曾會(huì)會(huì),胡 婷，王俊斌，王明喜，汪子書，周陽(yáng)陽(yáng)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，近年發(fā)病率正在逐漸上升。盡管有新的靶向藥物及化療方案不斷推出，但大多數(shù)乳腺癌病人仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的生存率較低，特別是經(jīng)歷三線治療失敗的病人，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，并且出現(xiàn)多藥耐藥[2]，如何提高這類病人生存質(zhì)量，改善生存期是值得我們研究的方向。甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研制的一種小分子抗血管生成的口服靶向藥物[3]，在我國(guó)批準(zhǔn)用于至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌，主要抑制作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者[4-5]對(duì)于阿帕替尼治療晚期乳腺癌病人的臨床效果也在不斷研究中。我們通過(guò)回顧性分析25例晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人口服阿帕替尼的臨床資料，分析其有效率和不良反應(yīng)?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年8月至2018年7月我院收治的至少三線治療失敗轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人25例的臨床資料，隨訪至2019年3月31日。均為女性。年齡32～60歲，中位年齡47歲，其中<35歲3例，35～60歲22例。EOCG評(píng)分0～2分，其中0～1分20例，2分5例。絕經(jīng)前16例，絕經(jīng)后9例。病理類型：黏液癌1例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌24例。

以免疫組織化學(xué)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)(-)或(+)為陰性，HER-2 3+為陽(yáng)性，HER-2 2+給予FISH檢測(cè)；免疫組織化學(xué)激素受體明確，雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)陰性，免疫組織化學(xué)染色<1%。ER陰性18例，陽(yáng)性7例；PR陰性22例，陽(yáng)性3例；HER-2陰性21例，陽(yáng)性4例。根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)乳腺癌診療指南進(jìn)行分子分型，Luminal A型3例，Luminal B型(HER-2陰性)5例，HER-2陽(yáng)性(HR陽(yáng)性)1例，HER-2陽(yáng)性(HR陰性)3例，三陰性13例。

經(jīng)3線化療方案治療病人17例，4線化療方案病人5例，5線化療方案病人2例，6線化療方案化療1例。病人既往接受過(guò)蒽環(huán)類、紫杉類、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、鉑類、卡培他濱等化療藥物；對(duì)于HER-2有擴(kuò)增病人給予曲妥珠單抗抗HER-2治療；激素受體陽(yáng)性的病人給予至少1次內(nèi)分泌治療，有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病人18例，無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病人7例。轉(zhuǎn)移部位：肝臟12例，骨13例，肺4例，胸膜6例，淋巴結(jié)7例，腦3例，皮膚1例。25例病人用藥前檢查血常規(guī)、生化常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：病人有不可控制的高血壓疾病。

1.2 方法 22例病人接受阿甲磺酸帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)單藥口服治療，1例聯(lián)合紫杉醇周方案化療，1例聯(lián)合卡陪他濱方案化療，1例聯(lián)合替吉奧方案化療，治療劑量為500 mg，每天早餐后30 min服用，每天1次。3例病人因3～4級(jí)蛋白尿、高血壓及手足綜合癥，減量為250 mg。25例病人至少接受2個(gè)月口服藥物治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 病人口服藥物治療28 d后通過(guò)CT或MRI影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效，每4周評(píng)價(jià)療效1次，直到疾病進(jìn)展。病人療效評(píng)價(jià)依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展?？陀^有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+病情穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期指從病人用藥開(kāi)始至疾病進(jìn)展時(shí)間；總生存期指從病人用藥開(kāi)始至病人死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間(失訪病人為最后一次隨訪時(shí)間)。不良反應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.03)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Kaplan-Meier法計(jì)算病人生存率并繪制生存曲線，病人預(yù)后影響因素采用COX回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效 25例病人中，無(wú)完全緩解病例，部分緩解4例，病情穩(wěn)定11例，疾病進(jìn)展10例，客觀有效率為16.0%，疾病控制率為60.0%。隨訪至2019年3月31日，因病情進(jìn)展導(dǎo)致病人死亡12例，失訪2例，11例存活，中位無(wú)進(jìn)展生存期3.68個(gè)月，總生存期16.06個(gè)月(見(jiàn)圖1～2)。

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人無(wú)進(jìn)展生存期的影響因素分析 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示，既往化療數(shù)和ER狀態(tài)是乳腺癌病人無(wú)進(jìn)展生存期的影響因素(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人無(wú)進(jìn)展生存期的多因素分析

2.3 阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的不良反應(yīng) 25例病人無(wú)一例嚴(yán)重不良反應(yīng)，服用阿帕替尼后主要不良反應(yīng)為高血壓(20.0%)、乏力(20.0%)、手足綜合征(16.0%)和腹瀉(16.0%)(見(jiàn)表2)。

