劉熾鑒　趙博

摘要 目的：探索更合理模擬心腎不交型不寐的動(dòng)物模型。方法：整理現(xiàn)有失眠、心腎不交證候和心腎不交型失眠模型，闡釋病證結(jié)合模型造模思路。結(jié)果：失眠模型有化學(xué)因素、物理因素、心理因素、物理化學(xué)因素和心理化學(xué)因素造模法;心腎不交證模型有化學(xué)因素、生物因素、心理因素造模法;心腎不交型失眠模型有單因素和復(fù)合因素造模法。結(jié)論：提出在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，運(yùn)用心理和化學(xué)的復(fù)合因素在動(dòng)物身上模擬心腎不交型不寐的病因，再使用酸棗仁湯和交泰丸借助相關(guān)指標(biāo)改變來(lái)驗(yàn)證模型可靠性的思路。

關(guān)鍵詞 心腎不交證;不寐;動(dòng)物模型

Thinking of Optimizing the Insomnia Animal Model of the Pattern of Disharmony between the Heart and Kidney

LIU Chijian，ZHAO Bo

（Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550002，China）

Abstract Objective：To exploration of a more reasonable insomnia animal model of the pattern of disharmony between the heart and kidney.Methods：To sort the animal model of insomnia、the pattern of disharmony between the heart and kidney、insomnia of the pattern of disharmony between the heart and kidney.Results：The animal models of insomnia include chemical factors，physical factors，psychological factors，physicochemical factors and psychochemical factors.The animal models of the pattern of disharmony between the heart and kidney include chemical factors，biological factors and psychological factors.The insomnia animal models of the pattern of disharmony between the heart and kidney include single factor and compound factor.Conclusion：To put forward the thinking of the insomnia animal model of the pattern of disharmony between the heart and kidney：Under the guidance of TCM theory，using of psychological and chemical factors to simulate the cause of insomnia of the pattern of disharmony between the heart and kidney in animals.The reliability of the animal model was verified by using the Suanzaoren decoction and Jiaotai Pill with the help of the change of related indexes.

Keywords The pattern of disharmony between the heart and kidney;Insomnia;Animal model

中圖分類號(hào)：R338.63;R256.23文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.04.016

失眠（Insomnia）指的是盡管有充足的睡眠時(shí)間和環(huán)境，仍持續(xù)出現(xiàn)睡眠起始困難、睡眠時(shí)間減少、睡眠完整性破壞或睡眠質(zhì)量下降，并引起相關(guān)的日間功能損害[1]。流行病學(xué)調(diào)查表明，在過(guò)去的1個(gè)月內(nèi)中國(guó)45.4%的被調(diào)查者經(jīng)歷過(guò)各種程度的失眠[2]。中醫(yī)學(xué)稱之為“不寐”，其中“心腎不交型”最常見(jiàn)，正如清·葉天士《臨證指南醫(yī)案·不寐》：“不寐之故，雖非一種，總是陽(yáng)不交陰所致”。

1 心腎不交型不寐模型現(xiàn)狀

1.1 心腎不交型不寐理論淵源

心腎交感的描述追溯至《周易》。《周易·泰》：“天地交，泰”。泰，乾下坤上。天下濟(jì)，地上承，天地交感?！吨芤住ぜ葷?jì)》：“既濟(jì)：亨，小利貞”。既濟(jì)，離下坎上，火向下溫煦，水向上涼潤(rùn)，水火既濟(jì)。對(duì)心腎不交的表述首見(jiàn)于宋·嚴(yán)用和《重訂嚴(yán)氏濟(jì)生方·白濁赤濁遺精論治》：“心火上炎而不息，腎水散漫而無(wú)歸，上下不得交養(yǎng)……此皆心腎不交”。即因?yàn)樾幕鹕涎谉o(wú)法下溫腎水，腎水散漫無(wú)法上涼心火，所以出現(xiàn)心腎不交的證候?！安幻隆币辉~首見(jiàn)于《難經(jīng)·四十六難》，對(duì)其癥狀的描述首見(jiàn)于《十一脈灸經(jīng)》，稱為“不臥、不能臥、不得臥”。

