唐玉茹 帥訓(xùn)軍 徐堂文 李會 孫常榮 艾登斌

[摘要]目的 探討依達(dá)拉奉在全麻胸腔鏡下食管癌根治術(shù)患者中的應(yīng)用效果。方法 選取2016年12月～2017年8月于青島市立醫(yī)院行全麻胸腔鏡下食管癌根治術(shù)的60例患者作為研究對象，年齡35～68歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）Ⅰ～Ⅱ級。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為EI和CG組，每組各30例。EI組患者麻醉誘導(dǎo)后將依達(dá)拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉100 ml中靜滴，CG組患者麻醉誘導(dǎo)后給予等量0.9%氯化鈉靜滴。分別于麻醉后切皮前（T0）、單肺通氣60 min（T1）、單肺通氣90 min（T2）、單肺通氣120 min（T3）、膨肺30 min（T4）及術(shù)后60 min（T5）采取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、活化蛋白-1（AP-1）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和超氧化物歧化酶（SOD）表達(dá)水平，并比較兩組患者的手術(shù)情況。結(jié)果 兩組患者的手術(shù)時間、術(shù)中單肺通氣時間、麻醉時間、手術(shù)徑路、麻醉后監(jiān)測治療室（PACU）時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者T1～T5時血漿中的PI3K、p-AKT、AP-1、IL-8及TNF-α表達(dá)水平均高于T0，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者T1～T5時血漿中的SOD表達(dá)水平低于T0時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;EI組患者T1～T5時血漿中的PI3K、p-AKT、AP-1、IL-8及TNF-α表達(dá)水平均低于CG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;EI組患者T1～T5時血漿中的SOD表達(dá)水平高于CG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 依達(dá)拉奉對單肺通氣性肺損傷有保護(hù)作用，通過減少促炎性細(xì)胞因子的釋放，減少術(shù)后肺炎性反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]依達(dá)拉奉;單肺通氣;肺損傷

[中圖分類號] R614? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（a）-0107-04

Application effect of Edaravone in patients undergoing thoracoscopic esophagectomy under general anesthesia

TANG Yu-ru1? ?SHUAI Xun-jun2? ?XU Tang-wen3▲? ?LI Hui2? ?SUN Chang-rong2? ?AI Deng-bin2

1. Qingdao Mental Health Center， Qingdao University， Shandong Province， Qingdao? ?266034， China; 2. Department of Anesthesiology， Qingdao Municipal Hospital， Shandong Province， Qingdao? ?266000， China; 3. Department of Anesthesiology， the Affiliated Hospital of Qingdao University， Shandong Province， Qingdao? ?266000， China

[Abstract] Objective To investigate the application effect of Edaravone in patients undergoing thoracoscopic esophagectomy under general anesthesia. Methods A total of 60 patients undergoing thoracoscopic esophagectomy under general anesthesia in Qingdao Municipal Hospital from December 2016 to August 2017 were selected as the research subjects， aged 35-68 years old， with American Society of Anesthesiologists （ASA） Ⅰ-Ⅱ grades. All patients were divided into EI group and CG group according to the random number table method， 30 cases in each group. Patients in the EI group were given intravenous infusion of Edaravone 30 mg in 0.9% sodium chloride 100 ml after induction of anesthesia， while those in the CG group were given intravenous infusion of equal amounts of sodium chloride after induction of anesthesia. The venous blood samples were obtained at the following time points respectively： before skin incision after anesthesia （T0）， one lung ventilation 60 min （T1）， one lung ventilation 90 min （T2）， one lung ventilation 120 min （T3）， dilated lung 30 min （T4） and 60 min after operation （T5）， and enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect phosphatidyl inositol 3-kinase （PI3K）， phosphorylated protein kinase B （p-AKT）， activating protein-1 （AP-1）， and interleukin-8 （IL-8）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and superoxide dismutase （SOD） expression levels. The operation of the two groups of patients was compared. Results There were no significant differences in the operation time， intraoperative one lung ventilation time， anesthesia time， operation path， and post-anesthesia care unit （PACU） time between the two groups （P>0.05）. The expression levels of PI3K， p-AKT， AP-1， IL-8 and TNF-α in the plasma of the two groups at T1-T5 were higher than those at T0， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The expression levels of SOD in the plasma of the two groups at T1-T5 were lower than those at T0， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The expression levels of PI3K， p-AKT， AP-1， IL-8 and TNF-α in the plasma of patients in EI group at T1-T5 were lower than those in CG group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The expression levels of SOD in the plasma of patients in EI group at T1-T5 were higher than those in CG group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Edaravone has a protective effect on one lung ventilation-induced lung injury， and reduces the postoperative pulmonary inflammatory response by reducing the release of pro-inflammatory cytokines.

