敦 澤，劉艷莉，張伊萌，穆琳琳，賈蘇杰，郭立芳

（1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生院，石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院脾胃病一科，石家莊 050011）

慢性胃炎是常見的消化內(nèi)科疾病，基于病因可以將慢性胃炎分成幽門螺旋桿菌（Hp）胃炎和非Hp胃炎兩大類。多數(shù)患者的癥狀表現(xiàn)為非特異性消化不良，如上腹不適、飽脹、疼痛等，進食可加重或減輕，還可表現(xiàn)為食欲不振、噯氣、反酸和惡心等癥狀。目前中國基于內(nèi)鏡診斷的慢性胃炎患病率接近90%，其中Hp的感染率在52.2%左右[1]。Hp可分泌多種毒力因子，例如空泡毒素（VacA）、細胞毒素相關(guān)蛋白（cagA）、結(jié)合黏附蛋白（Leb）等，這些毒素往往是導(dǎo)致嚴重癥狀的重要原因，也是導(dǎo)致癌癥的關(guān)鍵[2]，因此世界衛(wèi)生組織將Hp歸類為Ⅰ類致癌物質(zhì)，故如何將Hp維持在正常水平成為醫(yī)學(xué)工作者研究的重要課題。對于慢性胃炎伴Hp感染的患者臨床多聯(lián)合應(yīng)用抗生素進行治療，雖見效迅速，但極易反復(fù)，不良反應(yīng)明顯，并且Hp對抗生素日趨嚴重的全球性耐藥問題[3]導(dǎo)致其根除率逐漸降低，臨床往往收效甚微。慢性胃炎屬于中醫(yī)“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”等范疇，伴Hp感染者證型多為脾胃濕熱[4]。中醫(yī)學(xué)以《黃帝內(nèi)經(jīng)》為主要理論指導(dǎo)，在治療胃部疾病的實踐中療效顯著，能明顯改善癥狀，不良反應(yīng)小并且復(fù)發(fā)率低，具有較大優(yōu)勢。清中益胃湯由黃連、梔子、半夏等16味藥物組成，由清中湯化裁而來，具有清熱利濕、行氣活血、健脾和胃的功效，對證屬脾胃濕熱的多種胃腸疾病有較好療效。本研究以單純西藥治療做為對照，旨在觀察清中益胃湯聯(lián)合四聯(lián)療法對慢性胃炎伴Hp感染證屬脾胃濕熱患者的臨床療效，并對其安全性進行分析。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算 參考《臨床試驗樣本含量的計算》[5]進行樣本量估算，α=0.05，β=0.1，P1=45%，P0=15%，P=（P1+P0）/2，故樣本量例，兩組共需80例，考慮本試驗預(yù)計脫落率為10%，故最終將樣本量確定為88例。

1.2 一般資料 本試驗選取2017年7月-2019年1月期間就診于河北省中醫(yī)院脾胃病一科門診的慢性胃炎伴Hp感染患者88例，按隨機數(shù)字表法分為兩組，分別為治療組44例與對照組44例，對照組男24 例，女 17 例，年齡（33.16±9.65）歲，病程（2.13±1.10）年，治療組男 22 例，女 18 例，年齡（33.42±10.51）歲，病程（2.26±1.33）年，兩組性別、年齡及病程比較，差別均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。最終納入合格病例共81例，其中對照組41例，失訪3例，治療組40例，失訪4例。

1.3 診斷標準 具有上腹部疼痛或不適、早飽、上腹部燒灼感、噯氣、反酸、惡心等臨床表現(xiàn)。符合慢性胃炎內(nèi)鏡下診斷標準[6]：黏膜紅斑、黏膜出血點或斑、黏膜粗糙伴或不伴水腫、充血滲出，或見黏膜紅白相間以白為主、皺襞細小、黏膜呈顆粒狀或結(jié)節(jié)狀。脾胃濕熱證辨證診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)標準[7]：濕熱內(nèi)蘊，脾失健運所致的證候，主癥：脘腹脹悶，口渴少飲，大便溏而不爽，舌質(zhì)紅，舌苔黃膩。次癥：肢體困重，身熱不揚或汗出不解，惡心欲吐，脈濡數(shù)。