清·陳士鐸《辨證錄·不寐》首次提出心腎不交型不寐的概念和病因病機(jī)：“人有晝夜不能寐，心甚躁煩，此心腎不交也。……心原屬火，過(guò)于熱則火炎于上而不能下交于腎;腎原屬水，過(guò)于寒則水下沉于下而不能上交于心矣”。明確了晝夜不寐的病因是心腎不交，病機(jī)為心過(guò)于熱腎過(guò)于寒使心腎水火不相濟(jì)。

1.2 失眠模型

化學(xué)模型：PCPA法[3]運(yùn)用PCPA選擇性耗竭鼠腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）[4]，而5-HT在睡眠-覺(jué)醒周期中起到重要調(diào)節(jié)作用[5]的原理，向鼠腹腔注射PCPA耗竭腦內(nèi)5-HT導(dǎo)致失眠;咖啡因法[6]運(yùn)用咖啡因可使中樞興奮的原理，向鼠腹腔注射咖啡因使其興奮導(dǎo)致失眠;WAY 100635法[7]運(yùn)用WAY 100635為5-HT1A受體阻滯劑的原理，向鼠中縫背核注射WAY 100635與5-HT1A受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合阻礙其抑制功能導(dǎo)致失眠。

物理模型：電刺激法[8]運(yùn)用間歇性電刺激使無(wú)法入睡的原理，用間歇性的電刺激，造成鼠失眠。強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)法[9]運(yùn)用“勞倦傷氣”導(dǎo)致失眠[10]的理論，通過(guò)水平轉(zhuǎn)盤、旋轉(zhuǎn)圓筒、間斷跑臺(tái)強(qiáng)迫鼠不斷地處于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)之中，使其心身勞倦無(wú)法睡眠，制作失眠“氣虛”證候模型。

心理模型：水平臺(tái)法[11]及改良水平臺(tái)法[12]運(yùn)用進(jìn)入快速眼動(dòng)（REM）睡眠會(huì)使肌肉放松的原理，利用水平臺(tái)讓鼠剛進(jìn)入REM睡眠肌肉放松而沾到水或落入水中反復(fù)驚醒而失眠。喚醒法[13]運(yùn)用不斷喚醒使無(wú)法穩(wěn)定睡眠狀態(tài)、破壞睡眠節(jié)律的原理，通過(guò)間隔時(shí)間拍打或換鼠籠的方法導(dǎo)致鼠失眠。限制性制動(dòng)法[14]運(yùn)用長(zhǎng)時(shí)間的束縛產(chǎn)生應(yīng)激使精神消耗的原理，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間束縛鼠，使產(chǎn)生焦慮恐懼等心理，長(zhǎng)期精神消耗而失眠。

物理化學(xué)模型：獨(dú)氏等[15]先運(yùn)用“怒傷肝”導(dǎo)致“肝郁”的理論，用止血鉗夾持鼠尾致不斷互相打斗，再運(yùn)用PCPA耗竭腦內(nèi)5-HT的理論腹腔注射小劑量PCPA制作失眠“肝郁”證候模型;成氏等[16]先運(yùn)用“怒傷肝”導(dǎo)致“肝郁”進(jìn)而“肝郁乘脾”導(dǎo)致“脾氣虛”的理論長(zhǎng)期間歇使用止血鉗夾持鼠尾致互相打斗，再運(yùn)用PCPA耗竭腦內(nèi)5-HT的理論腹腔注射PCPA制作失眠“肝郁脾虛”證候模型。

心理化學(xué)模型：游氏等[17]先運(yùn)用D-半乳糖衰老模型發(fā)現(xiàn)與人類自然衰老相似的生化改變的原理向鼠腹腔注射D-半乳糖制備亞急性衰老動(dòng)物模型，再運(yùn)用“怒傷肝”導(dǎo)致“肝陰虛”的理論用止血鉗夾持鼠尾致不斷與其他鼠打斗，最后運(yùn)用進(jìn)入REM睡眠會(huì)使肌肉放松的原理將鼠放入自制睡眠剝奪箱中進(jìn)行REM睡眠剝奪制作老年失眠“肝郁”證候模型。

