余 鋒，賈芳芳，張憲亮

（1.淮陰師范學(xué)院 體育學(xué)院，江蘇 淮安 223300；2.蘇州大學(xué) 體育學(xué)院，江蘇 蘇州 215021；3.山東大學(xué) 體育學(xué)院，山東 濟(jì)南 250061）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種與衰老相關(guān)、以神經(jīng)細(xì)胞分子生物學(xué)功能紊亂為特征、具有獨(dú)特病因?qū)W基礎(chǔ)的神經(jīng)退行性疾病。PD的病理基礎(chǔ)是中腦黑質(zhì)致密部（Substantia nigra pars compacta，SNpc）基底神經(jīng)節(jié)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元的丟失、神經(jīng)遞質(zhì)DA減少而導(dǎo)致的漸進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙（Beal，2010）。DA能神經(jīng)元的缺失導(dǎo)致DA的產(chǎn)生與消耗失衡，故PD患者表現(xiàn)出靜息性肌肉震顫、運(yùn)動(dòng)性肌力缺失、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)僵硬不穩(wěn)、步態(tài)異常等臨床病理學(xué)特征（Lenka et al.，2015）。目前，PD的病因尚不明確，關(guān)于PD的病理機(jī)制存在幾種學(xué)說(shuō)，如神經(jīng)炎癥致病學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激致病學(xué)說(shuō)、線粒體功能障礙致病學(xué)說(shuō)等（Ryan et al.，2015）。

研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)在降低神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）（Corsi et al.，2016）和 PD（Xu et al.，2010）等的患病風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮重要作用，可延緩這些神經(jīng)退行性疾病的惡化（Speelman et al.，2011），促進(jìn)PD患者肢體運(yùn)動(dòng)能力的恢復(fù)（Takano et al.，2014），延緩PD大鼠紋狀體DA丟失（劉曉莉等，2018），抑制紋狀體神經(jīng)元的過(guò)度興奮，改善PD大鼠運(yùn)動(dòng)能力（劉曉莉等，2014），但其中的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NFs）的缺乏是動(dòng)物或人患PD的重要原因，因?yàn)镹Fs的表達(dá)增加可促進(jìn)PD的運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)和病癥緩解。隨著運(yùn)動(dòng)療法在PD干預(yù)中的效果日益凸顯，運(yùn)動(dòng)干預(yù)與PD獲益的潛在機(jī)制引起學(xué)界的關(guān)注。運(yùn)動(dòng)干預(yù)上調(diào)NFs的表達(dá)進(jìn)而改善PD病癥，可能是其中的機(jī)制之一（Hsueh et al.，2018；Speck et al.，2018；Tuon et al.，2014）。NFs可能在運(yùn)動(dòng)干預(yù)DA能神經(jīng)元存活的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但運(yùn)動(dòng)如何通過(guò)調(diào)節(jié)NFs介導(dǎo)PD病理？其內(nèi)在機(jī)制是什么？本文對(duì)近年來(lái)運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)NFs調(diào)控PD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)研究進(jìn)行分析，探討運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)NFs改善PD的可能調(diào)節(jié)機(jī)制，以期明晰上述疑問(wèn)。

1 NFs的神經(jīng)保護(hù)功能

NFs是一類在中樞和外周均發(fā)揮生物學(xué)功能的蛋白分子。在細(xì)胞核內(nèi)，NFs可誘導(dǎo)基因編碼，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元的存活和增殖（Ibanez，2007）。腦內(nèi)的NFs種類繁多，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3/4/5（neurotrophin 3/4/5，NT-3/4/5）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）、星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（mesencephalic astrocyte derived neurotrophic Factor，MANF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等各NFs家族成員。NFs在神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育及凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)神經(jīng)元的增殖、分化、成熟、突觸發(fā)生等生理屬性（Kirik et al.，2004；Sullivan et al.，2011）。NFs促進(jìn)神經(jīng)元存活的功能，被認(rèn)為是治療PD等神經(jīng)退行性疾病的有效途徑（Kirik et al.，2004）。有研究認(rèn)為（Kirik et al.，2004；Vijender et al.，2015），NFs為大分子蛋白，不易跨越血腦屏障（brain-blood barrier，BBB）由血液進(jìn)入腦脊液，臨床治療中人工合成的外源性NFs難以發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)（Pan et al.，1998；Wu et al.，2014），NFs可以通過(guò)BBB介導(dǎo)血與腦中營(yíng)養(yǎng)成分的動(dòng)態(tài)平衡。

PD病理可能與多種NFs的缺失有關(guān)，但目前運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究中涉及的NFs種類并不多，其中，BDNF、GDNF、IGF-1和VEGF，尤其BDNF是運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)研究的焦點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，合理的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可促進(jìn)BDNF（Hsueh et al.，2018；Tuon et al.，2014；Wu et al.，2011）、GDNF（Lau et al.，2011；Speck et al.，2018）、VEGF（Al-Jarrah et al.，2010）和 IGF-1（Maass et al.，2016）等的表達(dá)，改善神經(jīng)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元的存活、再生與分化，緩解神經(jīng)退行性變化等，增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用，改善PD病理，降低PD患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）

BDNF是NFs家族的重要成員，參與神經(jīng)元的生存、分化、生長(zhǎng)、損傷后修復(fù)，以及新突觸發(fā)生、神經(jīng)突起的改建、突觸傳遞等結(jié)構(gòu)和功能的可塑性（Rothman et al.，2013）。BDNF廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在海馬區(qū)大量表達(dá)（Mutlu et al.，2016），亦表達(dá)于黑質(zhì)紋狀體中，參與調(diào)節(jié)DA能神經(jīng)元的存活和功能維持（Lau et al.，2011）。研究發(fā)現(xiàn)，在眾多NFs中，BDNF與DA能神經(jīng)元的存活和分化關(guān)系最為緊密（Lau et al.，2011；Tajiri et al.，2010；Tuon et al.，2012；Wu et al.，2011）。體外培養(yǎng)的嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（Rak et al.，2014；Santos et al.，2016）證實(shí)，BDNF表達(dá)增加可促進(jìn)黑質(zhì)紋狀體的神經(jīng)元存活。它對(duì)酪氨酸激酶受體具有較強(qiáng)的親和力，可作為第一信號(hào)分子結(jié)合到細(xì)胞表面，參與調(diào)節(jié)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的合成。CREB是一種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，可結(jié)合到環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件（CRE）上特定的DNA序列，參與相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。BDNF可通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白激酶（calcium/calmodulin protein kinase II，CAMKII），激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)突觸可塑性相關(guān)基因表達(dá)（Platenik et al.，2000）。此外，BDNF還可通過(guò)其受體TrkB 激活 MAPK，通過(guò)促進(jìn)突觸素 I（Synapsin I，Syn I）（Hong et al.，2015）和CREB（Mutlu，2016）的磷酸化調(diào)節(jié)突觸可塑性。