1.3.1 納入標準 電子胃鏡診斷符合慢性胃炎標準；14C呼氣試驗陽性；辨證屬于脾胃濕熱者；年齡18～65周歲；簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 對藥物過敏者；有嚴重并發(fā)癥，如局部狹窄、胃出血、胃穿孔、胃切除術(shù)后疾病者；妊娠或哺乳期婦女；服藥前4周服用抗菌藥、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體阻斷劑、鉍劑藥物或其他與脾胃病相關(guān)的中藥制劑。

1.3.3 脫落標準 治療過程中出現(xiàn)重大不良反應(yīng)；依從性差，不能堅持治療；失訪患者。

1.4 治療方法 兩組均口服四聯(lián)藥物2周，具體為阿莫西林克拉維酸鉀（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20163409），每次 0.312 5 g，每日 2 次，早晚飯后2 h服用。膠體果膠鉍（黑龍江江世藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20033806），每次 0.2 g，每日 2 次，早晚飯前30 min服用。鹽酸左氧氟沙星膠囊（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H19990051），每次0.2 g，每日2次，早晚飯后2 h服用。蘭索拉唑腸溶膠囊（湖北潛龍藥業(yè)有限公司，國藥準字H20084570），每次30 mg，每日1次，早飯后2 h服用。治療組在服用四聯(lián)藥物的同時予口服中藥清中益胃湯，藥物組成為黃連、梔子、石菖蒲、茯苓各15 g，白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮、川芎、郁金、三七粉、白芍各12 g，麥門冬、澤瀉、神曲、半夏、五味子各10 g，上述中藥均購自河北省中醫(yī)院中藥房，由煎藥室制備口服煎劑，每劑煎2次，每次加水600 mL，取汁200 mL，混勻后分2袋真空包裝，早晚飯前30 min溫服，每次1袋，每日2次。兩組均口服四聯(lián)藥物2周，治療組清中益胃湯口服6周，即在四聯(lián)停藥后繼服4周，療程為6周。

1.5 觀察指標

1.5.1 Hp陰轉(zhuǎn)率 療程6周結(jié)束后，進行14C呼氣試驗檢測，檢測結(jié)果DPM值＜100則認為其轉(zhuǎn)為陰性，并計算其陰轉(zhuǎn)率。

1.5.2 病變黏膜分級療效評價 0級：正常黏膜。Ⅰ級：分散或間斷線狀[7]；或單發(fā)；或局部；或細顆粒，血管部分透見單發(fā)灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)。Ⅱ級：密集斑點或連續(xù)線狀；或多發(fā)局部≤5；或多部位；或中等顆粒，血管連續(xù)均勻透見，多發(fā)灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)。Ⅲ級：廣泛融合；或多發(fā)廣泛≥6；或彌漫；或粗大顆粒，皺襞消失，血管表達層彌漫灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)[8]。評價標準如下：1）痊愈：內(nèi)鏡下黏膜分級為0級，正常黏膜。2）顯效：內(nèi)鏡下黏膜分級改善＞2級。3）有效：內(nèi)鏡下黏膜分級改善＞1級。4）無效：黏膜病變水平未見改善，甚至加重[9]。

1.5.3 中醫(yī)癥狀積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]慢性胃炎癥狀量化分級標準，主要癥狀按照無、輕、中、重分別記 0、2、4、6 分。次要癥狀按照無、輕、中、重分別記 0、1、2、3 分。

1.5.4 安全性評價 觀察兩組患者治療前后生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能并詳細記錄服藥后不良事件，記錄是否停藥、是否采取處理措施以客觀評價其安全性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）描述，組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)、四分位數(shù)間距[M，（QL～QU）]描述，組內(nèi)前后比較采用配對符號秩和檢驗，組間比較采用獨立樣本秩和檢驗，計數(shù)資料采用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料的比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 陰轉(zhuǎn)率 治療組與對照組治療前DMP值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后 DMP＜100 則為陰性，治療后對照組陰轉(zhuǎn)30例，未陰轉(zhuǎn)11例，陰轉(zhuǎn)率為73.17%。治療組陰轉(zhuǎn)37例，未陰轉(zhuǎn)3例，陰轉(zhuǎn)率為92.50%。兩組患者治療后幽門螺旋桿菌感染陰轉(zhuǎn)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1、2。

