黃駿驄

[摘要]目的 探討吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐蒽環(huán)類及紫杉類晚期乳腺癌的效果。方法 選取2017年3月～2019年6月我院收治的76例耐蒽環(huán)類及紫杉類晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各38例。對(duì)照組患者行長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療，試驗(yàn)組患者行吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。比較兩組患者的治療效果、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 試驗(yàn)組患者的疾病控制率（DCR）、客觀有效率（ORR）分別為50.00%、86.84%，高于對(duì)照組的26.32%、44.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;試驗(yàn)組患者治療后的Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分為（85.56±12.86）分，高于對(duì)照組的（75.78±12.48）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、貧血、發(fā)熱、脫發(fā)、腎功能損害及肝功能損害的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐蒽環(huán)類及紫杉類晚期乳腺癌患者的安全性較高，能夠有效提高疾病控制率及客觀有效率，利于提升患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]晚期乳腺癌;吉西他濱;順鉑;長(zhǎng)春瑞濱;生活質(zhì)量

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）5（a）-0058-04

Effect of Gemcitabine combined with Cisplatin in the treatment of anthracycline-resistant and taxane-resistant advanced breast cancer

HUANG Jun-cong

Department of Oncology， Ganzhou People′s Hospital in Jiangxi Province， Ganzhou? ?341000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of Gemcitabine combined with Cisplatin in the treatment of anthracycline-resistant and taxane-resistant advanced breast cancer. Methods A total of 76 patients with advanced anthracycline-resistant and taxane-resistant breast cancer who were admitted to our hospital from March 2017 to June 2019 were selected as the subjects. They were divided into two groups according to the random number table method， with 38 cases in each group. In the control group， Vinorelbine combined with Cisplatin was used， and in the experimental group， Gemcitabine combined with Cisplatin was adopted. The treatment effect， quality of life， and adverse reactions were compared between the two groups. Results The disease control rate （DCR） and objective response rate （ORR） of the experimental group were 50.00% and 86.84%， which were higher than those of the control group accounting for 26.32% and 44.74%， respectively， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The Karnofsky performance status （KPS） score was （85.56±12.86） points， which was higher than that of the control group （[75.78±12.48] points）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of anemia， fever， hair loss， renal impairment or liver impairment （P>0.05）. Conclusion Gemcitabine combined with cisplatin is safe for patients with anthracycline-resistant and taxane-resistant advanced breast cancer.

[Key words] Advanced breast cancer; Gemcitabine; Cisplatin; Vinorelbine; Quality of life

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率以每年3%的速度遞增。多數(shù)乳腺癌患者接受早期手術(shù)治療后可有效拮抗癌細(xì)胞擴(kuò)散，但仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，發(fā)展為晚期乳腺癌[1-2]。對(duì)于晚期乳腺癌患者臨床多使用化療治療，以減輕臨床癥狀，使患者生存期延長(zhǎng)，其中蒽環(huán)類及紫杉類藥物是治療晚期乳腺癌的首選藥物，療效較好，但部分患者會(huì)對(duì)上述藥物產(chǎn)生耐藥。順鉑是一種可作用于任何細(xì)胞周期的非特異性經(jīng)典抗癌藥物，其參與聯(lián)合化療，可對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)形成抑制，使化療藥物增強(qiáng)[3]。長(zhǎng)春瑞濱能夠抑制微管蛋白聚合，拮抗微管形成，造成微管解聚，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞停滯于有絲分裂中期，拮抗腫瘤細(xì)胞的增殖與生長(zhǎng)，起到抗腫瘤作用，但與順鉑聯(lián)合治療的效果欠佳[4]。吉西他濱是一種在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷酸激酶發(fā)揮作用的去氧胞苷衍生物，能夠被催化成有活性的三磷酸雙氧胞苷，抑制組織DNA復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究選取我院收治的76例耐蒽環(huán)類及紫杉類晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象，旨在分析吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐蒽環(huán)類及紫杉類晚期乳腺癌的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年3月～2019年6月我院收治的76例耐蒽環(huán)類及紫杉類晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各38例。試驗(yàn)組中，年齡30～66歲，平均（45.62±5.39）歲;病理類型：髓樣癌8例，腺癌7例，浸潤(rùn)性癌22例，其他1例;轉(zhuǎn)移情況（存在多處轉(zhuǎn)移情況）：腦轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移8例，骨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移19例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例。對(duì)照組：年齡28～67歲，平均（46.15±5.56）歲;病理類型：髓樣癌9例，腺癌6例，浸潤(rùn)性癌21例，其他2例;轉(zhuǎn)移情況（存在多處轉(zhuǎn)移情況）：腦轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移6例，肝轉(zhuǎn)移9例，骨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移17例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受含有蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療≥2個(gè)周期無效者;②符合乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)MRI、CT等影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診者;③預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上者;④Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥70分者;⑤簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)疾病者;②免疫系統(tǒng)疾病者;③精神異常者;④正在參加其他臨床研究者;⑤過敏體質(zhì)者。