BDNF在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。它可介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)可塑性、腦損傷后的神經(jīng)元恢復(fù)及學(xué)習(xí)記憶等重要腦功能（Sajadi et al.，2017）。運(yùn)動(dòng)可有效促進(jìn)脊髓損傷大鼠脊髓內(nèi)BDNF的表達(dá)，以及其后肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)（賀曉玉 等，2014）。Lan等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)腦梗死大鼠皮質(zhì)BDNF和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及其受體亞型1A（5-HT1A）的表達(dá)增加。有氧游泳運(yùn)動(dòng)可上調(diào)衰老大鼠海馬BDNF的表達(dá)，改善其學(xué)習(xí)記憶能力（付燕等，2015）。人體試驗(yàn)（劉瑾彥等，2018）也發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月的運(yùn)動(dòng)鍛煉可促進(jìn)60～69歲老年人外周血中BDNF水平的上調(diào)和認(rèn)知功能的改善。體力活動(dòng)量與機(jī)體安靜狀態(tài)下血液中的BDNF水平密切相關(guān)，經(jīng)常參加體力活動(dòng)的個(gè)體安靜狀態(tài)下血液中的BDNF水平低于體力活動(dòng)少的個(gè)體（Nofuji et al.，2008）。這表明體力活動(dòng)量較大的個(gè)體，其安靜狀態(tài)下外周血中的BDNF較低可能與其穿過(guò)BBB入腦，發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的利用率提高有關(guān)。綜上研究表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)增強(qiáng)腦和外周血中的BDNF表達(dá)，增強(qiáng)“血-腦”之間的BDNF傳輸，改善衰老或損傷的神經(jīng)元功能，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)作用。

1.2 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）

GDNF來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，參與了神經(jīng)元的功能維持和神經(jīng)損傷的修復(fù)（Enterria et al.，2016），可促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育、存活、分化、凋亡和軸突發(fā)生，并能特異性保護(hù)DA能神經(jīng)元，促進(jìn)損傷后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的再生（Deng et al.，2013），對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均具有保護(hù)作用。GDNF集中表達(dá)于兒茶酚胺類激素調(diào)控的腦區(qū)，如紋狀體和丘腦（Pascual et al.，2008）。GDNF及其配體家族（GDNF family ligands，GFL）與DA能神經(jīng)元的存活密切相關(guān)。GFL家族屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor，TGF-β）超級(jí)家族成員，在調(diào)控細(xì)胞遷移和分化過(guò)程中發(fā)揮作用（Hegarty et al.，2014）。GDNF具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生的雙重神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能。TGF-β作為GDNF信號(hào)的調(diào)制器，參與了細(xì)胞膜上GFL受體（GFRα）的遷移，并在細(xì)胞膜上與各自的配體相結(jié)合。GDNF配體和受體相關(guān)聯(lián)，形成GFL-GFRα復(fù)合體，進(jìn)而促進(jìn)跨膜酪氨酸激酶（RET）二聚體的聚集。GDNF對(duì)GFRα-1有很強(qiáng)的親和力，可形成GFL-GFRα-1復(fù)合體。聚集的RET也可反過(guò)來(lái)觸發(fā)RET激酶分子的酪氨酸殘基發(fā)生轉(zhuǎn)磷酸作用，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)過(guò)程，引發(fā)相關(guān)細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如MAPK和磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）相關(guān)信號(hào)通路（Zhou et al.，2015），調(diào)控細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，激活 CREB和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt），在神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活中發(fā)揮重要作用。

GDNF也參與運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)，維持受損脊髓神經(jīng)元的存活，促進(jìn)軸突再生，抑制神經(jīng)元的異常凋亡，促進(jìn)神經(jīng)損傷后的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。研究（蔡洪梅等，2016）發(fā)現(xiàn)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)脊髓損傷大鼠脊神經(jīng)中GDNF的分泌，減緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡，增強(qiáng)軸突再生，改善脊髓損傷大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。1個(gè)月的遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)激活GDNF下游效應(yīng)分子——細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK），促進(jìn) GDNF的表達(dá)（Lau et al.，2011）。GDNF還可通過(guò)調(diào)節(jié)GFRα-1觸發(fā)細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活（Rocha et al.，2012）。4周的遞增負(fù)荷游泳訓(xùn)練可促進(jìn)小鼠海馬GDNF和GFRα-1的表達(dá)（吳春燕 等，2011）。GDNF的表達(dá)增加，可能是機(jī)體在負(fù)荷訓(xùn)練增大時(shí)為避免神經(jīng)元損傷的一種自我保護(hù)性反應(yīng)。這表明GDNF和GFRα-1相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了隨運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度遞增而產(chǎn)生的神經(jīng)生物學(xué)調(diào)控過(guò)程，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)促進(jìn)NFs的表達(dá)來(lái)緩解神經(jīng)損傷，促進(jìn)細(xì)胞損傷的修復(fù)與再生。