2.2 黏膜病變分級療效比較 治療后兩組黏膜療效比較，對照組痊愈9例，顯效2例，有效12例，無效18例；治療組痊愈10例，顯效7例，有效15例，無效 8 例，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（z=-3.205，P=0.001）。見表3。

表1 兩組患者治療前后DMP值[M，（QL～QM）]Tab.1 DMP values of patients before and after treatment between the two groups[M，（QL～QM）]

表2 兩組患者幽門螺旋桿菌感染陰轉(zhuǎn)率比較Tab.2 Comparison of negative conversion rate of helicobacter pylori infection of patients between two groups 例

表3 兩組患者治療前后黏膜病變分級療效比較Tab.3 Efficacy of mucosal lesions of patients before and after treatment between two groups 例

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 兩組治療前比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。對照組治療后與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.591，P＜0.000），治療后證候積分低于治療前。治療組治療后與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.528，P＜0.000），治療后癥狀積分低于治療前。兩組治療后證候積分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.856，P＜0.000），治療組證候積分低于對照組。見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較[M（QL～QM）]Tab.4 Symptom score of traditional Chinese medicine of patients before and after treatment between two groups[M（QL～QM）]分

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者治療前后生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能均未見明顯異常，均未發(fā)生重大不良反應(yīng)，對照組頭暈2例，總發(fā)生率為4.87%，治療組未發(fā)生不良反應(yīng)，兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性胃炎是胃炎的一種，其病因呈多樣化，如膽汁反流、精神情志因素等，但最重要的因素是Hp感染。Hp感染可以導(dǎo)致多種慢性胃病的發(fā)生與發(fā)展，這與其分泌的毒力因子密切相關(guān)。每種毒力因子的致病作用各不相同，如VacA可以使上皮細胞發(fā)生不同程度的非生理性自噬而致使損傷[10]。CagA也是Hp分泌的主要毒力因子，它可以通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子和生長因子使胃黏膜上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），最終導(dǎo)致上皮細胞癌變和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)感染Hp的胃黏膜上浸潤著大量巨噬細胞[11]，其通過分泌炎癥細胞因子與活性氧、活性氮共同作用清除Hp，且可通過BAFF/Th17信號通路引起胃黏膜炎性免疫反應(yīng)從而造成損傷。并且Hp可以下調(diào)Shh蛋白表達水平而致使胃黏膜萎縮伴腸上皮化生[12]，對于慢性胃炎患者，根除Hp不僅可以使相應(yīng)的癥狀得到緩解，還可以大大降低腫瘤的發(fā)生率。清中益胃湯由16味藥組成，分別是黃連、梔子、茯苓、半夏、白術(shù)、石菖蒲、當(dāng)歸、三七粉、郁金、白芍、神曲、陳皮、澤瀉、麥門冬、川芎、五味子。本方清中寓補、散中有收、行補結(jié)合，方中黃連、梔子清熱燥濕、瀉火解毒故為君藥，以清脾胃肝膽中濕熱，從而通利膽腑，以木疏土，并且黃連對于多種細菌都有抑制和殺滅作用[13]，抗Hp作用也較為顯著。小檗堿是黃連的主要有效成分之一，其抗菌機制可能是小檗堿可以抑制Hp的氧化過程，進而抑制其呼吸生長，致使菌體死亡[14]。臣以石菖蒲、半夏辛開苦降清胃內(nèi)痰濕，石菖蒲可以開心孔、通九竅，故作辛開。黃連清熱燥濕，解熱毒，為苦寒之藥，故黃連、半夏兩藥相合而用，有半夏瀉心湯辛開苦降之意。為了給濕以出路，故用澤瀉通利水道。

