進(jìn)行PMA患者數(shù)填補(bǔ)和剔除診斷信息缺失率前10%的省份后所得的敏感性分析結(jié)果分別為0.17/10萬人年(95%CI：0.14～0.20)和0.24/10萬人年(95%CI：0.20～0.28)。

我國(guó)不同地區(qū)的PMA患病率差異較大(表3)，表現(xiàn)為西南地區(qū)患病率最低(0.11/10萬人年，95%CI：0.07～0.15)， 西北地區(qū)患病率最高(3.47/10萬人年，95%CI：0.80～7.99)， 各年齡段患病率差異較小，其中70歲以上人群患病率相對(duì)較高(圖2)。

3 討論

PMA是MND的一種疾病亞型。MND是一組與上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，包括上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均受累的ALS、脊髓性肌萎縮、遺傳性痙攣性截癱、僅上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的原發(fā)性側(cè)索硬化、僅累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的PMA和進(jìn)行性延髓麻痹[3,12]，其中最為常見的是ALS和PMA兩種亞型。但是，無論從臨床還是組織病理角度，PMA和ALS都沒有明確的界限，很大一部分PMA患者可于疾病后期出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損癥狀[13]，從而提示ALS的診斷。有學(xué)者認(rèn)為，PMA應(yīng)被視為ALS疾病譜中的一部分，而不是一個(gè)獨(dú)立的疾病[1,14]。但既往也有研究提示ALS與PMA的流行病學(xué)特征存在差異，有研究顯示PMA患者的發(fā)病和診斷年齡均較早[13]，也有研究發(fā)現(xiàn)PMA的發(fā)病年齡和診斷年齡均較晚，從發(fā)病到診斷的間隔時(shí)間較長(zhǎng)[1,8]，所以目前對(duì)于這一問題還存在爭(zhēng)議。

全球范圍內(nèi)對(duì)MND流行病學(xué)特征的研究主要關(guān)注的是MND整體及其主要亞型ALS[15]，而對(duì)于PMA的各方面研究均較少，我國(guó)尚沒有關(guān)于PMA流行病學(xué)特征的研究。本研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)2016年P(guān)MA患病率為0.28/10萬人年，女性和男性分別為0.21/10萬人年和0.35/10萬人年，我國(guó)2016年總?cè)丝跀?shù)13.8億人[16]，根據(jù)研究結(jié)果可以推測(cè)，我國(guó)2016年P(guān)MA患病人數(shù)約為3 864人。目前，一項(xiàng)在我國(guó)開展的注冊(cè)登記研究中發(fā)現(xiàn)的461例MND患者中，ALS占 84.4%，進(jìn)行性延髓麻痹占 4.1%，PMA占10.4%，原發(fā)性側(cè)索硬化占0.9%[17]，結(jié)合2019年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析中東亞地區(qū)的ALS患病率(3.67/10萬)，估算東亞地區(qū)PMA的患病率約為0.45/10萬人年，與本研究結(jié)果較為接近[4]。

表3 2016年我國(guó)城市地區(qū)不同性別、地區(qū)和年齡組成人進(jìn)行性肌萎縮患病率(/10萬人年)

* the statistical tests adopted are Poisson tests for comparison of multiple Poisson rates.

本研究和以往國(guó)外多數(shù)研究一樣，發(fā)現(xiàn)男性患者多于女性患者[13,18]，男性患病率高于女性。2016年P(guān)MA患者平均年齡為46.21歲，而文獻(xiàn)報(bào)道的我國(guó)ALS患者的平均發(fā)病年齡為49.8歲[19]，推算可知我國(guó)PMA患者的發(fā)病年齡要早于ALS患者，這與部分研究結(jié)果一致[7,13]，與Kim等[8]的研究結(jié)果不一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)70歲以上人群的PMA患病率明顯增高，呈現(xiàn)與ALS類似的趨勢(shì)[4]，但在70歲以前，PMA患病率一直相對(duì)穩(wěn)定，而ALS患病率則呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)[4]，這一點(diǎn)也進(jìn)一步提示PMA與ALS可能是兩種不同的疾病，該現(xiàn)象的潛在原因仍需臨床研究和基礎(chǔ)研究的探索和解答。在分地區(qū)測(cè)算患病率時(shí)，西北地區(qū)的患病率明顯高于其他地區(qū)，值得注意的是，該率值對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間也很寬，此結(jié)果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究的意義一方面在于首次測(cè)算了我國(guó)城鎮(zhèn)人口中成人PMA的患病率，豐富了PMA匱乏的流行病學(xué)資料，另一方面在于為利用我國(guó)數(shù)據(jù)量不斷攀升的基本醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)開展罕見病的疾病負(fù)擔(dān)測(cè)算工作提供了可借鑒的思路。因?yàn)槭腔卺t(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)，本研究也存在以下不足之處：第一，醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查等信息來輔助識(shí)別目標(biāo)患者，盡管如此，國(guó)際上也有不少研究嘗試使用醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)來探索罕見病的患病率或發(fā)病率，既往同類研究也多采用醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)中含有的診斷名稱和診斷編碼來識(shí)別目標(biāo)患者[20-23]；第二，診斷變量存在一定比例的缺失，但本研究采用了基于泊松回歸的填補(bǔ)思路，以盡可能獲得較為真實(shí)的結(jié)果；第三，只納入了城鎮(zhèn)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)，也許不能反映農(nóng)村人口PMA的患病情況，但研究納入的研究對(duì)象人口結(jié)構(gòu)與2010年全國(guó)人口普查類似；第四，本研究無法排除經(jīng)濟(jì)水平(或疾病診斷率)對(duì)各地區(qū)患病率數(shù)值大小的影響，但將各省2010年地區(qū)生產(chǎn)總值納入meta回歸，發(fā)現(xiàn)地區(qū)生產(chǎn)總值每增加3 132 832億元，患病率上升0.001/10萬人年，影響幅度很小，且關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.160)，至少可推測(cè)這種影響所造成的差異顯著性不太明顯。

綜上，通過利用城鎮(zhèn)基本醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)測(cè)算出我國(guó)15省城鎮(zhèn)人口中成人2016年P(guān)MA的患病率，可以為相關(guān)部門制定針對(duì)PMA相關(guān)醫(yī)療政策提供基礎(chǔ)性數(shù)據(jù)，同時(shí)PMA患者的基本人口學(xué)特征也可為PMA疾病機(jī)制研究提供提示性線索。