1.3 心腎不交模型

化學(xué)模型：許氏等[18]運(yùn)用鏈脲佐菌素對(duì)胰島β細(xì)胞具有毒性的原理，向鼠尾靜脈注射鏈脲佐菌素，并在注射后給予高脂飼料喂養(yǎng)以制作2型糖尿?。ㄐ哪I不交型）模型;于氏等[19]運(yùn)用大劑量利血平可能導(dǎo)致精神抑郁的原理，向鼠腹腔注射利血平溶液作為抑郁癥（心腎不交型）模型。

生物模型：胡氏等[20]運(yùn)用db/db鼠會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重2型糖尿病癥狀的原理，采用db/db鼠作為2型糖尿?。ㄐ哪I不交型）模型;辛氏等[21]采用15個(gè)月齡雌鼠作為絕經(jīng)綜合征（心腎不交型）模型。

心理模型：雒氏等[22]運(yùn)用長(zhǎng)期大量的應(yīng)激可能導(dǎo)致精神抑郁的原理，采用慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激刺激抑郁鼠作為抑郁癥（心腎不交型）模型;趙氏等[23]運(yùn)用老鼠長(zhǎng)期處于高處和迷宮內(nèi)會(huì)導(dǎo)致焦慮的原理，利用高架十字迷宮模型鼠作為焦慮癥（心腎不交型）模型。

1.4 心腎不交型失眠模型

單因素模型：全氏等[24]運(yùn)用PCPA耗竭腦內(nèi)5-HT的理論，向鼠腹腔注射PCPA致失眠制作失眠（心腎不交型）模型。用交泰丸治療后抑制失眠大鼠HPA軸、明顯增加下丘腦5-HT的含量、降低去甲腎上腺素（NE）的含量、改善失眠癥狀，證明模型為失眠（心腎不交型）模型。

復(fù)合因素模型：這里是指先使用心理因素后使用化學(xué)因素造模的方法，郜氏等[25]運(yùn)用應(yīng)激是導(dǎo)致失眠的重要原因，其病理生理基礎(chǔ)是HPA軸過(guò)于興奮和亢進(jìn)的理論，先采用母乳鼠分離、多種焦慮刺激的方法使鼠產(chǎn)生心理應(yīng)激，再運(yùn)用PCPA耗竭腦內(nèi)5-HT的理論腹腔注射小劑量PCPA制作失眠（心腎不交型）模型。

2 模型評(píng)價(jià)

2.1 造模思路

失眠非中醫(yī)證候模型造模思路是運(yùn)用化學(xué)、物理、生物或心理因素導(dǎo)致動(dòng)物失去正常進(jìn)入或穩(wěn)定睡眠過(guò)程的條件;失眠中醫(yī)證候模型造模思路是在中醫(yī)理論基礎(chǔ)上利用物理、化學(xué)因素在動(dòng)物上模擬導(dǎo)致人失眠特定證型的病因。心腎不交證候模型造模思路是利用近似心腎不交的部分表現(xiàn)的模型，用具有“交通心腎”治法的交泰丸或黃連阿膠湯的療效反證模型的可靠性。

心腎不交型失眠模型指導(dǎo)思想是：心腎相交的理論指大腦皮質(zhì)通過(guò)下丘腦對(duì)垂體、腎上腺皮質(zhì)等的控制[26]，說(shuō)明心腎不交可能會(huì)導(dǎo)致HPA軸紊亂;而通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸可以改善睡眠的狀態(tài)，維持各睡眠成分的正常比例[27]，說(shuō)明調(diào)節(jié)HPA軸對(duì)失眠治療有益，進(jìn)而得出心腎不交型失眠可能會(huì)有HPA軸紊亂的結(jié)論;且研究[28]發(fā)現(xiàn)經(jīng)典PCPA失眠模型在5-HT含量降低的同時(shí)，伴有HPA的功能發(fā)生紊亂，故使動(dòng)物產(chǎn)生失眠與HPA軸紊亂是其造模思路?？梢钥闯?，現(xiàn)有的心腎不交型不寐模型缺少中醫(yī)理論指導(dǎo)。