1.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）

IGF-1是一種受生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)的多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，具有多種生物學(xué)功能，包括維持機(jī)體能量代謝、調(diào)節(jié)血脂濃度和胰島素活性（Street et al.，2013）等生命活動(dòng)。除了參與調(diào)節(jié)軀體功能外，IGF-1在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能中也具有重要意義（Feng et al.，2015），可促進(jìn)神經(jīng)元的分化與存活。在成年人的神經(jīng)系統(tǒng)中，IGF-1作為一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，參與突觸可塑性、突觸密度、神經(jīng)傳遞和神經(jīng)發(fā)生等過(guò)程的調(diào)節(jié)，尤其在 IGF-1受體（IGF-1 receptor，IGF-1R）集中表達(dá)的腦區(qū)發(fā)揮作用，可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成和神經(jīng)元損傷的修復(fù)（Ayadi et al.，2016）。IGF-1R是一種酪氨酸激酶受體，主要表達(dá)于黑質(zhì)DA能神經(jīng)元和海馬組織（Quesada et al.，2007），可通過(guò)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)IGF-1的多種生物學(xué)功能（Hernandez-Garzon et al.，2016）。IGF-1與腦高級(jí)功能的維持關(guān)系密切，參與學(xué)習(xí)記憶、緩解神經(jīng)損傷和促進(jìn)神經(jīng)功能重塑等調(diào)控過(guò)程。在神經(jīng)退行性病變過(guò)程中，IGF-1是重要的分子標(biāo)志物，其水平的降低與衰老導(dǎo)致的腦功能下降以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏟D和AD）相關(guān)。IGF-1可激活 PI3K/Akt-CREB等信號(hào)通路，調(diào)控促凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄（Liu et al.，2017）。腦內(nèi)IGF-1受體被阻斷可導(dǎo)致DA能神經(jīng)元的死亡（Nikoli? et al，2013）。

IGF-1也是運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)功能的重要NFs。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)外周血液中的IGF-1表達(dá)增多，是其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能的重要方式之一。Cetinkaya等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可增加海馬和血液中IGF-1的表達(dá)水平。運(yùn)動(dòng)還可增加腦對(duì)循環(huán)血液中的IGF-1攝取，預(yù)防腦的損傷，保護(hù)腦功能和改善認(rèn)知（Maass et al.，2016）。IGF-1還可誘導(dǎo)神經(jīng)元的增殖。Trejo等（2001）研究證明，運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)外周血中的IGF-1表達(dá)和腦對(duì)外周血中IGF-1的攝取，誘導(dǎo)成年大鼠海馬新生神經(jīng)元的增殖。利用IGF-1抑制劑阻斷IGF-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬神經(jīng)元的增殖促進(jìn)作用被抑制。俞嘉玲等（2014）研究也證實(shí)，15天的短期自主運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)海馬齒狀回BDNF和IGF1的表達(dá)，促進(jìn)成年小鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生。這說(shuō)明IGF-1在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)新神經(jīng)元的發(fā)生和預(yù)防、緩解神經(jīng)損傷、促進(jìn)損傷神經(jīng)組織修復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

1.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)依賴各級(jí)血管對(duì)氧和營(yíng)養(yǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，而大腦是對(duì)氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需求極其旺盛的器官，氧或營(yíng)養(yǎng)的缺乏可嚴(yán)重影響腦的高級(jí)功能發(fā)揮。促進(jìn)腦的氧與營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)可改善腦功能。運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)神經(jīng)微血管的可塑性變化，其過(guò)程是通過(guò)促進(jìn)腦內(nèi)新生血管的形成和改善腦的血液循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，與運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)微血管發(fā)生相關(guān)因素的調(diào)節(jié)有關(guān)。VEGF是血管營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的生物因子，其功能是促進(jìn)血管發(fā)生和受損血管的修復(fù)，在血流供應(yīng)不足的區(qū)域恢復(fù)氧氣供應(yīng)（Yang et al.，2010；Zelzer et al.，2004）。VEGF家族成員由 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PlGF）等構(gòu)成（Ferrara et al.，1989）。其中，VEGF-A/B在對(duì)抗神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用（Zechariah et al.，2013）。VEGF的異常表達(dá)及其功能障礙與炎癥過(guò)程、PD和AD等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)（Yasuda et al.，2007）。VEGF參與了DA能神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與存活過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A/B在PD大鼠中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元中呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)（Falk et al.，2009）。VEGF家族成員可結(jié)合并激活3種不同類型的酪氨酸激酶受體，形成VEGF與酪氨酸激酶二聚體。細(xì)胞質(zhì)中的酪氨酸激酶受體可進(jìn)行自身磷酸化，觸發(fā)MAPK、Akt和磷脂酶C（phospholipase C，PLC）等一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)血管新生和神經(jīng)保護(hù)作用發(fā)揮（Huang et al.，2017）。

運(yùn)動(dòng)引起的機(jī)體氧耗增大，導(dǎo)致供氧不足及氧的利用能力下降，造成運(yùn)動(dòng)性缺氧，是誘導(dǎo)組織中VEGF表達(dá)增加的直接誘因（梁麗娟等，2005）。研究發(fā)現(xiàn)（Ding et al.，2006；Swain et al.，2003），運(yùn)動(dòng)可通過(guò)促進(jìn)VEGF表達(dá)調(diào)控神經(jīng)血管的生成和預(yù)防神經(jīng)血管損傷，還可誘發(fā)腦部缺氧，促進(jìn)VEGF的表達(dá)增加，繼發(fā)性誘導(dǎo)衰老動(dòng)物腦內(nèi)新神經(jīng)元的增殖，調(diào)控神經(jīng)發(fā)生（李靜等，2018）。Al-Jarrah等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，有氧耐力運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)紋狀體VEGF的表達(dá)，增加紋狀體微血管密度，提高紋狀體神經(jīng)元的存活率。這表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)誘發(fā)VEGF表達(dá)升高，刺激腦血管生成增加，改善腦組織氧和營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)元的增殖或存活，介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)，促進(jìn)損傷神經(jīng)組織的修復(fù)。4種NFs在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)中的可能機(jī)制如圖1所示。

圖1 NFs在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)中的可能機(jī)制Figure 1.Possible Mechanism of NFs in Exercise Mediating Neuroprotection

2 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)NFs干預(yù)PD的實(shí)驗(yàn)研究

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步，PD的干預(yù)和治療模式發(fā)生了重大變化，出現(xiàn)了諸如免疫療法、基因療法、干細(xì)胞療法、腦深部電刺激和磁共振療法以及運(yùn)動(dòng)療法等新型干預(yù)模式。其中，運(yùn)動(dòng)療法以費(fèi)用經(jīng)濟(jì)、效應(yīng)持久等優(yōu)點(diǎn)，受到學(xué)界的廣泛認(rèn)可。在PD的運(yùn)動(dòng)干預(yù)中，NFs發(fā)揮了重要的神經(jīng)保護(hù)作用。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)均表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可促進(jìn)NFs的表達(dá)，維護(hù)DA能神經(jīng)元的功能，改善PD。

2.1 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)NFs干預(yù)PD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