[Key words] Edaravone; One lung ventilation; Lung injury

單肺通氣（one lung ventilation）目前廣泛用于心胸外科手術(shù)，在減輕術(shù)側(cè)肺牽拉損傷同時，可為手術(shù)創(chuàng)造清晰視野，保護(hù)健側(cè)肺安全。然而，長時間單肺通氣能激活嚴(yán)重氧化應(yīng)激反應(yīng)，而觸發(fā)炎性反應(yīng)，這是術(shù)后肺功能紊亂的原因之一[1-2]。依達(dá)拉奉，作為一種外源性自由基清除劑，有清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化作用[3-4]。磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/活化蛋白-1（phosphatidyl inositol 3-kinase/protein kinase B/activating protein-1，PI3K/AKT/AP-1）信號通路是保護(hù)機(jī)體應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的重要通路[5]，PI3K/AKT/AP-1是否參與到依達(dá)拉奉對單肺通氣手術(shù)的保護(hù)機(jī)制尚不明確。本研究選取于青島市立醫(yī)院行全麻胸腔鏡下食管癌根治術(shù)的60例患者作為研究對象，旨在分析依達(dá)拉奉在全麻下行胸腔鏡下食管癌根治術(shù)患者中的應(yīng)用效果，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年12月～2017年8月于青島市立醫(yī)院行全麻胸腔鏡下食管癌根治術(shù)的60例患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為EI和CG組，每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡35～68歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前已存在肺或其他感染性疾病;術(shù)前有化療、放療及糖皮質(zhì)激素使用者。本研究已獲得青島市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。為保證研究條件的一致性，均由同一位麻醉醫(yī)師實(shí)施麻醉和由同組手術(shù)醫(yī)師實(shí)施手術(shù)。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、術(shù)前肺功能指標(biāo)[第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1/FVC]等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2麻醉方法

患者入室后開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏、血氧飽和度、無創(chuàng)血壓、呼氣末二氧化碳和氣道阻力等。麻醉誘導(dǎo)后EI組患者給予依達(dá)拉奉（商品名：必存，江蘇先聲藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：80-130103）30 mg加入0.9%氯化鈉100 ml，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢;CG組患者給予等量0.9%氯化鈉靜滴。

麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪唑安定（恩華有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號：H10980025）0.03 mg/kg、芬太尼（宜昌人福公司，生產(chǎn)批號：81D120）3 μg/kg、順式阿曲庫胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號：190307BL）0.15 mg/kg，高流量吸入8%七氟醚（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號：H20070172），意識消失后將氣流量降至2 L/min，七氟醚呼氣末濃度降至2%。肌肉完全松弛后，行雙腔支氣管導(dǎo)管插管。

麻醉維持：兩組患者均間斷靜脈注射維庫溴銨0.04～0.08 mg/kg、芬太尼0.05～0.10 mg，七氟醚呼氣末濃度維持在1.7%～2.8%。手術(shù)開始前10 min行單肺通氣。術(shù)中通過調(diào)節(jié)麻醉藥調(diào)整麻醉深度，維持呼氣末二氧化碳在35～40 mmHg之間，平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）的波動范圍不超過基礎(chǔ)值20%。其中，術(shù)中出現(xiàn)體溫<35.5℃或>37.5℃，心肺復(fù)蘇等搶救情況以及術(shù)中出血>500 ml或異體輸血者排除于本實(shí)驗(yàn)。