2.2 造模方法

失眠模型中，化學(xué)模型的方法是利用化學(xué)藥劑，選擇性的損耗維持正常睡眠的物質(zhì)或?qū)е轮袠信d奮無(wú)法入眠;物理模型的方法是利用物理刺激，導(dǎo)致鼠失去正常睡眠所需的環(huán)境條件而失眠;生物模型的方法是利用進(jìn)入睡眠狀態(tài)后會(huì)受高音喚醒而覺(jué)醒的原理導(dǎo)致鼠失眠;心理模型的方法是以應(yīng)激造成鼠產(chǎn)生恐懼而失眠;“勞倦傷氣”失眠模型的方法是長(zhǎng)期劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)傷津耗氣而傷及心脾，傷心則陰血暗耗，傷脾則氣血生化乏源，導(dǎo)致血虛無(wú)以養(yǎng)心而失眠;“肝郁”類失眠模型的方法是利用導(dǎo)致鼠之間互相打斗導(dǎo)致“怒傷肝”進(jìn)而肝郁。心腎不交型模型的方法是利用化學(xué)、生物或心理因素，模擬鼠的狀態(tài)至體現(xiàn)近似心腎不交的部分表現(xiàn)，再用交泰丸或黃連阿膠湯的療效來(lái)反證。

心腎不交型失眠模型單因素模型的方法是使用能使鼠腦5-HT耗竭與HPA軸功能紊亂的PCPA造模，能調(diào)節(jié)HPA軸達(dá)到交通心腎治療失眠目的的交泰丸反證模型可靠性，復(fù)合因素法通過(guò)多種心理焦慮應(yīng)激聯(lián)合PCPA的方法造模?？梢钥闯?，現(xiàn)有的心腎不交型不寐模型造模因素中缺少中醫(yī)病因。

2.3 模型驗(yàn)證

研究證明，與失眠相關(guān)性較強(qiáng)的物質(zhì)為γ-氨基丁酸（GABA）、5-HT、Orexin和褪黑激素（MT）。失眠模型中，驗(yàn)證模型是否有效主要是用相關(guān)物質(zhì)含量或表達(dá)變化（5-HT、DA、NE、GABA、Orexin、MT、谷維素）、HPA軸相關(guān)激素變化、皮層腦電圖波形變化、閾上和閾下劑量戊巴比妥鈉協(xié)同睡眠實(shí)驗(yàn)[29]、宏觀體征觀察、行為學(xué)評(píng)價(jià)、血液流變學(xué)分析來(lái)評(píng)價(jià)。驗(yàn)證模型成功的陽(yáng)性藥為地西泮、艾司唑侖，原理是通過(guò)與GABAA受體上的BZ位點(diǎn)結(jié)合誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合進(jìn)而增加Cl-內(nèi)流，產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)進(jìn)而有助于入睡。可以看出，現(xiàn)有失眠模型用于驗(yàn)證模型可靠的藥物作用對(duì)象只是和失眠相關(guān)物質(zhì)中的一種，用此藥物治療失眠存在一定的偶然性，進(jìn)而對(duì)模型的可靠性存疑。

心腎不交型失眠模型驗(yàn)證模型是否有效主要是用相關(guān)物質(zhì)含量變化（5-HT、NE、Orexin）、HPA軸相關(guān)激素變化。驗(yàn)證模型成功的陽(yáng)性藥為交泰丸，交泰丸可以抑制HPA軸，達(dá)到“交通心腎”的目的，改善失眠癥狀。雖然可以認(rèn)為心腎不交型失眠可能會(huì)有HPA軸紊亂，但是HPA軸紊亂不能作為評(píng)價(jià)模型是心腎不交型模型的指標(biāo)?？梢钥闯?，現(xiàn)有心腎不交型不寐模型選擇觀測(cè)的指標(biāo)存在缺陷。