在PD的生物學(xué)機(jī)制研究中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)揮了極其重要的作用，選擇合適的PD動(dòng)物模型是研究得以深入的前提。常見的PD動(dòng)物造模方式有兩種：一是通過(guò)天然存在或人工合成的神經(jīng)毒素造模；二是通過(guò)誘導(dǎo)PD相關(guān)基因的突變?cè)炷！Ｇ耙环N是近年來(lái)實(shí)驗(yàn)研究中較普遍采用的模式，其共同機(jī)制是通過(guò)神經(jīng)毒素誘導(dǎo)DA能神經(jīng)元的死亡（東惟玲 等，2014）。Zhou等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元內(nèi)氨基酸受體的過(guò)度激活，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性毒性機(jī)制參與介導(dǎo)PD的神經(jīng)元死亡，尤其是谷氨酸受體引起的神經(jīng)毒性。常用的PD造模神經(jīng)毒素，如1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氫吡啶注射（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）（Faherty et al.，2005；Gerecke et al.，2010）、6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）（Hsueh et al.，2018；Speck et al.，2018）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）（Kim et al.，2013；Wu et al.，2011）和魚藤酮（rotenone）（Falk et al.，2009）等，均可導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生PD樣病理特征，它們是當(dāng)前PD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中常用的模型誘導(dǎo)劑。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)可緩解神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的PD模型鼠腦SNpc中DA缺失的癥狀。在PD大/小鼠的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案中，常采用自主跑輪運(yùn)動(dòng)和被動(dòng)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)兩種模式（Ke et al.，2011），其中，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)是采用較多的干預(yù)模式。研究發(fā)現(xiàn)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)和跑輪運(yùn)動(dòng)均可改善PD大/小鼠的病理癥狀，緩解DA能神經(jīng)元的損傷，其機(jī)制與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的NFs表達(dá)增多有關(guān)（表1）。

綜合表1中研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，短期（3～4周）、中期（6～8周）和長(zhǎng)期（3 m～18周）的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)或自主運(yùn)動(dòng)等不同模式運(yùn)動(dòng)干預(yù)，均可促進(jìn)PD模型鼠腦內(nèi)的NFs表達(dá)，調(diào)控PD病理相關(guān)分子的水平，改善PD模型鼠的軀體運(yùn)動(dòng)能力。但不同模式運(yùn)動(dòng)對(duì)PD模型鼠的干預(yù)效應(yīng)不存在明顯差異，均可對(duì)PD病理發(fā)揮調(diào)控作用。

表1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究Table 1 Experimental Research of Exercise Intervention on PD Animal Models

2.2 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)NFs干預(yù)PD的人體試驗(yàn)

在運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD的研究中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在探索疾病的生物學(xué)機(jī)制方面有其獨(dú)特價(jià)值，是臨床研究的重要依據(jù)。隨著研究的深入，PD的人體試驗(yàn)逐漸開展起來(lái)。NFs在運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD的人體研究中也發(fā)揮了重要作用。其中，BDNF是研究最多的NFs。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)促進(jìn)PD患者血液中的BDNF表達(dá)，增強(qiáng)BDNF分子相關(guān)信號(hào)通路的靶向作用，改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能，促進(jìn)PD病癥的好轉(zhuǎn)，為PD的早期預(yù)防提供重要參考。

在運(yùn)動(dòng)能力障礙PD的人體運(yùn)動(dòng)干預(yù)試驗(yàn)中，干預(yù)手段除經(jīng)典的自行車運(yùn)動(dòng)（Marusiak et al.，2015；Zoladz et al.，2014）之外，新型干預(yù)模式如運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練（motor rehabilitation training，MRT）（Angelucci et al.，2016）、強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療（intensive rehabilitation treatment，IRT）（Frazzitta et al.，2014）及其改進(jìn)模式綜合強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療（multidisciplinary intensive rehabilitation treatment，MIRT）（Fontanesi et al.，2016）是研究者常選且干預(yù)效果較好的模式，對(duì)改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能和緩解病癥具有較好的借鑒價(jià)值。

測(cè)試量表是檢測(cè)PD患者運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果較直觀的參考手段。常用的PD檢測(cè)量表有PD統(tǒng)一評(píng)分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）、貝格平衡量表（Berg balance scale，BBS）、PD殘疾量表（Parkinson’s disease disability scale，PDDS）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MOCA）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（montgomery-asberg depression rating scale，MADRS）、PD患者睡眠狀況評(píng)定量表（scale for outcomes in Parkinson’s disease-sleep，SCOPA-Sleep）、PD患者生活質(zhì)量問(wèn)卷（Parkinson’s disease questionnaire-39，PDQ-39）和步態(tài)調(diào)查問(wèn)卷（freezing of gait questionnaire，F(xiàn)OGQ）等，以及PD相關(guān)運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試，如6 min步行測(cè)試（6-minute walk test，6-MWT）和計(jì)時(shí)測(cè)試（time up and go test，TUG）等。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)促進(jìn)BDNF的水平，改善PD患者相關(guān)量表和運(yùn)動(dòng)測(cè)試能力（表2）。

表2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD的人體試驗(yàn)研究Table 2 Experimental Research of Exercise on Human PD

綜合表2中的PD人體試驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8周和12周的自行車蹬車運(yùn)動(dòng)與4周的新型運(yùn)動(dòng)康復(fù)干預(yù)均可促進(jìn)PD患者血液中的BDNF水平，改善其相關(guān)量表的測(cè)試分值，增強(qiáng)身體運(yùn)動(dòng)與生活自理能力。

3 NFs在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)PD病理中的可能機(jī)制

綜合運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可促進(jìn)PD運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)和病癥改善，是預(yù)防和緩解PD的有效手段。NFs是參與中腦黑質(zhì)—紋狀體通路中DA能神經(jīng)元存活和功能恢復(fù)的關(guān)鍵因子（Petzinger et al.，2007；Tajiri et al.，2010；Yoon et al.，2007），在運(yùn)動(dòng)干預(yù)誘導(dǎo)PD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和PD患者運(yùn)動(dòng)行為能力改善過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可增加NFs的表達(dá)，促進(jìn)DA能神經(jīng)元的存活及相關(guān)信號(hào)分子的變化（Fredriksson et al.，2011；Gerecke et al.，2012；Griesbach et al.，2009；Wu et al.，2007，2011）。然而，運(yùn)動(dòng)干預(yù)介導(dǎo)NFs調(diào)節(jié)DA能神經(jīng)元改善PD的機(jī)制尚不明晰。