表2 25例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人不良反應(yīng)情況[n；百分率(%)]

3 討論

轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人給予系統(tǒng)性化學(xué)治療、靶向治療、內(nèi)分泌治療失敗后，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療策略，其主要治療目標(biāo)是改善病人生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。持續(xù)血管生成是腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展的前提、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，乳腺癌的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移也與血管的生長(zhǎng)有密切的關(guān)系。我國(guó)自主研制的甲磺酸阿帕替尼是一種小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制腫瘤細(xì)胞VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)從而抑制和阻斷VEGFR-2的自身磷酸化及下游細(xì)胞外信號(hào)c-kit等相關(guān)的激酶磷酸化[6]，抑制腫瘤血管的生成，在胃癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等研究中獲得一定的療效[7]，在我國(guó)被批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌或食管-胃結(jié)合部腺癌病人。

阿帕替尼對(duì)乳腺癌的治療作用也在不斷研究和探索中，有基礎(chǔ)研究[8]表明，阿帕替尼聯(lián)合氟尿嘧啶協(xié)同抑制乳腺癌細(xì)胞并誘導(dǎo)凋亡，使抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)。我國(guó)學(xué)者[9]研究顯示，阿帕替尼可能通過(guò)抑制P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體的外排功能，逆轉(zhuǎn)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的乳腺癌化療多藥耐藥性。有研究[10]表明，阿帕替尼可能通過(guò)調(diào)控Cell division protein kinase 2、GTPase HRas、NONE和CYP P450 2C9的功能或生物作用來(lái)參與乳腺癌進(jìn)展過(guò)程，發(fā)揮治療作用。臨床上對(duì)于阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌也有一定的臨床數(shù)據(jù)，我國(guó)學(xué)者HU等[11]進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究顯示，56例晚期三陰性乳腺癌病人采用阿帕替尼治療的疾病控制率為25%，中位生存期為10.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期3.2個(gè)月。該學(xué)者[12]另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，阿帕替尼治療38例非三陰性乳腺癌的疾病控制率為66.7%，中位生存期為10.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期4.0個(gè)月。

本研究回顧性分析25例晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人臨床資料，均經(jīng)歷3線及以上治療方案失敗，口服阿帕替尼治療后，病情穩(wěn)定11例，部分緩解4例，疾病進(jìn)展8例。病情緩解4例中Luminal A型病人1例，三陰性3例，其中1例通過(guò)聯(lián)合卡陪他濱獲得病情緩解；病情穩(wěn)定11例中Luminal B型(HER-2陰性)4例，三陰性7例。晚期激素受體陽(yáng)性乳腺癌病人經(jīng)歷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，化學(xué)治療失敗后出現(xiàn)多藥耐藥，本研究結(jié)果顯示，激素受體陽(yáng)性乳腺癌病人口服阿帕替尼后疾病控制率為62.5%，獲益率較高。三陰性乳腺癌惡性程度較高，由于缺少特意向的治療靶點(diǎn)，晚期三陰性乳腺癌病人一般通過(guò)化學(xué)治療延長(zhǎng)生存期，但治療效果欠佳。本研究結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌可通過(guò)口服阿帕替尼獲益，與王曉蕊等[13]研究結(jié)果一致。本研究中，25例病人客觀有效率為16.0%，疾病控制率60.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期3.68月(95%CI1.49～5.86)，中位生存期16.06個(gè)月(95%CI12.39～19.73)，病人獲益率較高。其中病情緩解病人4例隨訪至今，仍口服阿帕替尼，明顯改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。此外，本研究中COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示，既往化療數(shù)和ER狀態(tài)是乳腺癌病人的無(wú)進(jìn)展生存期的影響因素。病人經(jīng)歷化療數(shù)目越多，無(wú)進(jìn)展生存期越短，與既往研究[14]一致。

阿帕替尼主要的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和血小板較少，非血液學(xué)毒性包括蛋白尿、高血壓、手足綜合征和乏力。本研究結(jié)果顯示，病人主要出現(xiàn)非血液學(xué)毒性，1～2級(jí)主要不良反應(yīng)為乏力和腹瀉，3～4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征和蛋白尿，通過(guò)減量為250 mg后癥狀明顯改善。提示阿帕替尼在晚期乳腺癌治療中病人耐受性尚可，安全性較好，病人依從性較好，不良反應(yīng)可控。

綜上，阿帕替尼應(yīng)用于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人可以獲益，尤其是對(duì)于激素受體陽(yáng)性乳腺癌及三陰型乳腺癌病人，獲益率較高。并且該藥口服方便，不良反應(yīng)可控，病人生活質(zhì)量得到提高。但本研究樣本量較少，仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步分期研究。