3 模型優(yōu)化方案

3.1 造模思路

近年來(lái)，廣泛用于中醫(yī)藥研究的動(dòng)物模型為病證結(jié)合模型，它用陰陽(yáng)、五行、藏象等理論為指導(dǎo)，輔以疾病模型的造模方法和評(píng)價(jià)方式，建立出的模型更符合在動(dòng)物上模擬近似病證發(fā)病狀態(tài)的要求，也可更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療對(duì)疾病的改善程度。這類建模方法使中醫(yī)臨床與基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合起來(lái)，使病理、藥理等研究為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供更明確的依據(jù)[30]。病證結(jié)合模型大體分為2種：第1種是單因素模型，選擇使用化學(xué)、物理、生物或心理等致病因素的其中一種讓動(dòng)物模擬出近似此病證的狀態(tài);第2種是復(fù)合因素模型，選擇使用化學(xué)、物理、生物或心理致病因素的2種或多種讓動(dòng)物模擬出近似此病證的狀態(tài)。

現(xiàn)有心腎不交不寐模型缺少中醫(yī)理論的指導(dǎo)，造模因素中也沒(méi)有體現(xiàn)心腎不交型不寐的病因，這和“病證結(jié)合”造模法思想不符。

3.2 造模方法

目前“腎陽(yáng)虛”模型[31]僅有腎上腺素法;“腎陰虛”模型[32]有甲狀腺素法、甲狀腺素聯(lián)用利血平法、條件反射結(jié)扎腎動(dòng)脈法、（促）腎上腺皮質(zhì)激素法、熱性中藥法、高位小腸造瘺法、S180肉瘤法、左旋谷氨酸單鈉法和使用高血壓腎陰虛證模型;“腎精不足”模型[33]有藥物干預(yù)法、手術(shù)切除法、骨制動(dòng)法、根據(jù)中醫(yī)病因“恐傷腎”和“房勞傷腎”的單因素與復(fù)合因素組合法。從心腎不交型不寐病因角度看，久病不適合在動(dòng)物上模擬，“房勞”和“情志過(guò)極”可以模擬;從病機(jī)的角度看，腎陽(yáng)虛、腎陰虛和腎精不足均可模擬?，F(xiàn)有的方法中熱性中藥法、“恐傷腎”法和“房勞傷腎”法在造模過(guò)程中體現(xiàn)了中醫(yī)理論的指導(dǎo)，但熱性中藥法和“房勞傷腎”法不僅耗竭腎陰，還有氣血津液等其他復(fù)雜的改變，所以不適宜建立相對(duì)可靠的失眠模型。

從“腎精不足”的角度考慮，理論為“腎藏精，主骨生髓通于腦”。曾祥國(guó)等[34]采用貓嚇孕鼠法造模，從大腦皮質(zhì)總厚度、分子層厚度、神經(jīng)元個(gè)數(shù)的變化，證明“腎通于腦、充于腦”的理論。王米渠等[35]利用“貓嚇老鼠”創(chuàng)立了“恐傷腎”小鼠模型，并由“腎主生殖”理論為指導(dǎo)，通過(guò)對(duì)經(jīng)過(guò)驚恐刺激的老鼠子代的各種理化指標(biāo)的測(cè)定，初步證實(shí)了“恐傷腎”基因心理學(xué)的理論依據(jù)[36]。

恐懼[37]是個(gè)體企圖擺脫、逃避某種事件或面臨、預(yù)感危險(xiǎn)而又缺乏應(yīng)付能力時(shí)產(chǎn)生的情緒體驗(yàn)。引起恐懼的關(guān)鍵因素是缺乏處理、擺脫可怕的情境或事物的能力，而老鼠害怕天敵貓的特點(diǎn)能夠合理的模擬人的恐懼心理。失眠的產(chǎn)生也離不開(kāi)心理應(yīng)激，而“貓嚇老鼠”正是應(yīng)用了心理應(yīng)激，也可以體現(xiàn)心腎不交型不寐病因中的“情志過(guò)極”，用來(lái)制作失眠模型是相對(duì)可靠的。馮氏等[38]綜述了“恐傷腎”以下幾種造模方法：情志造模法、理化造模法、復(fù)合情志造模法。其中杜氏等[39]在“貓嚇老鼠”基礎(chǔ)之上增加了投喂活鼠、冰水游泳等刺激，起到強(qiáng)化恐懼的作用。