3.1 運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)NFs調(diào)控TH干預(yù)PD

酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）集中表達(dá)于中腦、間腦、黑質(zhì)及下丘腦等區(qū)域的兒茶酚胺能神經(jīng)元和交感神經(jīng)節(jié)及其支配的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，是介導(dǎo)與PD病理相關(guān)分子——DA合成過(guò)程中的重要限速酶。TH通過(guò)作用于酪氨酸，使其轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-二羥基苯丙氨酸，后者又通過(guò)L-氨基酸脫羧酶芳族酶轉(zhuǎn)化為DA（Shulman et al.，2011）。TH活性的增加，可促進(jìn)DA能神經(jīng)元的存活（Qi et al.，2014）。在PD中，TH可誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），并易受ROS的攻擊而失去活性。Sharma等（2016）通過(guò)大鼠黑質(zhì)注射LPS誘導(dǎo)PD模型的研究發(fā)現(xiàn)，PD模型大鼠腦內(nèi)總ROS量增加，進(jìn)而導(dǎo)致TH的表達(dá)下降和DA的水平降低。因此，TH可能是調(diào)節(jié)神經(jīng)功能正常的重要分子，其表達(dá)和功能的異常，是誘導(dǎo)神經(jīng)退行性病變和導(dǎo)致PD的重要原因，也是PD干預(yù)與治療的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)之一。

運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)NFs調(diào)控TH的表達(dá)與活性，促進(jìn)DA能神經(jīng)元的發(fā)生和存活，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，改善PD病理。研究發(fā)現(xiàn)（Hsueh et al.，2018；Lau et al.，2011；Real et al.，2013；Speck et al.，2018；Tajiri et al.，2010；Tuon et al.，2012；Wu et al.，2011），運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)促進(jìn) BDNF 和GDNF的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)6-OHDA或MPTP誘導(dǎo)的PD動(dòng)物模型黑質(zhì)紋狀體中的TH失活，促進(jìn)PD動(dòng)物腦內(nèi)的DA能神經(jīng)元存活與功能恢復(fù)。這表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)誘導(dǎo)PD腦內(nèi)的NFs表達(dá)增加，促使TH活化，緩解DA能神經(jīng)元的缺失或功能障礙。其機(jī)制可能與CREB有關(guān)。BDNF可結(jié)合并激活其受體酪氨酸激酶B（tyrosine kinase B，TrkB），進(jìn)而觸發(fā)BDNF下游的信號(hào)分子CREB。BDNF對(duì)TrkB受體的活化，是TH基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控因子之一（Fukuchi et al.，2010）。中樞TH的表達(dá)和活性受Ca2+、cAMP、糖皮質(zhì)激素等多因子調(diào)節(jié)，其中，cAMP可通過(guò)CREB的磷酸化激活TH基因啟動(dòng)子來(lái)調(diào)節(jié)TH的表達(dá)（Nagatsu，2007）。在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)PD神經(jīng)可塑性的機(jī)制中，CREB可直接參與調(diào)節(jié)TH的基因表達(dá)（Fukuchi et al.，2010）。因CREB是BDNF信號(hào)下游的重要分子，故其可介導(dǎo)BDNF與TH之間的信號(hào)傳導(dǎo)。

3.2 運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)NFs調(diào)控NMDAR干預(yù)PD

DA能系統(tǒng)功能降低會(huì)進(jìn)一步引起皮層-紋狀體谷氨酸（glutamate，Glu）能通路的過(guò)度激活，Glu釋放增加，誘發(fā)興奮性神經(jīng)毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致DA/Glu失衡和基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路的功能紊亂（Schapira et al.，2014）。Glu是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，需要通過(guò)與其相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮功能。NMDAR是Glu的關(guān)鍵受體之一，是突觸信息傳遞和突觸可塑性變化的重要調(diào)節(jié)型受體（張凌韜 等，2018）。Davies等（2008）研究發(fā)現(xiàn)，PD發(fā)病時(shí)，神經(jīng)元Glu釋放增多，導(dǎo)致NMDAR的異常激活，促使神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流增加，引起Ca2+超載，神經(jīng)元損傷，即Glu的興奮性毒性作用。Ferguson等（2014）實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠紋狀體神經(jīng)元外Glu濃度顯著升高，NMDAR呈過(guò)度激活狀態(tài)。

研究表明，BDNF可促進(jìn)NMDAR的正?；罨?，緩解Glu通路的異常，降低Glu引起的興奮性神經(jīng)毒性。Black（1999）研究發(fā)現(xiàn)，BDNF可通過(guò)促進(jìn)NMDAR的通道開放，進(jìn)而增強(qiáng)突觸后NMDA亞單位的磷酸化水平，激活NMDAR。孫彩霞等（2011）進(jìn)一步證實(shí)，BDNF可通過(guò)增強(qiáng)突觸后膜NMDAR的磷酸化，促進(jìn)NMDAR的激活。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)NFs的表達(dá)，促進(jìn)NMDAR的正常生理性激活，抵抗Glu神經(jīng)毒性，緩解Glu引起的PD病理。婁淑杰等（2007）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)大鼠腦內(nèi)BDNF的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)NMDAR的水平。運(yùn)動(dòng)還可通過(guò)NMDAR信號(hào)通路激活CREB，調(diào)節(jié)海馬和紋狀體的神經(jīng)活動(dòng)（Vaynman et al.，2003）。這說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)不僅能夠直接調(diào)節(jié)NMDAR的水平，還可通過(guò)BDNF間接調(diào)控NMDAR的水平，以緩解Glu神經(jīng)毒性，降低PD的風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能與運(yùn)動(dòng)引起腦血流量增加，從而引起血—腦之間的BDNF和NMDAR穿梭效率提高有關(guān)（Vaynman et al.，2006）。

3.3 運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)NFs調(diào)控突觸素干預(yù)PD