1.3方法

對(duì)照組患者行酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20161221）、順鉑注射液（廣東嶺南制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20161118）治療。在100 ml生理鹽水中加入25 mg/m2酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液行快速靜脈滴注，時(shí)間為30 min，第1、8天給藥。第3、5天靜脈滴注順鉑25 mg/m2，同時(shí)適量水化。連續(xù)治療3個(gè)周期，每個(gè)周期21 d。

試驗(yàn)組患者行注射用鹽酸吉西他濱（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170114）聯(lián)合順鉑治療。于100 ml生理鹽水中加入1000 mg/m2吉西他濱行靜脈滴注，時(shí)間為30 min，第1、8天給藥。第3、5天靜脈滴注順鉑25 mg/m2，同時(shí)適量水化。連續(xù)治療3個(gè)周期，每個(gè)周期21 d。

兩組患者治療期間均常規(guī)使用地塞米松、托烷司瓊預(yù)防胃腸道反應(yīng)。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療效果。腫瘤病灶全部消失且持續(xù)時(shí)間超過4周為完全緩解（CR）;病灶最大兩徑乘積減少≥50%，持續(xù)時(shí)間超過4周為部分緩解（PR）;病灶最大兩徑乘積增大<25%，或減少<50%，未出現(xiàn)新病灶為疾病穩(wěn)定（SD）;病灶最大兩徑乘積增大≥25%，或有新病灶出現(xiàn)為疾病進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%;客觀有效率（ORR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

參考KPS功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估兩組患者治療前及治療3個(gè)周期后的生活質(zhì)量，總分為100分，分值越高提示患者的生活質(zhì)量越好。

參考WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者的不良反應(yīng)情況，按無、輕度、中度、重度、危及生命安全分為0～Ⅳ級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果的比較

試驗(yàn)組患者的DCR、ORR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后KPS評(píng)分的比較

兩組患者治療前的KPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;試驗(yàn)組患者治療后的KPS評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組患者治療后的KPS評(píng)分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;試驗(yàn)組患者治療后的KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、貧血、發(fā)熱、脫發(fā)、腎功能損害及肝功能損害的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

3討論

乳腺癌屬于全身性疾病，一旦癌細(xì)胞脫落，可隨著淋巴液或血液散播至全身，并在體內(nèi)呈無固定順序的轉(zhuǎn)移，當(dāng)患者被確診時(shí)多已發(fā)展至晚期，此時(shí)伴有區(qū)域淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移和胸壁組織、皮膚侵犯，失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)[7-9]。晚期乳腺癌具有侵襲能力強(qiáng)、增殖快、惡性程度高、內(nèi)臟和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高等特點(diǎn)，預(yù)后較差。對(duì)于晚期乳腺癌患者多實(shí)施化療干預(yù)，以延長(zhǎng)患者的生存期，其中蒽環(huán)類和紫杉類藥物是乳腺癌化療的一線藥物，但長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)耐藥性，限制了臨床使用[10-11]。