方中郁金可消積化滯、活血止痛、行氣解郁，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)郁金[15]的活性成分姜黃素對Hp具有抑制作用，主要是通過增強Hp漿膜表面及細胞內(nèi)的酸化程度，細菌的三磷酸腺苷（ATP）無法得到及時合成及供給而最終死亡，并且還發(fā)現(xiàn)郁金尚有抗癌[16]的作用，配合神曲健脾消食從而增強消積健胃的作用。

胃屬陽明，多氣多血，故方中多配養(yǎng)血活血之藥，因氣與血的關(guān)系密切、相互作用，故本方養(yǎng)血活血之中配以補氣行氣藥以增強補氣活血之效。當(dāng)歸、三七粉、白芍、郁金、川芎偏入血分理血，這些藥中，當(dāng)歸具有補血活血、止痛、潤腸通便之功，多與川芎相須為用，寓補血于行血之中，配合白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛，仲景在《傷寒論》中用芍藥甘草湯、小建中湯調(diào)理脾胃，足可見芍藥對中焦脾胃不利有較好調(diào)整的作用。三七粉既可化瘀活血，又可止血定痛，現(xiàn)代科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷單用可引起Hp細胞凋亡[17]，更有實驗表明三七對抗大鼠胃黏膜萎縮的效果顯著[18]。在攻邪、暢達氣血的同時本方又以茯苓、白術(shù)、麥門冬兼顧補益，茯苓性平甘淡，有利水滲濕、健脾之效，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)茯苓能降低胃液分泌，對胃潰瘍有抑制作用。白術(shù)既可補脾胃，又可消痰濕，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[19]白術(shù)作用于胃腸時呈雙向調(diào)節(jié)作用。麥門冬性甘微苦寒，用于本方中可滋養(yǎng)胃陰，防止清熱、燥濕、消痰之品耗傷胃陰。又佐疏散之陳皮與收斂之五味子，在輸布諸藥、增強藥效的同時又收斂氣機以防止辛散太過。故本方開合升降相宜，攻補兼施。升降出入無器不有，治療胃部疾病同樣須調(diào)節(jié)胃部氣機的升降出入。脾胃為五臟氣血之樞紐，故本方行氣佐以斂氣，養(yǎng)血佐以活血，除濕佐以健脾，攻邪兼以補虛，如此才能改善和增強氣機的運行，從而達到調(diào)整脾胃氣機作用。

綜上所述，本方以陳皮行氣，當(dāng)歸、白芍、三七粉、川芎、郁金活血，以調(diào)理胃內(nèi)氣血。黃連、梔子、半夏、石菖蒲清胃內(nèi)痰濕，佐以澤瀉給痰濕以出路，又以茯苓、白術(shù)、神曲健脾除濕。因脾虛為本，活血藥中又佐以麥門冬以補虛，免傷胃陰，行氣藥中又佐以五味子收斂氣機，開合相宜，對脾胃氣機調(diào)整甚佳。脾胃為五臟氣血之樞紐，故本方行氣佐以斂氣，養(yǎng)血佐以活血，除濕佐以健脾，攻邪兼以補虛，如此才能改善和增強氣機的運行，從而達到調(diào)整脾胃氣機的作用。

本研究顯示，治療組患者Hp陰轉(zhuǎn)率優(yōu)于對照組；兩組證候積分治療后與治療前比較均有效，且治療后治療組顯著優(yōu)于對照組；兩組病變黏膜改善情況，治療后與治療前比較均有效，且治療后治療組優(yōu)于對照組。兩組患者均未出現(xiàn)重大不良反應(yīng)，兩組均較安全。綜上所述，清中益胃湯與四聯(lián)療法共用可提高Hp陰轉(zhuǎn)率，并且有效緩解癥狀，促進損傷的胃黏膜修復(fù)，但由于本研究納入病例樣本量少、治療周期較短，樣本中胃黏膜病變等級較低等，可能對研究結(jié)果及相關(guān)結(jié)論有影響，故今后需進行大樣本、多中心的臨床試驗研究，為清中益胃湯的應(yīng)用提供更可靠的臨床依據(jù)。