突觸（synapse）是神經(jīng)信息傳導(dǎo)通路中神經(jīng)元間信息傳遞的重要結(jié)構(gòu)。突觸傳遞效率隨神經(jīng)活動(dòng)而變化的能力，即突觸可塑性（synaptic plasticity），是神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能完整性的重要形式，參與腦認(rèn)知功能的維持與發(fā)展。突觸功能的異常和突觸可塑性的損害，與PD和AD等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)（Kessels et al.，2009）。突觸素（synapsin，Syn）是突觸可塑性的重要分子標(biāo)志，在神經(jīng)信息處理中發(fā)揮重要作用。NFs特別是BDNF對(duì)Syn和突觸可塑性的調(diào)節(jié)具有重要意義，可誘導(dǎo)軸突結(jié)構(gòu)和功能變化（Cohen-Cory et al.，2010）。BDNF可以通過(guò)上調(diào)Syn的表達(dá)而改善突觸可塑性（Gourley et al.，2013）。其中，SynI在NFs介導(dǎo)的突觸可塑性中起關(guān)鍵作用。

運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)NFs增多，進(jìn)而調(diào)節(jié)Syn的水平、介導(dǎo)突觸結(jié)構(gòu)和功能的可塑性，改善PD。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可上調(diào)海馬BDNF的表達(dá)，介導(dǎo)Syn增加，進(jìn)而增強(qiáng)海馬神經(jīng)元的突觸可塑性（Ferreira et al.，2011）。Vaynman等（2006）研究發(fā)現(xiàn)，在自主運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)BDNF和SynI表達(dá)的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)TrkB-IgG模擬BDNF受體TrkB來(lái)選擇性阻斷BDNF的功能，則SynI的表達(dá)被抑制。這說(shuō)明BDNF在運(yùn)動(dòng)調(diào)控SynI的表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。同時(shí)，IGF-1也可通過(guò)調(diào)節(jié)SynI的活性介導(dǎo)突觸可塑性。Ploughman等（2005）研究發(fā)現(xiàn)，自主運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)腦缺血大鼠海馬和皮層BDNF、IGF-1 與 Syn I的 表 達(dá) 。 IGF-1 可通過(guò)激活 CaMKII和MAPK信號(hào)通路，調(diào)節(jié)SynI的釋放，改善突觸功能（Ogundele et al.，2018）。由此可知，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)促進(jìn)腦內(nèi)NFs介導(dǎo)Syn的水平，改進(jìn)突觸功能和突觸可塑性。但目前缺少直接證據(jù)證明運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)調(diào)節(jié)NFs介導(dǎo)突觸可塑性改善PD，未來(lái)的研究可將Syn作為運(yùn)動(dòng)干預(yù)NFs介導(dǎo)PD機(jī)制的分子靶點(diǎn)，以明晰Syn在運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD過(guò)程中的確切機(jī)理。

3.4 運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)NFs調(diào)控α-突觸核蛋白干預(yù)PD

α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）是一種與Syn結(jié)構(gòu)不同、功能相反的PD致病性蛋白分子，集中表達(dá)于神經(jīng)突觸前，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元DA的釋放。其所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性是導(dǎo)致DA能神經(jīng)元死亡的誘因之一。α-Syn表達(dá)增多，可損傷培養(yǎng)中的原代神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)和分支（Koch et al.，2015），誘導(dǎo)人胚胎神經(jīng)祖細(xì)胞的分化異常，導(dǎo)致神經(jīng)元分化減少，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化增多（Zasso et al.，2018），影響正常神經(jīng)功能。此外，α-Syn聚集可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促使DA能神經(jīng)元死亡（Ransohoff，2016），誘導(dǎo)PD。神經(jīng)炎癥又可反向促使α-Syn錯(cuò)誤折疊（Gao et al.，2008），加劇其神經(jīng)毒性效應(yīng)。α-Syn可抑制NFs的表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)元的退行性病變。研究表明，α-Syn的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致BDNF的表達(dá)下調(diào)（Yuan et al.，2010）。α-Syn可通過(guò)阻斷BDNF/TrkB信號(hào)通路，誘導(dǎo)DA能神經(jīng)元的死亡（Kang et al.，2017）。運(yùn)動(dòng)干預(yù)則可通過(guò)促進(jìn)BDNF的表達(dá)進(jìn)而下調(diào)α-Syn，抑制PD。Tuon等（2012）研究發(fā)現(xiàn)，8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)PD小鼠紋狀體中的BDNF表達(dá)，抑制α-Syn的表達(dá)，改善PD病理癥狀。Zhou等（2017）研究亦發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月自主運(yùn)動(dòng)亦可促進(jìn)PD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)BDNF的表達(dá)，進(jìn)而抑制α-Syn的異常表達(dá)，改善PD小鼠的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。這說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)提高BDNF的表達(dá)，下調(diào)α-Syn的表達(dá)，緩解PD病癥。

3.5 運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)NFs降低氧化應(yīng)激干預(yù)PD

神經(jīng)系統(tǒng)是氧需求量大和對(duì)缺氧非常敏感的組織，也是易受氧化應(yīng)激損傷的組織。氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)神經(jīng)元的損傷甚至死亡。周紅等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，PD的發(fā)病與DA能神經(jīng)元的氧化損傷及其抗氧化功能降低有關(guān)。NFs具有重要的神經(jīng)保護(hù)功能，尤其是BDNF對(duì)各種神經(jīng)損傷及神經(jīng)退行性疾病均有神經(jīng)保護(hù)作用（Nagahara et al.，2009）。腦的氧化損傷與BDNF表達(dá)密切相關(guān)。BDNF可通過(guò)增強(qiáng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，提高腦的抗氧化能力（Kapczinski et al.，2008）。提高BDNF水平，也可促進(jìn)PD患者腦的抗氧化能力（宋彬彬等，2016）。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)BDNF信號(hào)通路上調(diào)實(shí)驗(yàn)大鼠杏仁核BDNF表達(dá)，促進(jìn)杏仁核抗氧化酶SOD和過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）的活性，降低杏仁核的氧化應(yīng)激，增強(qiáng)對(duì)腦的保護(hù)作用（崔建梅等，2016）。此外，IGF-1也具有較強(qiáng)的抗氧化損傷功能。Kokoszko等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)體外培養(yǎng)的細(xì)胞環(huán)境中加入IGF-1，可增強(qiáng)培養(yǎng)細(xì)胞抵抗氧化損傷的能力。運(yùn)動(dòng)也可通過(guò)促進(jìn)IGF-1的表達(dá)，抑制ROS的產(chǎn)生，增進(jìn)機(jī)體的抗氧化能力（Xiao et al.，2013）。Tuon等（2012）的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)促進(jìn)BDNF的表達(dá)，增強(qiáng)PD小鼠腦內(nèi)抗氧化酶SOD和CAT的表達(dá)，緩解神經(jīng)元的氧化損傷。運(yùn)動(dòng)還可通過(guò)促進(jìn)PD小鼠紋狀體和血液中的GDNF表達(dá)，抑制ROS，緩解模型小鼠PD樣癥狀（姜寧等，2012）。