3.3 優(yōu)化方案

心腎不交型不寐模型優(yōu)化的造模思路是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，運(yùn)用復(fù)合因素在動(dòng)物身上模擬心腎不交型不寐的病因，先施加心理因素“恐懼”刺激導(dǎo)致“恐傷腎”進(jìn)而“腎精不足”導(dǎo)致“心腎不交”，再使用化學(xué)因素PCPA耗竭腦內(nèi)5-HT導(dǎo)致失眠，使鼠發(fā)生近似人的病理生理改變;選用心腎不交證首選藥交泰丸和不寐治療首選藥酸棗仁湯作為陽(yáng)性對(duì)照藥，觀測(cè)相關(guān)物質(zhì)（GABA、5-HT、Orexin和MT）含量的改變，用來(lái)驗(yàn)證模型的可靠性，同時(shí)也為找出心腎不交證型的評(píng)價(jià)指標(biāo)提供新思路。

參考文獻(xiàn)

[1]Thorpy M.Classification of Sleep Disorders[M].Drug Treatment of Sleep Disorders，2015.

[2]Soldatos C R，Allaert F A，Ohta T，et al.How do individuals sleep around the world？ Results from a single-day survey in ten countries[J].Sleep Medicine，2005，6（1）：5-13.

[3]肖成榮，馬增春，李海靜，等.PCPA失眠大鼠模型的制作及其機(jī)制[J].毒理學(xué)雜志，2007（4）：326-326.

[4]Koe B.p-Chlorophenylalanine：A specific depletor of brain serotonin[J].Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，1966，154（3）：499-516.

[5]Nakamaru-Ogiso E，Miyamoto H，Hamada K，et al.Novel biochemical manipulation of brain serotonin reveals a role of serotonin in the circadian rhythm of sleep-wake cycles[J].European Journal of Neuroscience，2012，35（11）：1762-1770.

[6]張安平，陳敏珠，徐叔云.白芍總甙對(duì)大白鼠睡眠節(jié)律的影響[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1993，9（6）：454-457.

[7]Montia J M，Monti D.Increased REM sleep after intra-dorsal raphe nucleus injection of flesinoxan or 8-OHDPAT：prevention with WAY 100635[J].European Neuropsychopharmacology，2002，12（1）：47-55.

[8]金陽(yáng)，李飛，李廷利.酸棗仁湯對(duì)失眠大鼠睡眠時(shí)相的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19（6）：1355-1356.

[9]何華香，王妤，趙倉(cāng)煥，等.針灸治療失眠實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥，2014，34（6）：85-88.

[10]石幼琪，朱克儉，周志宏，等.勞倦傷氣型運(yùn)動(dòng)性失眠辨證標(biāo)準(zhǔn)探析[J].中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志，2004，23（6）：705-707.

[11]邢佳，王嘉麟，賀立娟，等.瀉肝安神法對(duì)睡眠剝奪大鼠氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)影響的研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2015（3）：324-328.

[12]孟玲欣，范貴民，王景濤.改良多平臺(tái)水環(huán)境法制作大鼠REM睡眠剝奪模型的研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2013，36（2）：99-100.

[13]咼霞，游秋云，王平.3種不同睡眠剝奪小鼠模型的建立及其在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，16（6）：8-10.

[14]李艷，章功良，桂麗，等.限制性制動(dòng)方法建立心理應(yīng)激失眠大鼠模型的可行性研究[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2007，16（2）：100-102.

[15]獨(dú)家能，聶春霞，許雯雯，等.柴歡寧神顆粒對(duì)肝郁失眠證候大鼠模型行為學(xué)及下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，15（5）：13-17.