1.3觀察指標(biāo)

記錄兩組患者的手術(shù)情況，包括手術(shù)徑路（左/右進(jìn)胸）、術(shù)中單肺通氣時間、麻醉時間、手術(shù)時間、麻醉后監(jiān)測治療室（post-anesthesia care unit，PACU）時間以及麻醉后切皮前（T0）、單肺通氣60 min（T1）、單肺通氣90 min（T2）、單肺通氣120 min（T3）、膨肺30 min（T4）及術(shù)后60 min（T5）各個時間點(diǎn)的中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、MAP、HR。分別在以上時間點(diǎn)通過中心靜脈采取靜脈血5 ml，留取血樣后離心，取上清液置于-80℃冰箱下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血漿中PI3K、磷酸化AKT（p-AKT）、AP-1、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達(dá)水平。PI3K、p-AKT、AP-1、IL-8、TNF-α及SOD定量ELISA試劑盒，均由北京環(huán)亞泰克生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者手術(shù)情況的比較

兩組患者的手術(shù)時間、術(shù)中單肺通氣時間、麻醉時間、手術(shù)徑路、PACU時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2兩組患者不同時間點(diǎn)PI3K、p-AKT、AP-1、IL-8、TNF-α及SOD表達(dá)水平的比較

兩組患者T0時的PI3K、p-AKT、AP-1、IL-8、TNF-α及SOD表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者T1～T5時血漿中的PI3K、p-AKT、AP-1、IL-8及TNF-α表達(dá)水平均高于T0，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者T1～T5時血漿中的SOD表達(dá)水平低于T0時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;EI組患者T1～T5時血漿中的PI3K、p-AKT、AP-1、IL-8及TNF-α表達(dá)水平均低于CG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;EI組患者T1～T5時血漿中的SOD表達(dá)水平高于CG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

食管癌根治術(shù)中，長時間單肺通氣可激發(fā)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起促炎及抗炎因子的失衡，影響手術(shù)預(yù)后[1-2，6]。TNF-α是臨床檢測炎性反應(yīng)的主要指標(biāo)之一[7-9]。已有研究表明IL-8和TNF-α在肺損傷中表達(dá)上調(diào)，參與急性肺損傷過程[9-10]。SOD是衡量機(jī)體氧化應(yīng)激損傷程度的指標(biāo)[11-12]。在本研究中隨著手術(shù)操作及單肺通氣實(shí)施，患者的IL-8、TNF-α升高及SOD降低（P<0.05），提示炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)與單肺通氣性肺損傷存在著直接關(guān)系。

研究表明，依達(dá)拉奉能明顯抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[4]。本研究結(jié)果顯示，與CG組相比，依達(dá)拉奉的使用減少了患者IL-8、TNF-α以及SOD的變化幅度（P<0.05），推測依達(dá)拉奉可以降低單肺通氣時機(jī)體炎性反應(yīng)，有助于改善手術(shù)預(yù)后。

P13K/AKT信號通路是生物信號引起核反應(yīng)的重要通路，對氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)的過程起重要調(diào)控作用[5，13-14]。AP-1是P13K/AKT信號通路的主要下游因子，對炎細(xì)胞的增殖與分化意義重大[15]。本研究結(jié)果顯示，隨著單肺通氣的實(shí)施，患者PI3K及p-AKT、AP-1的表達(dá)水平增加，而經(jīng)過依達(dá)拉奉處理后，PI3K與p-AKT的表達(dá)水平的升高幅度均較CG組顯著降低，同時AP-1的表達(dá)水平的升高幅度均較CG組顯著降低（P<0.05）。提示依達(dá)拉奉可能是通過調(diào)節(jié)PI3K/p-AKT從而抑制了AP-1的表達(dá)來，進(jìn)而減少過多氧自由基及促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而抑制過度氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，減輕了單肺通氣性肺損傷。

綜上所訴，依達(dá)拉奉可能通過活化PI3K/p-AKT/AP-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接抑制氧自由基、抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，減輕了單肺通氣引起的肺損傷。

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（收稿日期：2019-08-09? 本文編輯：任秀蘭）