3.6 運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)NFs緩解線粒體功能障礙干預(yù)PD

線粒體是機(jī)體重要的有氧代謝場(chǎng)所和主要的能量產(chǎn)生中心，也是氧化反應(yīng)中ROS生成較多的部位，易受氧化應(yīng)激損傷。神經(jīng)細(xì)胞是對(duì)缺氧或有氧代謝供能障礙最敏感的組織，神經(jīng)元線粒體的氧化應(yīng)激水平對(duì)神經(jīng)元的存活或功能發(fā)揮至關(guān)重要。神經(jīng)元有氧代謝中ROS的產(chǎn)生增多，是神經(jīng)元線粒體功能障礙的重要誘因，可導(dǎo)致線粒體的能量合成障礙，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元異常凋亡，在PD神經(jīng)退化病變中發(fā)揮重要誘導(dǎo)作用（Schapira et al.，2014）。此外，Pukass等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，DA能神經(jīng)元中α-Syn聚集增多，可降低線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的活性，并誘導(dǎo)ROS增多，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元的死亡。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)介導(dǎo)NFs的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元線粒體的保護(hù)功能。Peeri等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)BDNF的表達(dá)增加，增強(qiáng)線粒體的生物合成，并通過(guò)促進(jìn)線粒體的自噬水平加快清除受損線粒體。運(yùn)動(dòng)還可通過(guò)BDNF增強(qiáng)線粒體的抗氧化酶（崔建梅等，2016），如SOD和CAT等的表達(dá)或活性提高，進(jìn)而促進(jìn)對(duì)ROS的降解。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)BDNF抑制α-Syn的表達(dá)（Tuon et al.，2012），降低對(duì)線粒體的損害，緩解線粒體功能障礙（圖2）。

3.7 運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)NFs緩解神經(jīng)炎癥干預(yù)PD

PD病理過(guò)程中，DA能神經(jīng)元丟失，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放出細(xì)胞因子、趨化因子和ROS，促使神經(jīng)元產(chǎn)生炎癥反應(yīng)（Qin et al.，2013）。腦內(nèi)反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期激活是PD的病理特征之一，其可加劇神經(jīng)元的受損程度（Qian et al.，2010）。PD患者腦部尸檢顯示，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞顯著激活，白介素（interleukin，IL），如 IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6 以 及腫瘤壞死 因 子- α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和血管細(xì)胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）等炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平顯著上調(diào)（Reynolds et al.，2008）。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)促進(jìn)NFs的表達(dá)，抵抗神經(jīng)炎癥，緩解PD。運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)PD患者血漿BDNF水平的顯著增加，VCAM和TNF-α水平的顯著降低（Zoladz et al.，2014）。 運(yùn) 動(dòng) 還 可 通 過(guò) 增 加 NFs（BDNF、GDNF、IGF-1等）和DA的表達(dá)，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)可塑性，延緩PD的發(fā)病進(jìn)程（Monteiro-Junior et al.，2015）。綜合3.1～3.7，運(yùn)動(dòng)干預(yù)NFs調(diào)控PD的可能機(jī)制如圖2所示。

圖2 NFs在運(yùn)動(dòng)調(diào)控PD病理中的可能機(jī)制Figure 2.Possible Mechanism of NFs in Exercise Regulating PD

4 不同運(yùn)動(dòng)模式介導(dǎo)NFs干預(yù)PD的差異分析

運(yùn)動(dòng)干預(yù)促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀況的變化對(duì)改善PD的病癥具有積極作用，但如何確定最適宜的運(yùn)動(dòng)量，優(yōu)化運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果，尚未形成定論。跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)是學(xué)界公認(rèn)的PD干預(yù)手段。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)NFs的表達(dá)，改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)與行為能力。運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，相關(guān)NFs，如 BDNF（Fredriksson et al.，2011；Lau et al.，2011；Real et al.，2013；Tajiri et al.，2010；Tuon et al.，2012；Wu et al.，2011）和 GDNF（Faherty et al.，2005；Lau et al.，2011；Speck et al.，2018；Tajiri et al.，2010；Wu et al.，2011）均得到顯著性上調(diào)。但NFs在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)中的作用也遭到部分研究質(zhì)疑，這主要與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度有關(guān)。Schaaf等（2000）研究顯示，隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增大，機(jī)體皮質(zhì)酮的釋放會(huì)增加，而皮質(zhì)酮是BNDF的抑制因子，其可能減弱運(yùn)動(dòng)干預(yù)的益處。另有研究發(fā)現(xiàn)，自主運(yùn)動(dòng)較被動(dòng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度低，對(duì)皮質(zhì)酮的釋放影響相對(duì)較?。∕arlatt et al.，2012；Yanagita et al.，2007）。這說(shuō)明，自主運(yùn)動(dòng)在維持BDNF的表達(dá)中效果更佳。陳帥等（2016）通過(guò)研究大腦動(dòng)脈缺血灌注造腦缺血梗死模型大鼠，分別在造模1天、3天和5天后以15 m/min的強(qiáng)度進(jìn)行跑臺(tái)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)腦梗死3天和5天后的運(yùn)動(dòng)均促進(jìn)大鼠海馬BDNF蛋白表達(dá)的顯著提高，兩組間無(wú)顯著性差異。但在腦梗死1天后立即進(jìn)行跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，BDNF表達(dá)水平則未見明顯增加，說(shuō)明在腦梗死造模后不同時(shí)間段進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)的效果具有差異性。研究還發(fā)現(xiàn)，以中等強(qiáng)度（15 m/min）進(jìn)行訓(xùn)練，可顯著提高海馬BDNF蛋白水平，而在低強(qiáng)度（10 m/min）或高強(qiáng)度（20 m/min）運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，海馬BDNF表達(dá)并未顯著增加。這表明，BDNF對(duì)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度反應(yīng)的敏感性較高，過(guò)低或過(guò)高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)均不能有效促進(jìn)BDNF表達(dá)，僅中強(qiáng)度訓(xùn)練才能有效增加BDNF的表達(dá)。