[16]成光宇，丁云錄，趙德喜，等.和解安神湯對(duì)肝郁脾虛證候失眠大鼠模型的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（13）：3160-3162.

[17]游秋云，王平，田代志，等.老年肝郁失眠證候大鼠模型的建立和評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（2）：222-225.

[18]許嘯虎，周儷姍，鄒欣，等.交泰丸對(duì)2型糖尿病大鼠糖脂代謝及腎臟保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2018，38（2）：111-115.

[19]于澤勝，潘曄，宋彥奇，等.交泰丸對(duì)利血平誘導(dǎo)小鼠抑郁模型的影響[J].天津中醫(yī)藥，2016，33（12）：740-744.

[20]胡娜，袁琳，林敏，等.不同劑量交泰丸對(duì)2型糖尿病db/db小鼠治療作用的比較研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2013，20（5）：474-476.

[21]辛明蔚.絕經(jīng)綜合征心腎不交型與血脂的相關(guān)性及交通心腎法對(duì)老齡雌鼠的干預(yù)效應(yīng)研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[22]雒明池，梁如，高樹(shù)明，等.基于cAMP-CREB-BDNF信號(hào)通路探討交泰丸抗抑郁的作用機(jī)制[J].天津中醫(yī)藥，2018，35（5）：365-369.

[23]趙玉堂.黃連阿膠湯對(duì)高架十字迷宮焦慮大鼠模型的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（20）：281-282.

[24]全世建，何樹(shù)茂，錢莉莉.交泰丸交通心腎治療失眠作用機(jī)理研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，13（8）：12-14.

[25]郜紅利，涂星，盧映，等.心腎不交所致失眠大鼠模型[J].中成藥，2014，36（6）：1138-1141.

[26]張大寧，張勉之.論腎與“心-腎軸心系統(tǒng)學(xué)說(shuō)”[J].中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2003（10）：587-589+639.

[27]庫(kù)寶善.慢波睡眠的藥理學(xué)研究[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999（3）：17-21.

[28]全世建，林杏娥，劉妮.PCPA大鼠失眠模型的證候?qū)傩匝芯縖J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2006（3）：450-451.

[29]劉臻，謝晨，趙娜，楊文佳，等.失眠動(dòng)物模型的制作與評(píng)價(jià)[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2013，28（12）：1846-1848.

[30]任汝靜，杜成成，李曉強(qiáng)，等.中醫(yī)證候模型的發(fā)展及意義[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2018，25（12）：8-10.

[31]張子怡，陳寶軍，張英杰，王雯婷，王藝茹，蘇友新.腎陽(yáng)虛、腎陰虛證大鼠模型的建立與穩(wěn)定性觀察[J].福建中醫(yī)藥，2015，46（1）：51-54.

[32]王萍，王喜軍.腎陰虛證動(dòng)物模型研究概況[J].中醫(yī)藥信息，2013，30（4）：123-125.

[33]鄭莉明，敖海清，徐志偉.腎精不足模型造模方法文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2015，21（10）：1323-1326.

[34]曾祥國(guó)，王米渠，馬向東.“腎為先天之本”后代鼠行為遺傳的腦形態(tài)學(xué)表征[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，1（3）：37-38+71.

[35]王米渠，段光周，馬向東，等.“恐傷腎”對(duì)小鼠“作強(qiáng)”行為的遺傳學(xué)研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，1997，30（7）：42-44.

[36]王米渠，薛嘉蓮，王剛，等.“恐傷腎”基因心理學(xué)的前沿研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2005，3（1）：35-37.

[37]馬辛，趙旭東.醫(yī)學(xué)心理學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.

[38]馮儒庭，邱麗瑛，楊軍平.恐傷腎小鼠模型綜述[J].江西中醫(yī)藥，2013，44（6）：79-80.

[39]杜維祥，沈世林，趙紅云，等.金鎖二仙飲對(duì)雄性腎虛大鼠性欲的調(diào)節(jié)[J].中醫(yī)研究，2010，23（8）：11-13.