順鉑抗腫瘤活性極強(qiáng)，能與腫瘤細(xì)胞DNA鏈產(chǎn)生交聯(lián)，破壞其功能與結(jié)構(gòu)，阻斷其合成、復(fù)合，可殺傷不同生長(zhǎng)時(shí)期的腫瘤細(xì)胞，消化道反應(yīng)和腎毒性輕微，被廣泛應(yīng)用于臨床。長(zhǎng)春瑞濱是一種可特異性作用于細(xì)胞有絲分裂的微管的第四代長(zhǎng)春堿類衍生物，可促使腫瘤細(xì)胞增殖、分裂停止于有絲分裂中期，對(duì)腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)起到抑制作用，發(fā)揮抗腫瘤作用，但治療效果欠佳且出現(xiàn)耐藥性的可能性較大[12-13]。本研究結(jié)果顯示，驗(yàn)組患者的DCR、ORR、KPS評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、貧血、發(fā)熱、脫發(fā)、腎功能損害及肝功能損害的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示吉西他濱聯(lián)合順鉑的治療效果更佳。吉西他濱是一類新型的胞嘧啶核苷衍生物，能在脫氧胞嘧啶激酶的作用下，代謝成吉西他濱二磷酸鹽、吉西他濱三磷酸鹽等，進(jìn)而特異性作用于腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA翻譯和復(fù)制起到抑制作用，還能抑制拖延胞嘧啶脫氨酶的活性，使其在體內(nèi)代謝的半衰期延長(zhǎng)，使抗腫瘤效果增強(qiáng)[14-15]。此外，雙氟三磷酸脫氧胞苷、雙氟二磷酸脫氧胞苷也是吉西他濱的活性代謝產(chǎn)物，能抑制核糖核苷酸還原酶，對(duì)腫瘤細(xì)胞修復(fù)和DNA合成起到抑制作用，并影響細(xì)胞分裂周期，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。吉西他濱抗瘤譜廣，能作用于腫瘤細(xì)胞晚G1期和DNA合成期，抑制細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，與許多化療藥物聯(lián)合無毒性疊加，且無交叉耐藥，可聯(lián)合使用，與順鉑聯(lián)合治療可增強(qiáng)兩者的細(xì)胞毒作用，增強(qiáng)治療效果。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐蒽環(huán)類及紫杉類晚期乳腺癌患者能夠有效提高患者的DCR、ORR，改善患者的生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]楊思福，黃建瑾.吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療耐藥性晚期乳腺癌療效觀察[J].實(shí)用腫瘤雜志，2015，30（5）：462-464.

[2]穆曉攀，杜曉明，張澤群，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案治療晚期肺鱗癌的臨床療效及不良反應(yīng)觀察[J].癌癥進(jìn)展，2016，14（4）：384-386.

[3]律慧敏，張夢(mèng)瑋，牛李敏，等.晚期乳腺癌含洛鉑聯(lián)合化療方案療效及安全性[J].中華腫瘤防治雜志，2018，25（11）：803-806.

[4]王俊斌，楊燕，汪子書，等.長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的臨床療效與安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（1）：24-26.

[5]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：517.

[6]Kaesmann L，Janssen S，Rades D.Karnofsky performance score，radiation dose and nodal status predict survival of elderly patients irradiated for limited-disease small-cell lung cancer[J].Anticancer Res，2016，36（8）：4177-4180.

[7]劉偉，李健斌，王濤，等.蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案在乳腺癌新輔助化療中的有效性及安全性評(píng)價(jià)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2016，21（3）：228-232.

[8]袁鵬，岳天華，肖艷華，等.紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的臨床療效[J].實(shí)用癌癥雜志，2015，30（3）：448-450.

[9]宋志剛，龐東生，李星緣.卡培他濱聯(lián)合吉西他濱治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果比較[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，37（4）：459-461.

[10]He K，Wang X，Guan X，et al.Vinorelbine plus gemcitabine or cisplatin as first-line treatment of HER2-negative advanced breast cancer[J].Anticancer Res，2017，37（10）：5647-5653.

[11]張華一，郭鋼.長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類或紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌[J].腫瘤研究與臨床，2015，27（3）：199-201.

[12]李莉，王友群，孫蔚莉，等.含鉑方案治療晚期乳腺癌臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（10）：657-662.

[13]張杰，徐可，王少龍，等.吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱與聯(lián)合紫杉醇姑息治療鉑類耐藥的Ⅳ期鼻咽癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（5）：716-720.

[14]田新慶，王文珍，王小娜.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療三陰性晚期乳腺癌的療效觀察[J].腫瘤研究與臨床，2015，27（1）：57-59.

[15]王妍，劉海嶺，張春俠，等.吉西他濱與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的臨床效果分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15（4）：676-678.

（收稿日期：2019-11-18? 本文編輯：閆? 佩）