運(yùn)動(dòng)時(shí)間也是影響干預(yù)效果的重要因素。Wu等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)LPS造模的PD小鼠進(jìn)行1周、2周和4周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果顯示，4周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)有效抑制了紋狀體中BDNF和GDNF的表達(dá)，1周和2周的運(yùn)動(dòng)不如4周的運(yùn)動(dòng)效果顯著。Gerecke等（2010）發(fā)現(xiàn)，通過(guò)BDNF基因缺失小鼠和野生型小鼠同時(shí)注射MPTP造模PD小鼠的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，僅野生型小鼠表現(xiàn)出對(duì)MPTP毒性的神經(jīng)保護(hù)作用，BDNF基因缺失的小鼠缺乏抵抗MPTP神經(jīng)毒性的能力，同時(shí)研究分別觀察了30天、60天和90天的自主運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)注射MPTP的神經(jīng)保護(hù)情況，發(fā)現(xiàn)30天的自主運(yùn)動(dòng)沒有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。與30天運(yùn)動(dòng)相比，60天的自主運(yùn)動(dòng)使DA能神經(jīng)元的損失降低了16%，而90天的自主運(yùn)動(dòng)使DA能神經(jīng)元僅損失了9%。這表明，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)DA能神經(jīng)元的保護(hù)作用更好，對(duì)緩解PD病癥的效果更顯著。

對(duì)PD患者人體試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)主要包括經(jīng)典的自行車蹬車運(yùn)動(dòng)干預(yù)模式和IRT、MRT或MIRT等改進(jìn)的新型運(yùn)動(dòng)康復(fù)型干預(yù)模式。Zoladz等（2014）和Marusiak等（2015）研究了為期8周的蹬車實(shí)驗(yàn)，Sajatovic等（2017）研究了為期12周的蹬車實(shí)驗(yàn)，均發(fā)現(xiàn)中長(zhǎng)期的自行車蹬車運(yùn)動(dòng)增加了PD患者血液中的BDNF水平，改善了PD患者的量表測(cè)試水平和運(yùn)動(dòng)功能。Frazzitta等（2014）采用IRT干預(yù)模式、Angelucci等（2016）采用MRT干預(yù)模式和Fontanesi等（2016）采用MIRT干預(yù)模式的研究均發(fā)現(xiàn)，4周的短期新型運(yùn)動(dòng)康復(fù)干預(yù)模式也促進(jìn)了PD患者血液中的BDNF表達(dá)和PD相關(guān)量表的測(cè)試能力，同樣改善了PD患者的運(yùn)動(dòng)能力。由此可知，中長(zhǎng)期的自行車蹬車運(yùn)動(dòng)和短期的新型運(yùn)動(dòng)康復(fù)干預(yù)模式，均可通過(guò)促進(jìn)PD患者血液中的NFs（主要為BDNF）表達(dá)，改善PD患者的軀體運(yùn)動(dòng)功能，緩解PD相關(guān)病理癥狀。但相關(guān)研究尚不深入，還缺乏運(yùn)動(dòng)調(diào)控其他NFs介導(dǎo)PD病理的研究。

5 結(jié)論與展望

PD作為一種常見的神經(jīng)退行性疾病，患者表現(xiàn)出中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失以及多種NFs的表達(dá)不足或功能缺失。NFs是PD病理干預(yù)中的重要靶點(diǎn)，BDNF和GDNF是NFs家族中研究最多的成員，與DA合成和DA能神經(jīng)元的功能維持關(guān)系密切。IGF-1和VEGF也是NFs家族的重要成員，分別參與神經(jīng)元突觸發(fā)生和腦血管增生等過(guò)程。運(yùn)動(dòng)能通過(guò)調(diào)節(jié)NFs的表達(dá)促進(jìn)DA能神經(jīng)元的存活，緩解和改善PD病癥。本文綜述了BDNF、GDNF、IGF-1和VEGF等幾種與PD密切相關(guān)的NFs及其在運(yùn)動(dòng)調(diào)控PD中的可能機(jī)制（圖3）。運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)NFs的表達(dá)，作用于神經(jīng)元，并通過(guò)相關(guān)的分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善腦的神經(jīng)可塑性，促進(jìn)神經(jīng)血管增生，增強(qiáng)神經(jīng)元的增殖與存活，緩解氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙和神經(jīng)炎癥，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)PD的調(diào)控。

圖3 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)NFs調(diào)控PD的可能機(jī)制Figure 3.Possible Mechanism of Exercise Mediated NFs in Regulating PD

在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)NFs干預(yù)PD的研究中尚存在一定的不足之處：1）生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究已深入PD致病信號(hào)通路的探析，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD的分子機(jī)制還缺乏對(duì)相關(guān)致病信號(hào)通路的深入研究。運(yùn)動(dòng)科學(xué)應(yīng)加強(qiáng)與生物醫(yī)學(xué)的學(xué)科交叉和融合，發(fā)揮不同學(xué)科優(yōu)勢(shì)，協(xié)同促進(jìn)對(duì)PD病理的多維干預(yù)。2）PD病理機(jī)制復(fù)雜，除了中腦黑質(zhì)和紋狀體通路外，還應(yīng)關(guān)注其他神經(jīng)組織，以便更全面地了解運(yùn)動(dòng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)作用。3）DA能神經(jīng)元是PD腦內(nèi)的主要受損單位，但神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能也參與了PD的神經(jīng)退化過(guò)程，但目前運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控PD的研究仍未見報(bào)道。4）在PD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，尚不清楚何種運(yùn)動(dòng)模式（自主運(yùn)動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)）與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可對(duì)NFs的表達(dá)產(chǎn)生更適宜刺激，其他形式運(yùn)動(dòng)干預(yù)（抗阻運(yùn)動(dòng)或水中運(yùn)動(dòng)）的實(shí)驗(yàn)研究還相對(duì)缺乏。因此，應(yīng)深入探究不同運(yùn)動(dòng)模式的差異，綜合考慮，設(shè)計(jì)出更加優(yōu)化的運(yùn)動(dòng)方案，尤其是精確調(diào)控運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，以避免運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度失當(dāng)影響干預(yù)效果。